可用于調(diào)節(jié)IL-12、IL-23和/或IFNα的烷基酰胺取代的嘧啶化合物的制作方法
【專利說明】可用于調(diào)節(jié)丨L-12、IL-23和/或IFNa的烷基酰胺取代的 嘧啶化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及可通過作用于Tyk-2以造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制來調(diào)節(jié)IL-12、IL-23和/或 IFNa的化合物。本文提供了烷基酰胺取代的嘧啶化合物、包含此類化合物的組合物和它們 的使用方法。本發(fā)明還涉及可用于治療哺乳動(dòng)物中的與IL-12、IL-23和/或IFNa的調(diào)節(jié) 相關(guān)的病癥的含有至少一種本發(fā)明的化合物的藥物組合物。
[0002] 發(fā)明背景 分享共用P40亞基的異二聚體細(xì)胞因子白細(xì)胞介素（IL)-12和IL-23由活化的抗原 呈遞細(xì)胞生成并在Thl和Thl7細(xì)胞(在自身免疫中起到關(guān)鍵作用的兩種效應(yīng)T細(xì)胞譜系） 的分化和增殖中至關(guān)重要。IL-23由p40亞基以及獨(dú)特的pl9亞基構(gòu)成。通過由IL-23R 和IL-12R0 1構(gòu)成的異二聚體受體發(fā)揮作用的IL-23對(duì)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如IL-17A、 IL-17F、IL-6和TNF- a的Thl7細(xì)胞的存活和擴(kuò)增是必不可少的（McGeachy，M. J.等人， ''The link between IL-23 and Thl7 cell-mediated immune pathologies"，Semin. 19:372-376 (2007))。這些細(xì)胞因子在介導(dǎo)許多自身免疫病，包括類風(fēng)濕性 關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、炎性腸病和狼瘡的病理學(xué)中至關(guān)重要。IL-12除了與IL-23共有 的p40亞基外還含有p35亞基并通過由IL-12R0 1和IL-12R0 2構(gòu)成的異二聚體受體發(fā) 揮作用。IL-12對(duì)Thl細(xì)胞發(fā)育和IFNy (通過刺激MHC表達(dá)、B細(xì)胞類別轉(zhuǎn)換成IgG亞 類和活化巨噬細(xì)胞而在免疫中起到關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子）的分泌是必不可少的（Gracie， J.A.等人，^Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass"，Eur. J. IwmunoL, 26:1217-1221 (1996) ;Schroder，K.等 人，〃Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions"，J. 價(jià)W·，75(2):163-189 (2004))。
[0003] 通過在多發(fā)性硬化癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、狼瘡和牛皮癬等模型中發(fā)現(xiàn) p40、pl9或IL-23R缺失的小鼠免受疾病之害而證實(shí)含p40的細(xì)胞因子在自身免疫中的重 要性（Kyttaris，V. C.等人，''Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice"，J. Immunol., 184:4605-4609 (2010) ;Hong，K.等人，〃IL-12，independently of IFN-γ，plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder"，J. J蕭7·，162:7480-7491 (1999) ;Hue，S.等人，〃Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal infIammation^j J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006)； Cuaj D. J.等人，^Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain"， Nature, 421:744-748 (2003)； Murphy, C. A.等人，''Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation"，J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003) )〇
[0004] 在人類疾病中，已經(jīng)在銀肩病皮損中測(cè)得p40和pl9的高表達(dá)，并在來自MS患 者的腦活躍病灶中和在活動(dòng)性克羅恩病患者的腸粘膜中識(shí)別出Thl7細(xì)胞（Lee，E.等 人，''Increased expression of interleukin 23 pl9 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris 〃，J. Exp. Med., 199:125-130 (2004) ；Tzartos, J.S.等人，^Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis"， Am. J· Pathol·, 172:146-155 (2008))。活動(dòng)性 SLE 患者中 pl9、p40 和 p35 的 mRNA 水平也 被證明明顯高于非活動(dòng)性SLE患者中的水平（Huang，X.等人，〃Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients〃，履劭仙細(xì)te7.，17:220-223 (2007))，且來自狼瘡患者的T細(xì)胞具有主 要 Thl 表型（Tucci，Μ.等人，''Overexpression of interleukin-12 and T helper I predominance in lupus nephritis"，Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))〇
[0005] 此外，全基因組關(guān)聯(lián)研究已識(shí)別出許多與慢性炎性疾病和自身免疫病有關(guān)系的 基因座，它們編碼在IL-23和IL-12通路中起作用的因子。這些基因包括IL23A、IL12A、 IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3 和 STAT4 (Lees，C. W.等人，〃New IBD genetics: common pathways with other diseases"， Gut, 60:1739-1753 (2011)； Taoj J. H.等人，^Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases"， MoL BioL Rep., 38:4663-4672 (2011) ;Cho，J.H.等人，〃Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease"， Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))〇
[0006] 實(shí)際上，抑制IL-12和IL-23的抗-p40療法以及IL-23特異性的抗-pl9療法已 表明有效治療包括牛皮癬、克羅恩病和銀肩病關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的疾病中的自身免疫（Leonardi， C.L 等人，"PHOENIX I study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)"，371:1665-1674 (2008) ;Sandborn，W.J.等人，"Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumabj a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-t〇-severe Crohn's disease"，135:1130-1141 (2008) ;Gottlieb，A.等人， "Ustekinumab， a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled，crossover trial"， 373:633-640 (2009))。因此，抑制IL-12和IL-23的作用的試劑預(yù)計(jì)在人類自身 免疫病中具有治療益處。
[0007] I型干擾素組（IFNs)--其包括IFNa成員以及IFNβ、IFNe、IFN κ和IFNo， 通過異二聚體IFNa/β受體（IFNAR)發(fā)揮作用。I型IFNs在先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中具有 多重作用，包括活化細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答以及增強(qiáng)自身抗原的表達(dá)和釋放（Hall，J.C.等 人，''Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity^, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010) )〇
[0008] 在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE)(-種可能致命的自身免疫?。┗颊咧校诖蟛糠只?者中已證實(shí)干擾素（IFN) α (-種I型干擾素）的提高的血清水平或I型IFN調(diào)芐基 因（所謂的IFNa信號(hào)（signature))在外周血單核細(xì)胞和患病器官中的提高的表達(dá) (Bennett, L 等人，''Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood"，J 心/λ ifet/·，197:711-723 (2003) ;Peterson，K.S.等人， ''Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli^, J. Clin. 113:1722-1733 (2004))，且若干研究已顯示，血清IFNa水平與疾病活動(dòng)性和 嚴(yán)重度都有關(guān)系（Bengtsson，Α.Α.等人，〃Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies〃，/as*，9:664-671 (2000))。通過給予惡性病或病毒病患 者IFNa可誘發(fā)狼瘡樣綜合征的觀察證實(shí)IFNa在狼瘡病理學(xué)中的直接作用。此外，狼瘡性 小鼠中的IFNAR缺失提供對(duì)自身免疫病、疾病嚴(yán)重度和死亡的高度防護(hù)（Santiago-Raber， EL 等人，〃Type_I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice〃，J萬項(xiàng).ifed，197:777-788 (2003))，且全基因組關(guān)聯(lián)研究已識(shí)別出與狼瘡 有關(guān)系的基因座，它們編碼在I型干擾素通路中起作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和 STAT4 (Deng，Y.等人，''Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era"，Nat. Rev. 7?*?"艦，6:683-692 (2010) ;Sandling，J. K.等 人，〃A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE"，萬"，· J 你孤 19:479-484 (2011))〇 除 狼瘡?fù)?，有證據(jù)表明I型干擾素介導(dǎo)的通路的異?；罨谄渌陨砻庖卟?，如Sjogren's 綜合征和硬皮病的病理學(xué)中是重要的（Β?νθ，U.等人，〃Activation of the type I interferon system in primary Sjogreni s syndrome: a possible etiopathogenic mechanism"，Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005) ;Kim，D.等人，"Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis"， 劭仙孤，58:2163-2173 (2008))。因此，抑制I型干擾素應(yīng)答作用的試劑預(yù)計(jì) 在人類自身免疫病中具有治療益處。
[0009] 酪氨酸激酶2 (Tyk2)是非受體酪氨酸激酶的Janus激酶（JAK)家族的成員并 已表明在小鼠（Ishizaki，Μ·等人，"Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Thl and IL-23/Thl7 Axes In vivo\ J. IrmunoL , 187:181-189 (2011)； Prchal-Murphyj M.等人，〃TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo\ PLoS One, 7:e39141 (2012))和人類（Minegishi， Y.等人，''Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity"， Immunity， 25:745-755 (2006))中都對(duì)調(diào)節(jié)IL-12、IL-23和I型干擾素的受體下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián) 至關(guān)重要。Tyk2介導(dǎo)STAT家族的轉(zhuǎn)錄因子的成員的受體誘發(fā)磷酸化，這是造成STAT蛋白 質(zhì)的二聚和STAT依賴性促炎基因的轉(zhuǎn)錄的基本信號(hào)。Tyk2缺失小鼠耐受結(jié)腸炎、牛皮癬 和多發(fā)性硬化癥的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停砻鱐yk2介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)在自身免疫和相關(guān)障礙中的重要 性（Ishizaki，Μ.等人，"Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Thl and IL-23/Thl7 Axes In vivo\ J. J廁"加乂，187:181-189 (2011) ;0yamada，A.等人， ''Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis"，J. Immunol., 183:7539-7546 (2009))〇
[0010] 在人類中，表達(dá)Tyk2的無活性變體的個(gè)體免受多發(fā)性硬化癥和可能其它自 身免疫病之害（Couturier，N.等人，''Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility"， Brain, 134:693-703 (2011))。全基因組關(guān)聯(lián)研宄已顯示與自身免疫病，如克羅恩病、牛皮癬、系 統(tǒng)性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)系的其它Tyk2變體，進(jìn)一步表明Tyk2在自身免疫中 的重要性（Ellinghaus，D.等人，''Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", J 90:636-647 (2012) ;Graham, D.等人，"Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families"， TPAei皿46:927-930 (2007) ;Eyre, S.等人，"High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis"， Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012))〇
[0011] 考慮到可獲益于涉及調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和/或干擾素的治療的病癥，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞因 子和/或干擾素，如IL-12、IL-23和/或IFN α的新型化合物和使用這些化合物的方法可 以為各種各樣需要其的患者提供顯著治療益處。
[0012] 發(fā)明概述 本發(fā)明涉及下式I的化合物，其可通過抑制Tyk2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而用作IL-12、IL-23 和/或IFNa的調(diào)節(jié)劑。
[0013] 本發(fā)明還提供用