一種3-硝基-n-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體地說(shuō)是一種一種3-硝 基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。 二、
【背景技術(shù)】
[0002] 泊馬度胺（Pomalidomide，V)，化學(xué)名為3-氨基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基）鄰 苯二甲酰亞胺，是美國(guó)Celgene公司研發(fā)的新型免疫調(diào)節(jié)劑，主要用于多發(fā)性骨髓瘤和骨 質(zhì)纖維化疾病，是沙利度胺和來(lái)那度胺之后第三個(gè)免疫調(diào)節(jié)劑類(lèi)度胺類(lèi)藥物。其化學(xué)結(jié)構(gòu) 如式（V)所示：
[0003]
[0004] 專(zhuān)利US5635517公開(kāi)了關(guān)鍵中間體3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二 甲酰亞胺的制備方法及其在制備泊馬度胺中的應(yīng)用。合成路線(xiàn)如下：
[0005]
[0006] 其中，3-硝基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I)為合成泊馬度胺 的關(guān)鍵中間體，已公開(kāi)的幾種制備方法如下：
[0007]文獻(xiàn)Bioorg.Med.Chem.Lett. 9(1999) :1625-1630 中報(bào)道了與US5635517 相同的 制備方法。3-硝基鄰苯二甲酸酐（IV)與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽（III)在乙酸鈉存 在下在冰醋酸中回流反應(yīng)17h，得（I)。該反應(yīng)路線(xiàn)存在冰醋酸與3-氨基哌啶-2, 6-二酮 鹽酸鹽在高溫條件下縮合副反應(yīng)，消耗了部分3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽，反應(yīng)收率較 低（< 70%)，產(chǎn)品純度不高。
[0008] 專(zhuān)利CN101253163A以3-硝基鄰苯二甲酸酐為原料，先與L-谷氨酰胺縮合，再環(huán) 合，得（I)。該反應(yīng)路線(xiàn)較長(zhǎng)，操作較繁瑣，總收率較低（< 50%)。
[0009]
[0010] 現(xiàn)有技術(shù)中合成泊馬度胺中間體3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲 酰亞胺，反應(yīng)收率低，生產(chǎn)成較本高。 三、
【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明旨在提供一種3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的制 備方法，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是簡(jiǎn)化反應(yīng)路線(xiàn)，提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率和純度。
[0012]本發(fā)明3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺制備的路線(xiàn)一為：
[0013] 將3-硝基鄰苯二甲酸（11)、3_氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽（III)和乙酸鈉混 合，以水和冰醋酸為混合溶劑，回流反應(yīng)15-18h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過(guò)濾，干燥，即得 3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I)。反應(yīng)過(guò)程如下：
[0014]
〇
[0015] 其中3-硝基鄰苯二甲酸與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽的摩爾比為1:0.8-1 ; 3-硝基鄰苯二甲酸與乙酸鈉的摩爾比為1:0. 5-0. 7 ;3_硝基鄰苯二甲酸與冰醋酸的質(zhì)量體 積比為Ig:15-20mL;水與冰醋酸的體積比為1:15-100。
[0016] 所述干燥為50-60°C減壓干燥不少于2h。
[0017]本發(fā)明3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺制備的路線(xiàn)二為：
[0018] 將3-硝基鄰苯二甲酸酐（IV)、3_氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽（III)和乙酸鈉混 合，以水和冰醋酸為混合溶劑，回流反應(yīng)15-18h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過(guò)濾，干燥，即得 3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I)。反應(yīng)過(guò)程如下：
[0019]
[0020] 其中3-硝基鄰苯二甲酸酐與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 8-1 ; 3-硝基鄰苯二甲酸酐與乙酸鈉的摩爾比為1:0. 5-0. 7 ;3_硝基鄰苯二甲酸酐與冰醋酸的質(zhì) 量體積比為Ig:15-20mL;水與冰醋酸的體積比為1:15-100。
[0021] 所述干燥為50-60°C減壓干燥不少于2h。
[0022] 本發(fā)明反應(yīng)過(guò)程中使用到的原料均為通用工業(yè)合成品，市購(gòu)獲得。
[0023] 發(fā)明人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，在以冰醋酸為溶劑體系制備3-硝基-N_(2, 6-二氧 代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的過(guò)程中，加入適量的水并不影響反應(yīng)進(jìn)行，相反可抑制冰 醋酸與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽在高溫條件下縮合產(chǎn)物的生成，誘導(dǎo)主反應(yīng)進(jìn)行，反 應(yīng)收率提高明顯（> 85%)，目標(biāo)產(chǎn)物純度明顯提高。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)合適的水與冰醋酸的體 積比為1:15-100。
[0024] 本發(fā)明改變了 3-硝基-N_(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺合成反應(yīng)溶 劑體系，以冰醋酸-水體系代替現(xiàn)有冰醋酸體系，有效抑制了副反應(yīng)的發(fā)生，產(chǎn)品收率大于 85%，采用HPLC檢查樣品純度，所用高效液相分析方法如下：
[0025]色譜柱：AgilentTC-C18 (150X4. 6mm，5um)
[0026] 流動(dòng)相：A:乙腈-水-磷酸(體積比5:95: 0?I);
[0027] B:乙腈-水-磷酸(體積比25:75: 0? 1);
[0028] 梯度洗脫，程序如下：
[0029]
[0030] 檢測(cè)波長(zhǎng)：226nm
[0031] 稀釋劑：乙腈-水-磷酸（50 : 50 : 0. 1)
[0032]樣品濃度：0? 9mg/ml
[0033]流速：1.Oml/min
[0034]進(jìn)樣量：20ill
[0035] 本發(fā)明方法制得的3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺純度在 99. 5%以上。 四、【附圖說(shuō)明】
[0036] 圖1是實(shí)施例1制備的3-硝基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I) 的HPLC圖（主峰純度為99. 91%);
[0037] 圖2是實(shí)施例2制備的3-硝基-N- (2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺（I) 的HPLC圖（主峰純度為99. 88%)。 五、
【具體實(shí)施方式】
[0038] 下面對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行說(shuō)明，以便于本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員理解。
[0039] 實(shí)施例1:
[0040] 于2L反應(yīng)瓶中投入水40ml、3_硝基鄰苯二甲酸70g(331. 6mmol)、3_氨基哌 啶-2, 6-二酮鹽酸鹽 53. 5g(325.Ommol)、乙酸鈉 27g(329. 3mmol)和乙酸 1200ml，于 116-118°C攪拌回流反應(yīng)16h，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用水適量洗滌，固體于50-55°C減壓 (真空度彡〇. 〇8MPa)干燥4h，即得目標(biāo)產(chǎn)物85g，為銀灰色固體，收率86. 2%，純度99. 91%。
[0041]分子式=C13H9N3O6
[0042]TOF-MS[M+H]+ : 304. 5
[0043]1HNMR(DMS0-d6) 8 ： 2. 0 7-2. 9 7 (m, 4H,CH2) , 5. 19-5. 2 5 (dd, 1H,CH), 8. 16 (t, 1H,CH),8. 26 (d, 1H,CH),8. 37 (d, 1H,CH),11. 2 (s, 1H,CH)
[0044] 實(shí)施例2 :
[0045] 于2L反應(yīng)瓶中投入水60ml、3_硝基鄰苯二甲酸酐65g(336. 6mmol)、3_氨基哌 啶-2, 6-二酮鹽酸鹽 53. 5g(325.Ommol)、乙酸鈉 27g(329. 3mmol)和乙酸 1200ml，于 116-118°C攪拌回流反應(yīng)17h，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用水適量洗滌，固體于50-60°C減壓 (真空度彡〇. 〇8MPa)干燥5h，即得目標(biāo)產(chǎn)物87g，為銀灰色固體，收率88. 3%，純度99. 88%。
[0046]TOF-MS[M+H] + : 304. 3
[0047]1HNMR(DMS0-d6) 8 ： 2. 0 7-2. 9 7 (m, 4H,CH2) , 5. 19-5. 2 5 (dd, 1H,CH), 8. 16 (t, 1H,CH),8. 26 (d, 1H,CH),8. 37 (d, 1H,CH),11. 2 (s, 1H,CH)
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，其特征在 于按以下步驟操作： 將3-硝基鄰苯二甲酸、3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽和乙酸鈉混合，以水和冰醋酸為 混合溶劑，回流反應(yīng)15-18h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過(guò)濾，干燥，即得3-硝基-N- (2, 6-二 氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺； 其中3-硝基鄰苯二甲酸與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 8-1 ;3_硝 基鄰苯二甲酸與乙酸鈉的摩爾比為1:0. 5-0. 7。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 3-硝基鄰苯二甲酸與冰醋酸的質(zhì)量體積比為Ig:15-20mL。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 水與冰醋酸的體積比為1:15-100。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于： 所述干燥為50-60°C減壓干燥不少于2h。5. -種3-硝基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，其特征在 于按以下步驟操作： 將3-硝基鄰苯二甲酸酐、3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽和乙酸鈉混合，以水和 冰醋酸為混合溶劑，回流反應(yīng)15_18h，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，過(guò)濾，干燥，即得3-硝 基-N-(2, 6-二氧代-3-哌啶基）鄰苯二甲酰亞胺； 其中3-硝基鄰苯二甲酸酐與3-氨基哌啶-2, 6-二酮鹽酸鹽的摩爾比為1:0. 8-1 ;3_硝 基鄰苯二甲酸酐與乙酸鈉的摩爾比為1:0. 5-0. 7。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于： 3-硝基鄰苯二甲酸酐與冰醋酸的質(zhì)量體積比為Ig: 15-20mL。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于： 水與冰醋酸的體積比為1:15-100。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于： 所述干燥為50-60°C減壓干燥不少于2h。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺的制備方法，是將3-硝基鄰苯二甲酸或3-硝基鄰苯二甲酸酐投入含有水、3-氨基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽和乙酸鈉的冰醋酸溶液中，經(jīng)回流，冷卻，過(guò)濾及干燥，制得目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)捷，克服了現(xiàn)有的抗腫瘤藥泊馬度胺中間體3-硝基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)鄰苯二甲酰亞胺制備方法中的缺陷和不足，收率高，產(chǎn)品純，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類(lèi)】C07D401/04
【公開(kāi)號(hào)】CN104926786
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410109082
【發(fā)明人】吳標(biāo), 凌林, 佘文龍
【申請(qǐng)人】合肥久諾醫(yī)藥科技有限公司
【公開(kāi)日】2015年9月23日
【申請(qǐng)日】2014年3月21日