1h-吲哚-3-羧酰胺衍生物及其作為p2y12拮抗劑的用圖【專利說明】1H-吲哚-3-羧酰胺衍生物及其作為P2Y12拮抗劑的用途[0001]本申請涉及N-[(1H-吡唑-1-基）芳基]-IH-吲哚或IH-吲唑-3-羧酰胺的新穎衍生物、其制備方法及其治療用途。[0002]本申請化合物為P2Y12嘌呤能受體的可逆性拮抗劑。這些化合物為具有強效抗血栓作用的血小板聚集抑制劑。它們可用于治療和預防心血管障礙例如血栓栓塞性疾病或再狹窄。[0003]在工業(yè)化世界中，與血栓癥出現(xiàn)相關的醫(yī)學并發(fā)癥是死亡的主要原因之一。與血栓癥發(fā)展相關的一些病理學狀態(tài)實例包括急性心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛和慢性穩(wěn)定型心絞痛、短暫性缺血發(fā)作、中風、外周血管疾病、先兆子癇和子癇、深靜脈血栓癥、栓塞（腦栓塞、肺栓塞、冠脈栓塞、腎栓塞等）、彌散性血管內凝血或血栓性血小板減少性紫癜。在介入性手術期間或在介入性手術后也存在血栓并發(fā)癥和再狹窄并發(fā)癥的風險，所述介入性手術為例如血管成形術、頸動脈內膜切除術、主動脈冠狀動脈旁路移植術或植入支架或血管內修復物。[0004]動脈血栓癥可在血管壁損傷或動脈粥樣硬化斑塊破裂后出現(xiàn)。血小板在這些血栓癥的形成中發(fā)揮關鍵作用。血小板可通過由循環(huán)細胞或沿血管壁存在的受損內皮細胞釋放到血流中的介質來活化或通過在血管損傷期間暴露的內皮下基質中的血栓形成性分子例如膠原來活化。另外，如在狹窄的血管中觀察到的那樣，血小板也可在血流具有高剪切應力的條件下被活化?；罨?，循環(huán)性血小板粘附且聚集在血管損傷部位，由此形成血栓。在該過程中，所形成的血栓大小可足以部分或完全阻斷血管中的血流。[0005]就靜脈而言，在淤滯或血流緩慢的區(qū)域也可形成血栓。這些靜脈血栓由于它們的性質而可產(chǎn)生在血管系統(tǒng)中移動的栓塞物。然后這些栓塞物能夠阻斷較遠的血管例如肺動脈或冠狀動脈中的血流。[0006]多項研宄已經(jīng)表明腺苷-5'-二磷酸（ADP)是血小板活化和聚集的重要介質，其在血栓形成的開始和進展中發(fā)揮關鍵作用（Maffrand等人，Thromb.Haemostas.(1988)59,225-230Herbert等人，Arterioscl.Thromb.(1993)13,1171-1179)。[0007]ADP由受損的紅細胞和動脈粥樣硬化壁中的內皮細胞釋放到循環(huán)中且更具體地由活化的血小板分泌，在所述活化的血小板中ADP以非常高的濃度貯存在致密顆粒中。由ADP誘導的血小板聚集通過所述ADP與在人血小板細胞膜上表達的兩種特異性嘌呤能受體即P2Y1和P2Y12結合來觸發(fā)。與經(jīng)由Gaq對ΡΙΧβ的刺激偶聯(lián)的P2Y1受體可導致內部鈣貯存的動員、血小板形狀的改變和由ADP誘導的瞬時聚集。與經(jīng)由Gai2對腺苷酸環(huán)化酶的抑制和對ΡΙ-3激酶的活化偶聯(lián)的Ρ2Υ12受體可導致應答的放大和聚集的穩(wěn)定化（Gachet,Thromb.Haemost.(2001)86,222-232;Andre等人，J.Clin.Invest.(2003)112,398-406)。P2Y1-/-轉基因小鼠的使用（Gachet等人，JClinInvest(1999)104,1731-1737;Gachet等人，Circulation(2001)103,718-723;Gachet等人，Haematologia(2002)87,23)和P2Y12-/-轉基因小鼠的使用（Conley等人，Nature(2001)409,202-207)已經(jīng)證實這兩種受體在體內血栓癥發(fā)展中的重要性。在人類中，P2Y12的遺傳缺陷已經(jīng)被描述為與出血性表型相關和與由ADP誘導的血小板聚集所引起的顯著損傷相關（Kanakura等人，JThrombHaemost.(2005)3,2315-2323)。[0008]氯吡格雷在人臨床實踐中的使用已經(jīng)提供以下證據(jù)：用拮抗劑對P2Y12受體進行阻斷代表了治療心血管疾病的關鍵治療策略。氯吡格雷為噻吩并吡啶類前藥，其活性代謝物與P2Y12受體共價結合，這導致對體內血小板活性的不可逆性抑制（Savi等人，BiochemBiophysResCommun(2001)283,379-383;Savi等人，ProcNatlAcadSci(2006)103,11069-11074)。該分子最初已經(jīng)在幾項臨床試驗中顯示出其功效即在面臨風險的患者中降低心血管事件的風險（"Arandomised,blinded,trialofclopidogrelversusaspirininpatientsatriskofischaemicevents(CAPRIE)''CAPRIEsteeringcommitteeLancet(1996)348,1329-1339;"TheClopidogrelinUnstableAnginatoPreventRecurrentEvents(CURE).EffectsofClopidogrelinAdditiontoAspirininPatientswithAcuteCoronarySyndromeswithoutST-SegmentElevation"CUREsteeringcommitteeNEnglJMed(2001)345,7,494-502)〇[0009]已經(jīng)對顯示出抗血小板活性和抗血栓活性的合成性P2Y12受體拮抗劑進行了描述。然而，仍然需要具有優(yōu)秀性質的新穎拮抗劑特別是具有較好益處/風險比的可逆性拮抗劑。[0010]本申請涉及式（I)化合物：[0011][0012]其中：[0013]A表不選自以下的一價基團：[0014][0015]R1表示（C「C4)烷基；[0016]R2表不（C「C3)烷基；[0017]R3表示-NRΛ基團，R7和R8與它們所連接的氮原子一起形成包含4-6個環(huán)成員的飽和雜環(huán)，所述雜環(huán)可含有另一個氮原子；所述雜環(huán)取代有至少一個（C1-C3)烷基，所述烷基是未取代的或取代有以下基團中的至少一個：[0018]?一個、兩個或三個鹵素原子，或[0019]魯（C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一個、兩個或三個鹵素原子；[0020]R4表示鹵素原子。[0021]式（I)化合物可包含一個或多個不對稱碳原子。因此，它們可按對映異構體或非對映異構體的形式存在。這些對映異構體、非對映異構體及其混合物（包括外消旋混合物）在本申請范圍內。[0022]式（I)化合物可按堿形式存在或通過酸或堿特別是藥用酸或堿來成鹽。這樣的加成鹽在本申請范圍內。[0023]這些鹽有利地用藥用酸或藥用堿制備，但是可用于例如對式（I)化合物進行純化或分離的其它酸加成鹽或堿加成鹽也在本申請范圍內。[0024]術語"鹵素原子"旨在表示溴原子、氯原子、氟原子或碘原子。[0025]術語"烷基"旨在表示具有一個至四個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其為例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。[0026]術語"烷氧基"旨在表示具有一個至三個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其為例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或叔丁氧基。[0027]術語"雜環(huán)"旨在表示包含4-6個成環(huán)原子且所述成環(huán)原子中的一個或兩個為所選雜原子的環(huán)狀烷基。尤其可提及吡咯烷、咪唑啉、哌啶、吡唑烷和哌嗪基。[0028]在本申請式（I)化合物中可提及以下化合物亞類，其中A表示：[0029][0030]在式（I)化合物的另一個亞類中，A表示：[0031][0032]在式（I)化合物的另一個亞類中，R1表示正丙基。[0033]在式（I)化合物的另一個亞類中，R3表示取代有至少一個（C1-C3)烷基的哌嗪基，所述烷基是未取代的或取代有以下基團中的至少一個：[0034]?一個、兩個或三個鹵素原子，或[0035]魯（C1-C3)烷氧基，所述烷氧基是未取代的或取代有一個、兩個或三個鹵素原子。[0036]在式（I)化合物的另一個亞類中，R4表示氯原子。[0037]單獨和組合的以上亞類也在本申請范圍內。[0038]在本申請式（I)化合物中可尤其提及呈堿或與酸或堿的加成鹽形式的以下化合物：[0039]5-氯-I-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-2-氧代乙基]-IH-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁?；?5-甲基吡唑-1-基）環(huán)己基]酰胺；[0040]5-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基）-2-氧代乙基]-IH-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁?；?5-甲基吡唑-1-基）哌啶-1-基]酰胺；[0041]5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(3,3,3-三氟丙基）哌嗪-1-基]乙基}-IH-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁?；?5-甲基吡唑-1-基）環(huán)己基]酰胺；[0042]5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-IH-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁?；?5-甲基吡唑-1-基）環(huán)己基]酰胺；[0043]5-氯-1-{2-[4-(2-甲氧基乙基）哌嗪-1-基]-2-氧代乙基}-IH-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基）哌啶-1-基]酰胺；[0044]5-氯-1-{2-氧代-2-[4-(2_三氟甲氧基乙基）哌嗪-1-基]乙基}-1Η-吲哚-3-羧酸[4-(4-丁酰基-5-甲基吡唑-1-基）哌啶-1-基]酰胺。[0045]應該注意的是，以上化合物按照IUPAC命名法通過AutoNom軟件（BeiIsteinInformationsSystem)來命名。[0046]在下文中，術語"保護基Pg"旨在表示以下基團，所述基團可首先在合成期間保護反應性官能團例如羥基或氨基且然后所述基團可在合成結束時重新產(chǎn)生完整的所述反應性官能團。保護基及保護和脫保護方法的實例參見"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，Greene等人，4thEdition，JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,2007。[0047]在下文中，術語"離去基"旨在表示以下基團，所述基團可容易地通過伴有電子對離去的異裂鍵斷裂而從分子中裂解。因此，該基團可例如在取代反應期間容易地用另一個基團代替。這樣的離去基為例如鹵素或經(jīng)活化的羥基例如甲磺酸酯基團、苯磺酸酯基團、對甲苯磺酸酯基團、三氟甲磺酸酯基團、乙酸酯基團等。離去基及其制備方法的實例參見"AdvancedOrganicChemistry"，M.B.SmithandJ.March,6thEdition,WileyInterscience,2007,p.496-501〇[0048]根據(jù)本申請，式（I)化合物可按照以下方法來制備，所述方法的特征在于：[0049]使式（IIB)化合物與式（III)胺反應，[0050]式（IIB)化合物為：[0051][0052]其中A、Rl、R2和R4如就式（I)化合物所定義，[0053]式（III)胺為：[0054]HR3(III)[0055]其中R3如就式⑴化合物所定義。[0056]任選地，用無機或有機酸將式（I)化合物轉化成其鹽。[0057]所述反應在堿例如三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉或吡啶存在下且在偶聯(lián)劑例如二（2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基）膦酰氯、氯甲酸異丁酯、1，Γ-羰基二咪唑、1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N-羥基苯并三唑或2-氰基-2-(羥基亞氨基）乙酸乙酯存在下進行。所使用的溶劑為例如DCM、1，2-二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺。所述反應的溫度為-KTC至溶劑回流溫度。[0058]式⑴化合物還可如下制備：使具有下式的酸或該酸經(jīng)活化的官能團衍生物：[0059][0060]其中R3和R4如就式⑴化合物所定義，[0061]與下式化合物反應：[0062][0063]其中A、Rl和R2如就式⑴化合物所定義。[0064]當式（V)化合物用式（IV-B)酸本身處理時，所述反應在以下條件下進行：在肽化學所使用的偶聯(lián)劑例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽或苯并三唑-1-基-氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸鹽或N-羥基苯并三唑或苯并三唑-1-基-氧基三（吡咯烷子基）磷鑰六氟磷酸鹽或2-(1H-苯并三唑-1-基）-1，1，3,3-四甲基脲鑰四氟硼酸鹽或1-(3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽存在下，在堿例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下，在溶劑例如DCM、1，2-二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃中，在-KTC至溶劑回流溫度的溫度。[0065]就酸（IV-B)經(jīng)活化的官能團衍生物而言，可使用酰氯、酸酐、混合酸酐、(^-(：4烷基酯（其中所述烷基是直鏈或支鏈的）或經(jīng)活化的酯例如對硝基苯基酯。[0066]因此，可例如使通過使亞硫酰氯或草酰氯與式（IV-B)酸反應而得到的酰氯與式(V)化合物在以下條件下反應：在溶劑例如氯化溶劑（例如DCM、1，2-二氯乙烷、氯仿）、醚(例如四氫呋喃、二噁烷）、酰胺（例如N，N-二甲基甲酰胺）或吡啶中，在惰性氣氛下，在〇°C至溶劑回流溫度的溫度，在叔胺例如三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶或1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯存在下。[0067]具體地，某些式（I)化合物可由其它式（I)化合物制備。[0068]然后可將由此得到的式（I)化合物與反應介質分離且按照標準方法例如通過結晶或硅膠柱色譜來純化。[0069]由此得到的式（I)化合物按照標準技術而被分離成游離堿或鹽形式。[0070]式（IIB)化合物可按照以下方法來制備，其中[0071]在酸性或堿性介質中對式（IIA)化合物進行水解：[0072][0073]其中A、Rl、R2和R4如就式（I)化合物所定義且Z表示（C1-C4)烷基。[0074]任選地，用無機或有機堿將式（IIA)化合物轉化成其鹽。[0075]所述反應在以下條件下進行：在強酸例如鹽酸或硫酸所實現(xiàn)的酸性介質中，在溶劑尤其是極性溶劑例如二噁烷或水中，在-10°C至110°C的溫度。[0076]所述反應在以下條件下進行：在堿土金屬堿例如氫氧化鉀、氫氧化鋰或氫氧化鈉所實現(xiàn)的堿性介質中，在溶劑尤其是極性溶劑例如二噁烷、四氫呋喃、水、甲醇、乙醇或這些溶劑的混合物中，在-10°c至溶劑回流溫度的溫度。[0077]式（IIA)化合物可如下制備：使具有下式的酸或該酸經(jīng)活化的官能團衍生物：[0078][0079]其中R4如就式⑴化合物所定義且Z表示（C「C4)烷基，[0080]與下式化合物反應：[0081][0082]其中A、Rl和R2如就式⑴化合物所定義。[0083]當式（V)化合物用式（IV-A)酸本身處理時，所述反應在以下條件下進行：在肽化學所使用的偶聯(lián)劑例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽或苯并三唑-1-基-氧基三（二甲基氨基）磷鑰六氟磷酸鹽或苯并三唑-1當前第1頁1 2 3 4 5 6