取代的乙炔衍生物及其作為mGluR4的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為用于調(diào)節(jié)代謝型谷氨酸受體亞型4 (mGluR4)和/或改變谷氨酸 水平或谷氨酸能信號傳導(dǎo)的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的新的乙炔衍生物。 現(xiàn)有技術(shù)
[0002] 谷氨酸是在哺乳動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)中的主要的氨基酸遞質(zhì)。谷氨酸在許多 生理功能中起重要的作用，例如學(xué)習(xí)和記憶，以及感知覺、突觸可塑性的發(fā)生、運(yùn)動控制、呼 吸和心血管功能的調(diào)節(jié)。此外，谷氨酸處于若干不同的神經(jīng)學(xué)和精神病學(xué)疾病的中心，在所 述疾病中存在谷氨酸能神經(jīng)傳遞的失調(diào)。
[0003] 谷氨酸通過激活離子型谷氨酸受體通道（iGluR)，即NMDA、AMPA和紅藻氨酸受體 (其負(fù)責(zé)快速刺激性傳遞）介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳遞（Nakanishi等，（1998) BrainRes. Rev.， 26:230-235)〇
[0004] 此外，谷氨酸激活具有有助于突觸功效的細(xì)調(diào)的更多調(diào)節(jié)作用的代謝型谷氨酸受 體（mGluR)。mGluR是具有7個(gè)跨膜跨越結(jié)構(gòu)域（spanning domain)的G蛋白-偶聯(lián)的受 體（GPCR)，與鈣-傳感的GABAb和信息素受體一起屬于GPCR家族3。mGluR家族由8個(gè)成 員組成。根據(jù)序列同源性、藥理學(xué)特征和激活的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的性質(zhì)，將它們分成三種 類型（第一類包括mGluRl和mGluR5 ;第二類包括mGluR2和mGluR3 ;第三類包括mGluR4、 mGluR6、mGluR7 和 mGluR8) (Schoepp 等，（1999) Neuropharmacology，38: 1431-1476)。
[0005] 谷氨酸通過結(jié)合到受體的大的胞外氨基端結(jié)構(gòu)域（在本文中稱為正構(gòu) (orthosteric)結(jié)合位點(diǎn)）激活mGluR。該激活誘導(dǎo)受體的構(gòu)象改變，其導(dǎo)致激活G-蛋白 和胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。
[0006] 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，mGluR4受體在小腦皮層、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦的感覺中繼核和海 馬中最強(qiáng)表達(dá)（Bradley 等，（1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti 等，（2002) Neuroscience, I 10:403-420)。mGluR4 亞型通過激活 Gori/o 蛋白與 腺苷酸環(huán)化酶負(fù)偶聯(lián)，主要在突觸前末端表達(dá)，作為自身受體或異種受體（heteroceptor) 起作用，并且激活mGluR4導(dǎo)致自突觸前末端的遞質(zhì)釋放降低（Corti等，（2002) Neuroscience, 1 10:403-420; Millan等，（2002) Journal of Biological Chemistry, 277:47796-47803; Valenti 等，（2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226)。
[0007] mGluR4的正構(gòu)激動劑不具有選擇性，并激活其它第三類mGluR (Schoepp等， (1999) Neuropharmacology, 38: 1431 - 1476)。第三類正構(gòu)激動劑 L-AP4 (L-2-氨 基-4-膦?；∷猁}）能夠減少帕金森氏病的動物模型的運(yùn)動缺乏（Valenti等，（2003) J. Neurosci.，23:7218-7226)和降低興奮性中毒（Bruno 等，（2000) J. Neurosci.， 20; 6413- 6420)，并且這些作用顯不通過 mGluR4 介導(dǎo)（Marino 等，（2005) Curr. Topics Med. Chem.，5 :885-895)。除了 L-AP4之外，另一種選擇性第三類mGluR激動劑ACPT-I 已顯示引起氟哌啶醇-誘導(dǎo)的僵直性昏厥的劑量和結(jié)構(gòu)依賴性降低和減弱在紋狀體中氟 哌啶醇 _ 增加的前腦啡肽 mRNA 表達(dá)（Konieczny 等，（2007) Neuroscience, 145:61 I -620)。此外，Lopez 等（2007, J. Neuroscience, 27:6701 -671 1 )已顯示，在反應(yīng)-時(shí) 間任務(wù)中雙側(cè)輸注ACPT-I或L-AP4至蒼白球中完全逆轉(zhuǎn)由黑質(zhì)紋狀體的多巴胺神經(jīng)元的 6-羥基多巴胺損傷產(chǎn)生的嚴(yán)重運(yùn)動不能缺陷，而不影響控制的性能。此外，通過同時(shí)給予選 擇性第三類受體拮抗劑（R5)-a -環(huán)丙基-4-膦?；交拾彼幔柚褂缮n白球內(nèi)的ACPT-I 引起的氟哌啶醇-誘導(dǎo)的僵直性昏厥的逆轉(zhuǎn)。在SNr中由第三類mGluR激活產(chǎn)生的相反作 用強(qiáng)烈表明mGluR4而非其它mGluR受體亞型在使基底神經(jīng)節(jié)活性正常化中的作用（Lopez 等 2007)。
[0008] 這些結(jié)果表明，在mGluR亞型中，mGluR4被認(rèn)為是用于治療帕金森氏病的最引 人關(guān)注的新藥物祀標(biāo)（對于綜述，參見Conn等，（2005) Nature Review Neuroscience, 6:787-798)。帕金森氏病的癥狀顯示是由于基底神經(jīng)節(jié)的直接和間接輸出途徑的失調(diào)所 致，并且在間接途徑的抑制性GABA能的紋狀體-蒼白球突觸處的傳遞的減少可能導(dǎo)致這 些癥狀的減輕（Marino 等，（2002) AminoAcids, 23: 185-191) QmGluR4 在紋狀體-蒼 白球突觸中比在紋黑突突觸中更豐富，和其定位表明作為突觸前異種受體對GABA能神經(jīng) 元起作用（Bradley 等，（1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46)，這 表明mGluR4的選擇性激活或正調(diào)節(jié)將減少在該突觸中的GABA釋放，由此減少間接途徑的 輸出和減少或消除帕金森氏病癥狀。帕金森綜合征的經(jīng)典治療通常包括使用左旋多巴聯(lián) 合甲基多巴肼（SINEMET(TM))或芐絲肼（MADOPAR(TM))。多巴胺激動劑例如溴麥角環(huán)肽 (PARLODEL(TM))、麥角乙脲和培高利特（CELANCE(TM))直接作用于多巴胺受體，并也用于 治療帕金森綜合征。這些分子具有與左旋多巴相同的副作用概況。
[0009] 帕金森氏?。≒D)病理學(xué)的常見終點(diǎn)是位于黑質(zhì)密部（SNpc)的發(fā)射和釋放多巴胺 至紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性變性。當(dāng)超過60%的SNpc神經(jīng)元已經(jīng)消失時(shí)ro癥狀 通常出現(xiàn)。這導(dǎo)致嚴(yán)重的運(yùn)動障礙，包括休息性震顫、強(qiáng)直和僵硬、步態(tài)和平衡控制功能障 礙和使患者和家庭生活質(zhì)量顯著下降的癡呆。
[0010] 當(dāng)前治療的目標(biāo)是通過長期提供給患者多巴胺前體L-D0PA、多巴胺分解代謝酶的 抑制劑（ΜΑ0抑制劑）或直接的多巴胺受體激動劑而取代缺少的多巴胺或模擬其作用。盡管 這些治療證明在控制ro的主要癥狀方面相對有效，但它們的長期給予伴隨有嚴(yán)重的副作 用。例如，幾年治療后L-DOPA的功效常常趨于強(qiáng)度和穩(wěn)定性降低，導(dǎo)致不規(guī)則的開/關(guān)期， 其要求劑量增加。此外，長期給予高劑量的L-DOPA伴隨發(fā)生無意識的動作（運(yùn)動障礙），這 通常通過將L-DOPA劑量的減少與其它多巴胺能藥組合來克服。然而，在腦中大量提供多巴 胺還與精神病障礙有關(guān)，包括抑郁、精神病癥狀、強(qiáng)迫行為、睡眠障礙等。最后，當(dāng)前藥典中 用于ro的化合物無一顯示將延緩疾病進(jìn)展的神經(jīng)保護(hù)活性。因此，為了解決這些重要的未 滿足的醫(yī)學(xué)需求，需要努力開發(fā)靶向多巴胺自身下游的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)的新的ro治療。
[0011] 健康受試者中多巴胺的運(yùn)動控制遵循復(fù)雜模式的神經(jīng)化學(xué)系統(tǒng)和腦結(jié)構(gòu)相互作 用（Wichmann 和 Delong, 2003，Adv Neurol 91:9-18)。主要由黑質(zhì)（SN)和紋狀體和丘 腦復(fù)合體組成的基底神經(jīng)節(jié)構(gòu)成這些相互作用的基礎(chǔ)。蒼白球的內(nèi)囊（GPi)和SN網(wǎng)質(zhì)部 (SNpr)履行在直接控制運(yùn)動的皮層區(qū)和基底神經(jīng)節(jié)本身之間中繼的作用。GPi和SNpr自基 底神經(jīng)節(jié)接收抑制性直接連接（直接途徑）和刺激性間接輸入（間接途徑）兩者。兩個(gè)途 徑都被多巴胺以相反效價(jià)調(diào)節(jié)，使得直接途徑被多巴胺刺激而間接途徑被多巴胺抑制。因 此在患病腦中，多巴胺的缺乏導(dǎo)致直接和間接途徑兩者的輸出活性失調(diào)。具體而言，間接途 徑被過度激活，這表現(xiàn)為釋放進(jìn)入蒼白球外節(jié)（GPe)的GABA增加。因此，在SN密部（SNpc)、 GPi和SNpr中谷氨酸釋放增加。在直接和間接途徑中神經(jīng)傳遞的平衡的這些畸變被認(rèn)為導(dǎo) 致運(yùn)動控制異常和多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)變性加速。這些途徑的細(xì)微分析提供了見解：關(guān) 于靶向多巴胺下游的神經(jīng)化學(xué)途徑以恢復(fù)其在ro腦中的功能而不直接干涉它的可能性。 具體而言，代謝型谷氨酸受體（mGluR)已經(jīng)顯示調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)以突觸前水平釋放。特別是， 主要在腦中在不連續(xù)區(qū)域中表達(dá)的mGluR (mGluR4)的亞型4被證實(shí)分別在下丘腦核（STN) -SNpc突觸（Valenti O等，2005，J Pharmacol Exp Ther 313:1296-1304)和紋狀體-GPe 突觸（Valenti 0 等，2003，J Neurosci 23:7218-7226.)處抑制谷氨酸和 GABA 神經(jīng) 傳遞。有證據(jù)表明，通過提供觀察到的突觸前受體定位的功能性證實(shí)的突觸前機(jī)制而實(shí)現(xiàn) 抑制（Corti 等，2002，Neuroscience 110:403-420; Schoepp, 2001，J Pharmacol Exp Ther 299:12-20)。
[0012] 此外，行為分析證實(shí)在慢性和急性的Η)大鼠模型中mGluR4的刺激的有益作用。 例如，氟哌啶醇給予后觀察到的全身僵硬行為和利舍平-誘導(dǎo)的不動性都被正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑 (PAM) VU0155041 逆轉(zhuǎn)（Niswender 等，2008，Mol Pharmacol 74:1345-1358)。兩種模型 分別模擬人類疾?。ń┯埠瓦\(yùn)動不能）的關(guān)鍵特征。最后，谷氨酸的釋放增加被認(rèn)為至少 部分參與剩余的多巴胺能神經(jīng)元的變性，藉此使病況惡化和降低治療功效。因此，減少谷氨 酸釋放的mGluR4正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM) PHCCC，還保護(hù)神經(jīng)元免于在用神經(jīng)毒素6-羥基多巴 胺（6-OHDA)治療的大鼠中進(jìn)一步變性，所述神經(jīng)毒素選擇性破壞多巴胺能神經(jīng)元（Vernon 2009，JNeurosci 29: 12842-12844)?？傊@些結(jié)果表明，mGluR4的刺激具有減輕患者 的ro癥狀和對剩余的神經(jīng)元提供神經(jīng)保護(hù)作用的極大潛力。
[0013] 開發(fā)作用于mGluR的選擇性化合物的新途徑為鑒定通過變構(gòu)機(jī)制起作用的分子， 其通過結(jié)合至不同于高度保守的正構(gòu)結(jié)合位點(diǎn)的位點(diǎn)而調(diào)節(jié)受體。
[0014] 最近已出現(xiàn)mGluR的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作為提供該有吸引力的備選的新的藥理學(xué)實(shí) 體。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)針對mGluRl、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7和mGluR8的該類型的分子 (Knoflach F.等（2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407; Johnson Μ·Ρ·等，（2002) Neuropharmacology，43:799-808; O'Brien J. A.等，（2003) Mol. Pharmacol·, 64:731 -740; Johnson M.P.等，（2003) J. Med. Chem·，46:3189-3192; Marino M.J.等，（2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673; Mitsukawa 等，（2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717; Wilson J.等， (2005) Neuropharmacology，49:278;對于綜述，參見 Mutel V·，（2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: I ~8; Kew J. N. , (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-244; Johnson Μ. P.等，（2004) Biochem. Soc. Trans.，32:881 -887; 最近 Ritzen A. , Mathiesen, J. M.和 Thomsen C, (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213)〇
[0015] 特別是分子已被描述為mGluR4正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（Maj等，（2003) Neuropharmacology， 45:895-906; Mathiesen 等，（2003) British Journal of Pharmacology, 138: 1026-1030)。已經(jīng)證實(shí)，這樣的分子已在體外系統(tǒng)以及大鼠腦切 片中被表征，其中它們使L-AP4在抑制紋狀體蒼白球突觸處的傳遞的作用成為可能。這 些化合物不激活受體本身（Marino 等，（2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)。它們而是使受體能夠?qū)劝彼峄虻谌愓龢?gòu)激動劑L-AP4 (其本身誘導(dǎo)最 小反應(yīng)）的濃度產(chǎn)生最大反應(yīng)。
[0016] 對其它mGluR無活性的mGluR4的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑PHCCC (N-苯基-7-(羥基亞胺基） 環(huán)丙[6]色稀-Ia-氨甲酰）（Maj 等，（2003) Neuropharmacology, 45:895-906)，已經(jīng)顯 示在帕金森氏病的動物模型中有效，從而代表了對以下疾病的潛在的新的治療方法：帕金 森氏病以及其它運(yùn)動障礙和干擾（Marino等，（2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)、帕金森氏病的神經(jīng)變性（Marino 等，（2005) Curr. Topics Med. Chem·， 5:885-895; Valenti等，（2005) J. Pharmacol. Exp. Ther·， 313: 1296-1304; Vernon 等，（2005) Eur. J. Neurosci·，22: 1799-1806，Battaglia等，（2006) J. Neurosci·， 26:7222-7229)和阿爾茨海默氏病的或歸因于缺血性或創(chuàng)傷性損傷的神經(jīng)變性（Maj等， (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)〇
[0017] PHCCC還已顯示在焦慮癥動物模型中有效（Stachowicz等，（2004) Eur. J. Pharmacol.，498: 153-156)。ACPT-I先前已經(jīng)顯示在海馬內(nèi)給予后產(chǎn)生劑量依賴性 抗-沖突作用，和在大鼠中在腦室內(nèi)給予后產(chǎn)生抗 -抑郁-樣作用（Tatarczynska等， (2002) Pol. J. Pharmacol.，54(6) :707-710)。最近，當(dāng)腹膜內(nèi)注射時(shí)，在小鼠中在凸 起的迷宮（elevated-plus maze)中、在應(yīng)激誘導(dǎo)的過熱中和在大鼠中在Vogel沖突測試 中，ACPT-1 還已顯不具有抗焦慮-樣作用（Stachowicz 等，（2009) Neuropharmacology, 57(3): 227-234) 〇
[0018] 在胰島的a-和F-細(xì)胞中表達(dá)的mGluR4受體的激活抑制胰高血糖素分泌。激活 這些受體的激動劑活性或使這些受體的激動劑活性成為可能的分子可能是對高血糖癥（2 型糖尿病的癥狀之一）的有效治療（Uehara等，（2004) Diabetes, 53 :998-1006)。
[0019] [β]_趨化因子RANTES重要地參與神經(jīng)元炎癥，和涉及到多發(fā)性硬化的病理生 理學(xué)。用L-AP4激活第三類mGluR，減少在野生型培養(yǎng)的星形細(xì)胞中RANTES的合成和釋 放，而L-AP4抑制RANTES的能力在來自mGluR4敲除小鼠的星形細(xì)胞培養(yǎng)物中被極大降低 (Besong等，（2002) Journal of Neuroscience, 22:5403-541 1)。這些數(shù)據(jù)表明，mGluR4 的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)炎性病癥的有效治療，包括多發(fā)性硬化和相 關(guān)病癥。
[0020] mGluR4受體的兩種不同的變體在味覺組織中表達(dá)，和可能作為鮮味（umami taste)感覺的受體起作用（Monastyrskaia 等，（1999) Br. J Pharmacol.，128: 1027-1034; Toyono 等，（2002) ArcL Histol. Cytol.，65:91 -96)。因此 mGluR4 的正 變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可用作味覺劑、矯味劑、氣味增強(qiáng)劑或食品添加劑。
[0021] 存在解剖學(xué)上的證據(jù)，即大多數(shù)支配胃肌肉的迷走神經(jīng)輸入表達(dá)第三類mGluR (mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)和主動運(yùn)輸受體至它們的外周末梢（Page等，（2005) Gastroenterology, 128:402- 10)。近來顯示，外周第三類mGluR的激活體外抑制迷走神 經(jīng)輸入機(jī)械敏感性，這轉(zhuǎn)變?yōu)轶w內(nèi)的暫時(shí)性下食管括約肌舒張和胃食管反流的觸發(fā)減少 (Young等，（2008) Neuropharmacol, 54:965-975)。在結(jié)狀神經(jīng)節(jié)的胃迷走神經(jīng)輸入中、 在孤束核中在它們的終止位點(diǎn)處和在胃迷走神經(jīng)運(yùn)動神經(jīng)元中富含mGluR4和mGluR8的標(biāo) 記。這些數(shù)據(jù)表明，mGluR4的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可能是對胃食管反流疾?。℅ERD)和下食管病 癥和胃腸病癥的有效治療。
[0022] 對于第三類mGluR，迄今為止變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的實(shí)例針對mGluR亞型4 (mGluR4)進(jìn)行 描述。PHCCC、MPEP 和 S1B1893 (Maj M等，Neuropharmacology, 45(7)，895-903，2003; Mathiesen JM 等，Br. J, Pharmacol. 138(6)，1026-30，2003)是在 2003 年首先描述的 實(shí)例。最近，更有效的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在文獻(xiàn)中（Niswender CM等，Mol. Pharmacol. 74(5)， 1345-58，2008; Niswender CM等，Bioorg. MecL Chem. Lett 18(20)，5626-30，2008; Williams R 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3)，962-6，2009; Engers DW 等，J. Med. Chem. May 27 2009)和在描述酰氨基和雜芳族化合物的家族的兩個(gè)專利公布（TO 2009/010454 和 TO 2009/010455)中有所報(bào)道。
[0023] 很多研宄已經(jīng)描述了 mGluR調(diào)節(jié)劑在神經(jīng)保護(hù)中的潛在應(yīng)用（對于綜述，參見