可用于合成苯甲酰胺化合物的化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及可用于合成苯甲酰胺化合物的新穎化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 苯甲酰胺化合物已經(jīng)作為中間物參與合成許多藥學(xué)治療藥物。例如，2-氨 基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺在美國專利號3, 966, 965中被報道為合成用于預(yù)防過敏反應(yīng)中 的過敏癥的草氨酸衍生物的中間物。最近的專利申請描述了這種化合物在合成新型心血管 藥（Resverlogix Corp的US2008/0188467和W02008/92231)的途徑中作為有價值中間物。 [0003] 2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺可以從4, 6-二甲氧基靛紅酸酐制得。4, 6-二 甲氧基靛紅酸酐可以通過4, 6-二甲氧基鄰氨基苯甲酸與光氣的反應(yīng)制得（美國專利號 4, 191，840和Org. Synth. 1947, 27, 45)?；蛘?，為了制備2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺， 可以將3, 5-二甲氧基苯胺轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽，然后使該鹽與草酰氯反應(yīng)以產(chǎn)生4, 6-二甲氧 基靛紅。靛紅然后可以經(jīng)由不穩(wěn)定羧基中間物轉(zhuǎn)化成目標化合物，這是通過與氫氧化鈉和 過氧化氫反應(yīng)，接著進行由EDCI/HOBt介導(dǎo)的偶合，以形成2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰 胺（W02008/92231)。
[0004] 用于合成苯甲酰胺化合物和衍生物的先前已知的方法經(jīng)常涉及不穩(wěn)定中間物、無 效過程和在某些情況下大量的步驟，從而導(dǎo)致制造的低收率和高成本。因此，一直有對制造 苯甲酰胺化合物和衍生物的方法的需求，這些方法有效，不要求使用獨特或不穩(wěn)定的試劑， 使用低成本試劑且提供環(huán)境上精簡的過程。
[0005] 發(fā)明概述
[0006] 本發(fā)明提供可用于合成苯甲酰胺化合物的方法中的新穎化合物。在一方面，本發(fā) 明提供一種使用低成本試劑制造苯甲酰胺化合物的方法。更具體地說，本發(fā)明化合物可用 于苯甲酰胺化合物的合成方法中，該方法包括更少和/或更有效的反應(yīng)步驟、更少的分離、 更高的收率和改良的純度。通過隨后的描述、附圖和附加權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它 特征將顯而易見。
[0007] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I的化合物：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] R1 選自 和 CN;
[0011] R2選自 H 和
[0012] R3選自H和
[0013] R 選自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0014] X選自 O和 S ;
[0015] 前提條件是：
[0016] 當(dāng)R1是且R 2是H時，R不是CH3;
[0017] 當(dāng)R1是CN時，R2是H ;和
[0018] 當(dāng)R1是時，R 3是
[0019] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I-A的化合物：
[0020]
[0021] 其中：
[0022] R 選自 H、CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC1 2H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0023] X 選自 O 和 S。
[0024] 在其它實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I-B的化合物：
[0025]
[0026] 其中：
[0027] R 選自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0028] X 選自 O 和 S。
[0029] 在其它實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I-C的化合物：
[0030]
[0031] 其中：
[0032] R 選自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0033] X 選自 O 和 S。
[0034] 在特定實施方案中，本發(fā)明化合物是
[0035]
[0036] (2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈）。
[0037] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I-A的化合物，其中X是氧。
[0038] 在其它實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I-B的化合物，其中X是氧。
[0039] 在其它實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I-C的化合物，其中X是氧。
[0040] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I-A的化合物，其中R選自CF3、CF 2H、 CFH2、CC13、CCl2H 和 CClH20
[0041] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I-B的化合物，其中R選自CF3、CF 2H、 CFH2、CC13、CCl2H 和 CClH20
[0042] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物選自式I-C的化合物，其中R選自CF3、CF 2H、 CFH2、CC13、CCl2H 和 CClH20 具體實施方案
[0043] 本發(fā)明提供可用于合成2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺和其它苯甲酰胺化合物 的化合物。
[0044] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物是通過以下方法制得：
[0045] ⑴用保護劑保護3, 5-二甲氧基苯胺，以形成受保護的3, 5-二甲氧基苯胺；
[0046] (ii)用鹵化劑使受保護的3, 5-二甲氧基苯胺鹵化，以形成鹵化的受保護3, 5-二 甲氧基苯胺；
[0047] (iii)用氰化劑使鹵化的受保護3, 5-二甲氧基苯胺氰化，以形成氰化的受保護 3, 5-二甲氧基苯胺；
[0048] (iv)使氰化的受保護3, 5-二甲氧基苯胺去保護，以形成氰化3, 5-二甲氧基苯 胺；
[0049] (V)使氰化3, 5-二甲氧基苯胺結(jié)晶；以及
[0050] (vi)使氰化3, 5-二甲氧基苯胺水合，以形成2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺。
[0051] 根據(jù)起始化合物和待合成的所需苯甲酰胺化合物，某些官能團可能需要被保護。 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用任何已知方法來使某些官能團在鹵化、氰化和/或水合步驟期間 免于不需要的反應(yīng)。
[0052] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物選自：
[0053]
[0054] 2-溴-3, 5-二甲氧基二氟乙酰苯胺[A];
[0055]
[0056] 2, 4-二溴-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺[B];
[0057]
[0058] 2_ 氛基 _3, 5_ 二甲氧基三氟乙酰苯胺（dimethoxytrifuoroacetanilide) [C];和
[0059]
[0060] 2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈[D]。
[0061] 在一個實施例中，2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲酰胺的合成包括利用至少一種保護 劑保護3, 5-二甲氧基苯胺，以形成受保護苯胺化合物。所述保護步驟包括使用三乙胺的甲 苯溶液使3, 5-二甲氧基苯胺與保護劑如三氟乙酸酐反應(yīng)，以形成受保護苯胺化合物，或在 這個實施例中，3, 5-二甲氧基苯胺形成3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺。在一個實施方案中， 包含甲苯的溶液在水洗后直接用于進行下一個步驟-鹵化步驟。在另一個實施方案中，包 含甲苯的溶液不經(jīng)過水洗而直接用于進行下一個步驟-鹵化步驟。
[0062] 或者，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以去除、減少或增加甲苯和/或其它中間物的量，和/或 在使化合物鹵化前除去水，如例如經(jīng)由甲苯和水的共沸蒸餾除去水。雖然在這個實施例中 保護基的一個實施方案是用來保護苯胺化合物的NH2官能團的三氟乙?；?，但是還可以使 用其它保護基，例如乙?；?、各種單鹵代乙?；?、二鹵代乙?；腿u代乙?；?。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)， 在鹵化過程步驟期間，三氟乙?；Ｗo基相比于乙?；Ｗo基產(chǎn)生改進的選擇性。
[0063] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供式I-A的化合物：
[0064]
[0065] 其中：
[0066] R 選自 H、CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC1 2H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0067] X 選自 O 和 S。
[0068] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供式I-B的化合物：
[0069]
[0070] 其中：
[0071] R 選自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0072] X 選自 O 和 S。
[0073] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供式I-C的化合物：
[0074]
[0075] 其中：
[0076] R 選自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0077] X 選自 O 和 S。
[0078] 在一些實施方案中，本發(fā)明化合物選自：
[0079] 2-溴-3, 5-二甲氧基三氟乙酰苯胺；
[0080] 2, 4_二溴-3, 5_二甲氧基二氟乙酰苯胺；
[0081] 2_氛基_3, 5_二甲氧基二氟乙酰苯胺；和
[0082] 2-氨基-4, 6-二甲氧基苯甲腈。
[0083] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)式I-A的化合物：
[0084]
[0085] 其中：
[0086] R 選自 H、CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC1 2H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0087] X 是 0。
[0088] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)式I-B的化合物：
[0089]
[0090] 其中：
[0091] R 選自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0092] X 是 0。
[0093] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)式I-C的化合物：
[0094]
[0095] 其中：
[0096] R 選自 H、CH3、CF3、CF2H、CFH2、CC1 3、CC12H、CC1H2、CBr3、CBr2H 和〇8也2;且
[0097] X 是 0。
[0098] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)式I-A的化合物：
[0099]
[0100] 其中：
[0101] R 選自 CF3、CF2H、CFH2、CC13、CC12!^P 0：1!12;且
[0102] X 選自 O 和 S。
[0103] 在一些實施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)式I-B的化合物：
[0104]