制備光學純阿普斯特的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及光學純阿普斯特的制備方法，即 (S) -2- [1- (3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲橫?；一鵠-4-乙酰基氨基異n引噪 啉-1, 3-二酮的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] (S) _2_ [1_ (3_乙氧基_4_甲氧基苯基）_2_甲橫醜基乙基]_4_乙醜基氧基異吲噪 啉-1，3-二酮，通用名：阿普斯特，其結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
專利CN03811093. 8及CN201080050736. X報道了治療、預防和/或控制結(jié)節(jié)病的藥物 阿普斯特及其制備方法，該方法通過乙醇、丙酮的混合溶解結(jié)晶得到阿普斯特，其ee值約 98%，其中阿普斯特的R-異構(gòu)體含量為1. 2%,該方法并不能有效降低阿普斯特R-異構(gòu)體含 量。
[0003] 阿普斯特R-異構(gòu)體在治療上為無效成分，不適宜藥用。因此急需--種能有效降低 阿普斯特R-異構(gòu)體含量，且適宜工業(yè)化生產(chǎn)的方法，來獲得高光學純度的阿普斯特，確保 藥物的有效性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明人通過不斷的探索，驚奇的發(fā)現(xiàn)了一種能夠有效 降低阿普斯特的R-異構(gòu)體含量，獲得高光學純度的阿普斯特的制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供一種簡捷的方法制備光學純阿普斯特，其純度可達到99. 9%，阿普斯特 的R-異構(gòu)體不超過〇. 1%，本發(fā)明的方法步驟如下： 將阿普斯特粗品溶于有機溶劑中回流溶解，加入L-(+)_酒石酸二異丙酯，降溫析晶， 分離固體結(jié)晶，晾千，得到光學純阿普斯特。
[0006] 本發(fā)明的特征在于，結(jié)晶過程使用了 L-(+)-酒石酸二異丙酯。
[0007] 本發(fā)明所述有機溶劑是四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或者它們的混合物， 優(yōu)選乙酸乙酯。
[0008] 本發(fā)明所述的有機溶劑與阿普斯特粗品的質(zhì)量比為5~20:1。
[0009]本發(fā)明所述的L-(+)-酒石酸二異丙酯與阿普斯特粗品的質(zhì)量比為0. 5~5:1，優(yōu)選 2~3:1 〇
[0010] 本發(fā)明所述的析晶溫度為-20~20°C，優(yōu)選-KMTC。
[0011] 本發(fā)明所述方法制備的阿普斯特純度高達99. 9%以上，阿普斯特的R-異構(gòu)體不超 過 0. 1%。
[0012] 需要指出的是，本發(fā)明使用的試劑為常規(guī)試劑，可以通過市場購買得到，所 用起始原料可以通過現(xiàn)有技術(shù)或公開的現(xiàn)有文獻制備得到，阿普斯粗品，即化合物 (S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-2-甲磺酰基乙基]-4-乙?；被愡胚?啉-1，3-二酮可通過專利CN03811093. 8實施例2公開的方法制備，該方法獲得的阿普斯特 粗品中R-異構(gòu)體含量約為I. 2% ;L-(+)-酒石酸二異丙酯為采購自百靈威科技有限公司的 試劑。
[0013] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足，所得到的阿普斯特具有以下有益效果：①純度高 達99. 9%以上，臨床用藥更為安全；②阿普斯特的R-異構(gòu)體含量低,其含量不超過0. 1% ;③ 操作簡捷，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014]
【具體實施方式】
[0015] 下面通過具體的制備實施例進一步說明本發(fā)明，這些實施例僅僅是用于更詳細具 體地說明之用，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。
[0016] 儀器: Waters HPLC高效液相色譜儀； 色譜柱： Waters 公司的 Spherisorb 0DS2 150mmx4. 6mm Agilent Technology 公司的 Ultron Chiral ES-OVS, 150mmx4. 6mm 實施例1 將阿普斯特粗品100g溶于乙酸乙酯1000ml中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸二異丙酯 200g，降溫至-10~0°C析晶,抽濾，乙酸乙醋100mL洗絳，晾干，得到光學純阿普斯特89. 3g， 收率89. 3%，純度99. 91%，阿普斯特R-異構(gòu)體0. 01%。
[0017] 實施例2 將阿普斯特粗品100g溶于四氫呋喃500ml中回流溶解，加入L- (+)-酒石酸二異丙酯 500g，降溫至-20~-10°C析晶，抽濾，四氫呋喃50ml洗滌,晾干，得到光學純阿普斯特82. 6g， 收率82. 6%，純度99. 93%，阿普斯特R-異構(gòu)體0. 04%。
[0018] 實施例3 將阿普斯特粗品100g溶于乙醇2000inl中回流溶解，加入L- (+)-酒石酸二異丙酯50g， 降溫至10~20°C析晶，抽濾，乙醇100mL洗滌，晾干，得到光學純阿普斯特91. 5g，收率91. 5%， 純度99. 90%，阿普斯特R-異構(gòu)體0. 05%。
[0019] 實施例4 將阿普斯特粗品100g溶于丙酮1000 ml中回流溶解，加入L-(+)-酒石酸二異丙醋 l〇〇g，降溫至-l〇~〇°C析晶，抽濾，丙酮50ml洗滌，晾干，得到光學純阿普斯特85. 3g，收率 85. 3%，純度99. 92%，阿普斯特R-異構(gòu)體0. 05%。
[0020] 實施例5 將阿普斯特粗品100g溶于乙酸乙酯500ml與乙醇1000 ml的混合溶劑中回流溶解，加 入L- (+)-酒石酸二異丙酯100g，降溫至-10~(TC析晶，抽濾，乙醇100mL洗漆，瞭干，得到光 學純阿普斯特89. 9g,收率89. 9%，純度99. 92%，阿普斯特R-異構(gòu)體0. 03%。
【主權(quán)項】
1. 一種制備光學純阿普斯特的制備方法，步驟如下：將阿普斯特粗品溶于有機溶劑中 回流溶解，加入L-(+)_酒石酸二異丙酯，降溫析晶，分離固體結(jié)晶，晾干，得到光學純阿普 斯特。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是結(jié)晶過程中使用了 L-(+)-酒石酸二異丙酯。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的L- (+)-酒石酸二異丙酯與阿普斯特粗品 的質(zhì)量比為0.5~5:1，優(yōu)選2~3:1。4. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述有機溶劑是四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙酮、乙 酸乙酯或者它們的混合物，優(yōu)選乙酸乙酯。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的有機溶劑與阿普斯特粗品的質(zhì)量比為 5~20:1〇6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征是所述的析晶溫度為_20~20°C，優(yōu)選-10~0°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種光學純阿普斯特的制備方法，本發(fā)明的制備方法能夠得到純度99.9％以上的光學純阿普斯特。本發(fā)明方法簡便，易于操作，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
【IPC分類】C07D209/48
【公開號】CN104945306
【申請?zhí)枴緾N201510266047
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】山東銘康醫(yī)藥技術(shù)有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2015年5月25日