刺芒柄花素席夫堿類衍生物及其合成方法與應(yīng)用
【專利說明】刺芒柄花素席夫堿類衍生物及其合成方法與應(yīng)用 一：技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及刺芒柄花素席夫堿類衍生物的制備及其 在腫瘤抑制方面的應(yīng)用。 二：【背景技術(shù)】
[0002] 刺芒柄花素（Formononetin)為豆科植物紅車軸草的花序及帶花枝葉，是一類具 有顯著地抗癌活性的天然產(chǎn)物，為一類異黃酮化合物，對于預(yù)防乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌， 改善骨質(zhì)疏松和改善婦女更年期癥狀等有一定的作用。
[0003] 雖然天然產(chǎn)物刺芒柄花素具有顯著的抗腫瘤和抗病毒活性，但是與其他異黃酮類 化合物相比，其抗腫瘤活性較弱，在應(yīng)用過程中受到很大限制。很多研宄對天然產(chǎn)物刺芒柄 花素的結(jié)構(gòu)進行改造，以求獲得具有更好抗癌效果的衍生物，如胡昆等人設(shè)計合成了一系 列刺芒柄花素氮芥類衍生物，并經(jīng)活性試驗證實其比刺芒柄花素具有更好的抗癌活性。
[0004] 席夫堿（Schiffbase)主要是指含有亞胺或甲亞胺特性基團（-RC=N-)的一類 有機化合物，通常席夫堿是由胺和活性羰基縮合而成。席夫堿類化合物及其金屬配合物在 醫(yī)學(xué)、催化、分析化學(xué)、腐蝕以及光致變色領(lǐng)域的重要應(yīng)用。尤其是在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，席夫堿具有 抑菌、殺菌、抗腫瘤、抗病毒的生物活性。正因為席夫堿類化合物具有如此多的優(yōu)點與應(yīng)用， 因此席夫堿類化合物的藥理學(xué)和生理學(xué)活性，近年來一直是引人注目的研宄對象。
[0005] 本研宄設(shè)計合成了一系列刺芒柄花素席夫堿類衍生物，以期獲得活性較好、選擇 性較高的新型抗腫瘤藥物。研宄以刺芒柄花素為母體，經(jīng)過簡單的3步反應(yīng)，設(shè)計合成了 22 種未見文獻報道的刺芒柄花素席夫堿類衍生物。 三：
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明需要解決的問題是提供一類刺芒柄花素席夫堿類衍生物的制備及其在腫 瘤抑制方面的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明的刺芒柄花素席夫堿類衍生物是通過刺芒柄花素與相應(yīng)苯甲醛半合成得 到新穎的結(jié)構(gòu)活性功能化合物。
[0008] 本發(fā)明的席夫堿類化合物結(jié)構(gòu)式如式I所示：
[0009]
四：【附圖說明】
[0011] 圖1表示刺芒柄花素席夫堿類衍生物對腫瘤細胞Hela的抑制活性
[0012] 圖2表示刺芒柄花素席夫堿類衍生物對腫瘤細胞MCF-7的抑制活性
[0013] 圖3表示刺芒柄花素席夫堿類衍生物對腫瘤細胞HCT-116的抑制活性
[0014] 圖4表示刺芒柄花素席夫堿類衍生物對腫瘤細胞A549的抑制活性
[0015] 圖5表示化合物11對腫瘤細胞MCF-7凋亡的影響 五：【具體實施方式】
[0016] 實例一：刺芒柄花素席夫堿類衍生物的制備
[0017] 在加熱條件下，于IOOmL圓底燒瓶中以丙酮為溶劑將刺芒柄花素做成酯；然后在 乙醇回流條件下，與水合肼發(fā)生取代反應(yīng)生成中間產(chǎn)物，最后再與一系列不同取代的苯甲 醛在冰乙酸催化下反應(yīng)，經(jīng)TLC檢測反應(yīng)完全后過濾得到相應(yīng)的刺芒柄花素席夫堿類衍生 物。
[0018] 相應(yīng)化合物的理化數(shù)據(jù)如下：
[0019]化合物I!Yield:75%，Mp:250. 5-252. 3°C!1HNMR(300MHz，DMSO)S11. 60 (d，J=
[0041] 實例二：式I刺芒柄花素席夫堿類衍生物活性研宄
[0042] 我們對式I類刺芒柄花素席夫堿類衍生物進行了抗腫瘤活性研宄，選取腫瘤細胞 他1&、1〇^-7、4549、為檢測細胞，以階!'比色法為檢測方法，酶標儀以57011111條件下測其吸光 度并計算OD值。
[0043]IC5tl值計算方法如式所示：
[0044] 細胞抑制率（％ )=(對照組OD值-實驗組OD值）/對照組OD值X100 %
[0045] 結(jié)果表明，刺芒柄花素席夫堿類衍生物在抗腫瘤方面具有一定的潛力。相應(yīng)結(jié)果 見附圖1、2、3、4。
[0046] 細胞活性結(jié)果表明，化合物11的活性明顯優(yōu)于其他衍生物，分別對Hela、MCF-7、 HCT-116、A549 細胞株的IC5tl值為 7. 35yM、2. 32yM、9. 45yM、16. 8yM。
[0047] 實例三：化合物11對腫瘤細胞MCF-7凋亡的影響
[0048] 我們對活性較好的化合物11進行了其對MCF-7細胞株凋亡的影響進行了研宄。結(jié) 果表明，化合物11能夠促進MCF-7細胞株的凋亡，并呈現(xiàn)了濃度、時間依賴性。相應(yīng)結(jié)果見 附圖5。
[0049] 本發(fā)明所述刺芒柄花素席夫堿類衍生物可制備成抗腫瘤藥物。
【主權(quán)項】
1. 一種刺芒柄花素席夫堿衍生物結(jié)構(gòu)式如式I所示：2. 權(quán)利要求1所述刺芒柄花素席夫堿衍生物，其特征是將等摩爾刺芒柄花素和相應(yīng)苯 甲醒溶解于己醇中，繼續(xù)加入催化劑，TLC跟蹤檢測反應(yīng)完全，經(jīng)過濾獲得相應(yīng)新穎結(jié)構(gòu)的 刺芒柄花素席夫堿衍生物。3. 權(quán)利要求1所述刺芒柄花素席夫堿衍生物在腫瘤治療中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及刺芒柄花素席夫堿類衍生物及其在腫瘤抑制方面的應(yīng)用。通過合成手段獲得相應(yīng)化合物，體外抗腫瘤的活性研究表明，這類刺芒柄花素席夫堿類衍生物對腫瘤細胞株有很強的抑制活性。
【IPC分類】C07D311/36, A61P35/00
【公開號】CN104926774
【申請?zhí)枴緾N201510416080
【發(fā)明人】王小明, 楊永華, 王雪, 林紅燕, 孫文學(xué)
【申請人】南京大學(xué)
【公開日】2015年9月23日
【申請日】2015年7月10日