一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學和藥物化學合成技術領域，具體涉及一種制備5-氨基酮戊 酸鹽酸鹽的方法。
【背景技術】
[0002] 5-氨基酮戊酸鹽酸鹽（ALA)是生物體內(nèi)合成血紅素、葉綠素等不可或缺的前體， 在農(nóng)藥和醫(yī)藥領域具有廣泛的應用前景。在農(nóng)業(yè)方面，ALA不僅可以作為可生物降解的綠色 殺蟲劑、除草劑和植物生長調(diào)節(jié)劑，還能增強植物的耐鹽性與耐熱性。在醫(yī)藥方面，ALA應 用廣泛，不僅可用于治療痤瘡、類風濕性關節(jié)炎、皮膚病等疾病，還可作為新一代光動力學 藥物應用于腦瘤、皮膚癌等疾病的治療和診斷。
[0003] 目前合成5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法有多種，如文獻Synthetic Communicatio ns，1994, 24 (18) ,2557-2562報道了如下方法（見路線一）：以乙酰丙酸為原料，經(jīng)溴化、疊 氮化、氫解反應得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。該方法雖然原料簡單易得、但使用劇毒的疊氮 化鈉，工業(yè)生產(chǎn)不安全。
[0004] 路線一：
[0005]
[0006] 文獻Tetrahedron Lett, 1984, 25 (28)，2977報道了以丁二酸酐為起始原料，經(jīng)過 單酯化、酰氯化、氰化、還原、水解反應生成5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法。該方法原料簡單 易得，但使用了劇毒的氰化物，存在安全隱患且對環(huán)境造成污染。
[0007]
[0008] 專利EP483714中公開了一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，該方法以呋喃甲 胺為原料，經(jīng)過還酰亞胺化、氧化開環(huán)、水解反應制備得到。由于該方法采用了金屬釕作催 化劑、成本較高，同時，該路線存在收率較低（僅為37% )，的缺點。
[0009]
[0010] 在專利200910051599. 0中公開了一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，包括步 驟：1)以丁二酸酐為原料，與甲醇進行單酯酯化，得到化合物Al
[0011]
[0012] 2)惰性氣氛中，化合物Al在N，N-二羰基咪唑的作用下與丙二酸單乙酯鉀鹽發(fā)生 縮合反應，得到化合物A2，
[0013]
[0014] 3)化合物A2在冰乙酸作用下與亞硝酸鈉發(fā)生羥胺化反應，得到化合物A3，
[0015]
[0016] 4)化合物A3經(jīng)Zn粉還原，生成化合物A4，
[0017]
[0018] 5)化合物A4在鹽酸溶液中水解成鹽，然后精制得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽，
[0019]
[0020] 以上方法雖然能提高收率，但是路線長，工藝過程復雜，需要的原材料和生產(chǎn)設備 較多。
[0021] 因此，尋找一條收率高、成本低、安全、適于工業(yè)化生產(chǎn)的制備5-氨基酮戊酸鹽酸 鹽的方法就顯得十分迫切。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明的目的是為了彌補現(xiàn)有技術的不足，提供一種效率高、路線短、成本低的制 備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法。
[0023] 為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術方案是：
[0024] 一種制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，其特征在于，包括：步驟a)、以丁二酸酐為 原料，與酰胺乙酸酯發(fā)生縮合制得中間體；以及步驟b)、將所述中間體不經(jīng)分離直接發(fā)生 水解反應得到5-氨基酮戊酸鹽酸鹽。
[0025] 進一步：通過以下反應式實現(xiàn)：
[00261
[0027] 其中，R1為乙酰基或苯甲?；籖2為甲基、乙基或叔丁基。
[0028] 優(yōu)選地：包括以下步驟：
[0029] a)、在溶劑中，將化合物I和II在醇鈉 R2ONa存在下發(fā)生縮合反應，得到中間體化 合物III ;
[0030] b)、不分離出中間體III，向上述反應體系中直接加入鹽酸溶液進行脫保護基和脫 羧的反應，反應完畢后，分離純化以得到化合物IV。
[0031] 優(yōu)選地：所述步驟a)的溶劑為甲醇、乙醇或叔丁醇中的任意一種。
[0032] 優(yōu)選地：所述步驟a)的反應條件為：反應時間為30分鐘~12小時，反應溫度為 60 ~KKTC0
[0033] 優(yōu)選地：所述步驟b)的反應條件為：反應時間為30分鐘~12小時，反應溫度為 60~100°C，反應溶液的pH為1.0~3. 5。
[0034] 優(yōu)選地：在所述步驟a)中，化合物I與醇鈉的摩爾比為1:1~1:1. 5。
[0035] 優(yōu)選地：在所述步驟b)中，所述鹽酸溶液與中間體化合物III的摩爾比為1:2~ 1:2. 5〇
[0036] 在本發(fā)明中，化合物I、化合物II和中間體化合物III的摩爾比為1:1:1。
[0037] 本發(fā)明具有的有益效果：
[0038] 本發(fā)明提供的合成5-氨基酮戊酸鹽酸鹽的方法，僅以易得且價格低廉的丁二酸 酐和酰胺乙酸酯為原料，通過控制物料比例和基本的工藝參數(shù)制得。具有路線短，只需兩步 反應；操作方便易控，一個簡便的連續(xù)操作；收率高，收率可達80%以上；成本低和安全性 高的特點，適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0039] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍不僅僅局限于實施 例。
[0040] 實施例1 :
[0041]
[0042] 取 I-I (lKg，7. 6mol)，丁二酸酐（0· 763Kg，7. 6mol)，懸浮于 2L 甲醇中，加入甲醇鈉 (0· 41Kg，7. 6mol)，加熱至60°C回流0· 5~2h。GC檢測完全反應后，冰浴降溫至10°C以下， 緩慢滴加稀鹽酸（900mL，7. 6mol)，加入乙酸甲酯（2L)，分液。棄掉水相后，繼續(xù)滴加濃鹽酸 (364mL，7. 6mol)，加熱回流0. 5~2h，過程中回收甲醇，控制溫度為60°C~90°C，溫度隨著 反應進行而升高，控制PH為I. 0~3. 5。GC檢測完全反應后，減壓蒸出水分和生成的乙酸。 溶劑蒸出后，加入乙酸乙酯（3L)結(jié)晶，過濾，烘干得產(chǎn)物5-氨基酮戊酸鹽酸鹽I. 02Kg，摩爾 收率81 %。
[0043] 在本發(fā)明的所有實施例中，摩爾收率的計算方法為：（產(chǎn)物5-氨基酮戊酸鹽酸鹽 的物質(zhì)的量/反應物I的物質(zhì)的量）*100%。
[0044] 實施例2 :
[0045]
[0046] 取 1-2 (lKg，7. Omol)，丁二酸酐（0. 693Kg，7. Omol)，懸浮于 2L 乙醇中，加入乙醇鈉 (0. 476Kg，7. Omol)，加熱至70°C回流3~5h。GC檢測完全反應后，冰浴降