本發(fā)明屬于藥物化合物的制備領(lǐng)域，具體涉及鹽酸達(dá)卡他韋二水合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸達(dá)卡他韋，英文名：Daclatasvirdihydrochloride，化學(xué)名為((1S)-1-(((2S)-2-(5-(4'-(2-((2S)-1-((2S)-2-((甲氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-2-吡咯烷基)-1H-咪唑-5-基)-4-聯(lián)苯基)-1H-咪唑-2-基)-1-吡咯烷基)羰基)-2-甲基丙基)氨基甲酸甲酯二鹽酸鹽，分子式：C40H52Cl2N8O6，分子量：811.80，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為下式(Ⅰ)：百時(shí)美施貴寶公司的丙肝新藥鹽酸達(dá)卡他韋是歐盟、日本批準(zhǔn)的首個(gè)強(qiáng)效的NS5A復(fù)制復(fù)合體抑制劑，主要聯(lián)合其他藥物，用于所有1、2、3、4基因型慢性丙型肝炎(HCV)成人感染者的治療。此外鹽酸達(dá)卡他韋治療丙型肝炎的安全性，已在橫跨各種不同群體中得到證明，包括老年患者、伴有晚期肝病群體、肝移植后受者群體及HIV/HCV共感染群體。鹽酸達(dá)卡他韋是通過基因?qū)W的方法發(fā)現(xiàn)的具有直接抗病毒作用的首個(gè)用于丙肝臨床試驗(yàn)的一種NS5A復(fù)制復(fù)合物抑制劑。在第46屆歐洲肝病研究學(xué)會年會上，公布了鹽酸達(dá)卡他韋的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：對于基因I型的慢性丙肝患者，在使用鹽酸達(dá)卡他韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素a和利巴韋林結(jié)束一個(gè)療程的治療，12周后的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率可高達(dá)92％。與吉利德公司研制的抗丙肝藥物索菲布韋聯(lián)用，治愈率可達(dá)100％。國際專利申請WO2009020828公開了合成方法及晶型。同時(shí)，百時(shí)美施貴寶公司在中國申請了鹽酸達(dá)卡他韋的晶型專利CN101778840B及合成方法專利CN200880102448.7。本發(fā)明在研究鹽酸達(dá)卡他韋結(jié)晶的過程中，意外的發(fā)現(xiàn)其二水合物具有優(yōu)良的理化性質(zhì)，同時(shí)更重要的是，本發(fā)明的鹽酸達(dá)卡他韋二水合物新晶型流動(dòng)性良好，可不經(jīng)制粒、添加適量賦形劑后，直接用于膠囊灌裝，。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸達(dá)卡他韋的水合物。所述的水合物為二水合物。所述的二水合物為晶型結(jié)構(gòu)。所述的二水合物晶型X射線粉末衍射圖的特征峰以2θ(±0.2°)表示位于9.574，11.901，13.188，18.603，20.865，22.608，23.362，24.733，25.201，26.879，27.034,29.101,30.410,33.480,35.221。本發(fā)明的另一目的在于提供一種鹽酸達(dá)卡他韋水合物的制備方法，該方法工藝簡單，室溫條件下就可實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：鹽酸達(dá)卡他韋二水合物，是下式(Ⅱ)所示的化合物：其X射線粉末衍射的特征峰具體如下表所示：一種鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的制備方法，包括如下步驟：將鹽酸達(dá)卡他韋加入到有機(jī)溶劑與水體積比為8～12:1的混合溶劑系統(tǒng)中，攪拌溶清后，緩慢滴加丙酮至析出晶體。混合溶劑的使用量為1g鹽酸達(dá)卡他韋需要4～10mL，形成的混懸溶液攪拌5～10分鐘，在加熱條件下使混懸液溶清，并且緩慢滴加丙酮至析晶，再降至室溫，經(jīng)分離、干燥。其中，所述的混合溶劑，控制有機(jī)溶劑與水的比例在8～12:1，優(yōu)選10:1。其中，所述的有機(jī)溶劑為甲醇、異丙醇，優(yōu)選甲醇。其中，所述的析晶步驟在攪拌5～10min后，加入丙酮使之析晶。其中，所述的析晶溫度在55±5℃，最佳的為53～58℃。其中，所述滴加丙酮的時(shí)間要緩慢，具體時(shí)間為2～4h，最佳為2.5～3.5h。其中，所述的冷卻時(shí)間為1h以上，更佳的為1～3h，最佳的為1.5～2.5h。其中，所述的冷卻至室溫的溫度為當(dāng)天天氣溫度，最佳溫度為25℃。其中，所述的冷卻至室溫后，還需攪拌6h以上使之充分析晶，最佳為12～16h。本發(fā)明的鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的X射線粉末衍射采用D8Advance型X-射線衍射儀，測定條件為：Cu靶，陶瓷X光管，管電壓40KV，管電流40mA。以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。1、本發(fā)明鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目0月3月6月外觀淡黃色粉末結(jié)晶淡黃色粉末結(jié)晶淡黃色粉末結(jié)晶純度(歸一法)99.8％99.8％99.7％水分4.3％4.2％4.3％2、本發(fā)明鹽酸達(dá)卡他韋二水合物在加速(溫度40℃±2℃，濕度75％±5％)條件下放置六個(gè)月后做X射線粉末衍射，與起始數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。數(shù)據(jù)比較見下表：結(jié)論：對比上述XRD譜圖數(shù)據(jù)，衍射峰的2θ角度相符。鹽酸達(dá)卡他韋二水合物在加速(溫度40℃±2℃，濕度75％±5％)條件下放置六個(gè)月后，晶型未發(fā)生改變。證明鹽酸達(dá)卡他韋二水合物穩(wěn)定性良好。3、比較引濕性實(shí)驗(yàn)在溫度為25℃±1℃，相對濕度為80％的條件下，在恒溫干燥器中，取鹽酸達(dá)卡他韋和鹽酸達(dá)卡他韋二水合物進(jìn)行精密稱定后，分別置于相同環(huán)境下干燥的具塞玻璃稱量瓶內(nèi)，恒溫恒濕條件下放置24h，之后進(jìn)行精密的稱量。結(jié)果表明，鹽酸達(dá)卡他韋二水合物在上述實(shí)驗(yàn)條件下，達(dá)到平衡后的增重為0.15％，幾乎無引濕性，相比之下，鹽酸達(dá)卡他韋在同等試驗(yàn)條件下，達(dá)到平衡后增重5.3％，屬于極具引濕性。由引濕性試驗(yàn)可知，制成鹽酸達(dá)卡他韋二水合物后，明顯的降低引濕性，更利于鹽酸達(dá)卡他韋的存儲，降低了存儲環(huán)境的要求。4、差示掃描量熱法儀器：Pyris1DSC差示掃描熱分析儀(PerKinElmer，USA)范圍：室溫至300℃升溫速度：10℃/min鹽酸達(dá)卡他韋二水合物在124℃的吸熱峰為其失水峰，276℃為其熔點(diǎn)。5、體外溶出曲線以鹽酸溶液(PH1.0)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)±2轉(zhuǎn)，考察了鹽酸達(dá)卡他韋與本文的鹽酸達(dá)卡他韋二水合物，以相同粒度以下相同的處方工藝制成的300mg規(guī)格片劑成分用量/mg鹽酸達(dá)卡他韋(或水合物)65.93無水乳糖100微晶纖維素110.07交聯(lián)羧甲基纖維素鈉16膠態(tài)二氧化硅3.5硬脂酸鎂4.5片重300在以鹽酸溶液(PH1.0)為溶出介質(zhì)的溶出曲線。測定結(jié)果、溶出曲線如下：以水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，考察了鹽酸達(dá)卡他韋與本文的鹽酸達(dá)卡他韋二水合物，以相同粒度以下相同的處方工藝制成的300mg規(guī)格片劑在以鹽酸溶液(PH1.0)為溶出介質(zhì)的溶出曲線。測定結(jié)果、溶出曲線如下：結(jié)果表明，與鹽酸達(dá)卡他韋相比，鹽酸達(dá)卡他韋二水合物溶出更快，溶出更好的特點(diǎn)。6、本發(fā)明和其他文獻(xiàn)得到的晶型相比，具有流動(dòng)性良好的效果，為此進(jìn)行如下對比實(shí)驗(yàn)：對比晶型制備：依照文獻(xiàn)1、2所述方法制備2種晶體：其中，文獻(xiàn)1為Areviewoftheeffectofmultipleconformersoncrystallizationfromsolutionandstrategiesforcrystallizingslowinter-convertingconformers文獻(xiàn)2為專利CN101778840B綜上所述，本發(fā)明的鹽酸達(dá)卡他韋二水合物具有以下優(yōu)勢：1、為一種全新的、具有優(yōu)異穩(wěn)定性的晶型結(jié)構(gòu)化合物；2、其本身引濕性弱，更易保存與運(yùn)輸；3、具有更好的體外溶出，流動(dòng)性好；4、制備方法簡單快捷，適于大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)。附圖說明圖1是鹽酸達(dá)卡他韋的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。圖2是鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的X-射線粉末衍射(XRPD)圖。圖3是鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的差示掃描量熱譜圖圖4是片劑在PH1.0鹽酸溶液中的溶出曲線比較圖5是片劑在水中的溶出曲線比較具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不限于此。實(shí)施例1鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的制備將1.0g鹽酸達(dá)卡他韋，加入5.0ml甲醇，再加入純化水0.5ml，攪拌5分鐘形成混懸溶液，加熱到53～58℃攪拌使混懸液溶清，在53～58℃攪拌下緩慢滴加丙酮16.5mL，滴加時(shí)間3h，降溫至室溫，繼續(xù)攪拌16h，使之充分析晶，再經(jīng)分離、減壓干燥得黃色晶體粉末0.91g。所得產(chǎn)品水分為：4.2％(鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的水分理論值為4.2％)，純度為99.8％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：15.28(br，2H)，14.81(br，2H)，8.18(s，2H)，7.94～8.04(dd，8H)，7.31～7.37(m，2H)，5.19～5.22(m，2H),3.85～4.15(m,6H),3.55(s,6H),3.44(s,6H),2.09～2.21(m,10H),0.77～0.93(m,12H)。實(shí)施例2鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的制備將1.0g鹽酸達(dá)卡他韋，加入15.0ml異丙醇，再加入純化水1.5ml，形成的混懸溶液攪拌5分鐘，在水浴50～60℃條件下使混懸液溶清，置于50～60℃攪拌下，緩慢滴加丙酮16.5mL,滴加約3h，析出晶體，再緩慢降至25℃，降溫時(shí)間約2h，繼續(xù)攪拌16h，使之充分析晶，再經(jīng)分離、減壓干燥約得淡黃色晶體粉末0.91g。所得產(chǎn)品水分為：4.2％(鹽酸達(dá)卡他韋二水合物的水分理論值為4.2％)，純度為99.8％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：15.03(br，2H)，14.69(br，2H)，8.13(s，2H)，7.95(m，8H)，7.25～7.28(m，2H)，5.15～5.19(m，2H),4.10～4.16(m,2H),3.86～3.93(m,4H)，3.55(s,6H),3.44(s,6H),2.03～2.41(m,10H),0.86～0.94(m,12H)。實(shí)施例3膠囊劑的制備單劑量處方：實(shí)施例1的晶型500mg羧甲淀粉鈉100.0mg硬脂酸鎂10mg制備方法：上述處方中的原輔料充分混合均勻，得總混顆粒，測定顆粒休止角30°～40°(顆粒流動(dòng)性適宜用于充填膠囊)，填充羥丙基甲基纖維素膠囊殼內(nèi)即得膠囊劑，膠囊裝量差異小。實(shí)施例4片劑的制備單劑量處方：實(shí)施例1的晶型500mg羧甲淀粉鈉100.0mg硬脂酸鎂10mg制備方法：依上述處方，原、輔料，充分混合均勻，得總混顆粒，壓片即得。當(dāng)前第1頁1 2 3