（25~75) : (1.071~ 3. 213)；
[0026] 所用單羥基端封聚乳酸（PLA-OH)、縛酸劑和?；瘎┑闹亓勘葍?yōu)選為（25~ 75) : (1. 435 ~8. 6) : (1. 28 ~7. 68)。
[0027] 步驟（3)中所用丙烯酸化聚乙二醇（mPEG-A)、二丙烯酸酯、二胺和丙烯酸化聚乳 酸（PLA-A)的重量比優(yōu)選為（50 ~100) : (9. 055 ~54. 31) : (9. 255 ~54. 69) : (13. 2 ~ 53. 2) 〇
[0028] 步驟（1)中所述端甲基親水嵌段為單甲氧基聚乙二醇，其聚合度優(yōu)選為45~113。
[0029] 步驟（1)中所述的縛酸劑優(yōu)選為三乙胺。
[0030] 步驟（1)中所述的酰化劑優(yōu)選為丙烯酰氯。
[0031] 步驟（1)中所述恒溫反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為1~2h。
[0032] 步驟（1)中所述加熱繼續(xù)反應(yīng)優(yōu)選為加熱至30~40°C反應(yīng)16~24h。
[0033] 步驟（1)中所述的冷卻優(yōu)選指冰浴冷卻至0°C。
[0034] 步驟（1)中反應(yīng)體系反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)洗滌、濃縮、沉淀、過(guò)濾、干燥等得到純化 的產(chǎn)物。
[0035] 步驟（2)中所述加熱反應(yīng)優(yōu)選為加熱至50~80°C反應(yīng)20~30h。
[0036] 步驟（2)中所述恒溫反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為1~2h。
[0037] 步驟（2)中所述加熱繼續(xù)反應(yīng)優(yōu)選為加熱至30~40°C反應(yīng)16~24h。
[0038] 步驟（2)中所述的引發(fā)劑優(yōu)選為正丁醇。
[0039] 步驟（2)中所述的催化劑優(yōu)選為辛酸亞錫。所用催化劑的量為催化量即可。
[0040] 步驟⑵中所述的縛酸劑優(yōu)選為三乙胺。
[0041] 步驟（2)中所述的?；瘎﹥?yōu)選為丙烯酰氯。
[0042] 步驟（2)中反應(yīng)體系反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)洗滌、濃縮、沉淀、過(guò)濾、干燥等得到純化 的產(chǎn)物。
[0043] 步驟（2)所述的溶劑A優(yōu)選為四氫呋喃或甲苯；所述的溶劑B優(yōu)選為二氯甲烷。 [0044] 步驟（3)中所述的二丙烯酸酯優(yōu)選為1，6-己二醇二丙烯酸酯，結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0045]
[0046] 步驟（3)中所述的二胺優(yōu)選為1，3-雙-4-哌啶丙烷，結(jié)構(gòu)式如下所示；
[0047]
[0048] 步驟（3)中所述的混合反應(yīng)優(yōu)選為加熱至55~70°C反應(yīng)20~30h。
[0049] 步驟（3)中所述繼續(xù)反應(yīng)的時(shí)間優(yōu)選為40~50h。
[0050] 步驟（3)中反應(yīng)體系反應(yīng)結(jié)束后，可通過(guò)洗滌、濃縮、沉淀、過(guò)濾、干燥等得到純化 的產(chǎn)物。
[0051] 步驟（3)所述的溶劑優(yōu)選為三氯甲烷。
[0052] 上述反應(yīng)過(guò)程優(yōu)選在惰性氣體保護(hù)氛圍、無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行。上述反應(yīng)過(guò)程中， 純化時(shí)所述的洗滌優(yōu)選指將反應(yīng)后溶液用飽和碳酸鈉溶液、稀鹽酸和純水依次洗滌；所述 的濃縮優(yōu)選指將反應(yīng)后有機(jī)溶液減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)以達(dá)到除去的目的。
[0053] 本發(fā)明上述基于聚β胺基酯的pH響應(yīng)三嵌段線性聚合物可應(yīng)用于包載疏水性藥 物中。本發(fā)明的聚合物，以聚乙二醇為親水嵌段、聚β胺基酯為PH響應(yīng)嵌段、聚乳酸為疏 水嵌段，其可在水溶液中自組裝為納米膠束，用于包載疏水性藥物，特別是抗癌藥物，其載 藥膠束在中性環(huán)境藥物釋放緩慢，可長(zhǎng)期穩(wěn)定存在，在偏酸性環(huán)境可控速釋放，釋放過(guò)程不 存在嚴(yán)重突釋現(xiàn)象。
[0054] 本發(fā)明還提供一種基于上述基于聚β胺基酯的pH響應(yīng)三嵌段線性聚合物的膠束 系統(tǒng)。該膠束系統(tǒng)通過(guò)將基于聚β胺基酯的PH響應(yīng)三嵌段線性聚合物溶于溶劑中得到。
[0055] 上述膠束系統(tǒng)可應(yīng)用于裝載疏水性藥物中。該膠束系統(tǒng)具有很好的pH響應(yīng)性、較 低的臨界膠束濃度和均勻的粒徑分布，利用其制備得到的自組裝載藥膠束24h內(nèi)的藥物釋 放量$父尚，可提尚治療效率。
[0056] 本發(fā)明的機(jī)理為：
[0057] 本發(fā)明以聚乙二醇為親水嵌段、聚β胺基酯為pH響應(yīng)嵌段、聚乳酸為疏水嵌段， 制備得到基于聚β胺基酯的PH響應(yīng)三嵌段線性聚合物。本發(fā)明的三嵌段聚合物制備工藝 簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高，聚合物各嵌段功能明確，且功能基團(tuán)配比可調(diào)；可在水溶液中自組裝為納 米膠束，用于包載疏水性藥物，特別是抗癌藥物，其載藥膠束在中性環(huán)境藥物釋放緩慢，可 長(zhǎng)期穩(wěn)定存在，在偏酸性環(huán)境可控速釋放，釋放過(guò)程不存在嚴(yán)重突釋現(xiàn)象。其親水嵌段形成 膠束時(shí)作為膠束外殼包裹在其外面，起到穩(wěn)定膠束的作用；PH響應(yīng)嵌段令膠束在細(xì)胞質(zhì)和 正常細(xì)胞外等中性的環(huán)境下去離子化而穩(wěn)定，而在癌變細(xì)胞周?chē)牡蚉H下質(zhì)子化，使pH響 應(yīng)嵌段水溶性發(fā)生變化，膠束溶脹并釋放出藥物；疏水嵌段與疏水性藥物相結(jié)合而起到藥 物增溶的效果，并且在到達(dá)釋放部分前起到保護(hù)藥物的作用。由此，可通過(guò)調(diào)整PH響應(yīng)嵌 段和疏水嵌段的比例來(lái)滿足不同的響應(yīng)釋放環(huán)境和釋放速度的要求。
[0058] 本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有如下的優(yōu)點(diǎn)及有益效果：
[0059] (1)本發(fā)明的基于聚β胺基酯的pH響應(yīng)三嵌段線性聚合物可通過(guò)調(diào)整pH響應(yīng)嵌 段和疏水嵌段的比例來(lái)滿足不同的響應(yīng)釋放環(huán)境和釋放速度的要求。
[0060] (2)本發(fā)明的膠束系統(tǒng)具有很好的pH響應(yīng)性、較低的臨界膠束濃度和均勻的粒徑 分布，其臨界膠束濃度約為3. 0~10.0 mg/L。
[0061] (3)本發(fā)明的膠束系統(tǒng)制備得到的自組裝載藥膠束24h內(nèi)的藥物釋放量較高，可 提尚治療效率。
[0062] (4)本發(fā)明的制備路線簡(jiǎn)明，操作容易，產(chǎn)品優(yōu)良。
【附圖說(shuō)明】
[0063] 圖1為本發(fā)明pH響應(yīng)三嵌段線性聚合物的合成路線示意圖。
[0064] 圖2為實(shí)施例1中mPEG丙烯酸化產(chǎn)物的核磁共振氫譜（1H NMR)，溶劑為氘代氯仿 (d-CDCl3) 〇
[0065] 圖3為實(shí)施例1中PLA-OH的凝膠滲透色譜（GPC)，流動(dòng)相為四氫呋喃（THF)。
[0066] 圖4為實(shí)施例1中PLA-OH的核磁共振氫譜（1H NMR)，溶劑為氘代氯仿（d-⑶Cl3)。
[0067] 圖5為實(shí)施例1中PLA-OH的FT-IR圖譜。
[0068] 圖6為實(shí)施例1中PLA-A的FT-IR圖譜。
[0069] 圖7為實(shí)施例1中PLA-PAE-mPEG的凝膠滲透色譜（GPC)，流動(dòng)相為四氫呋喃 (THF)〇
[0070] 圖8為實(shí)施例1中PLA-PAE-mPEG的核磁共振氫譜（1H NMR)，溶劑為氘代氯仿 (d-CDCl3) 〇
[0071] 圖9為實(shí)施例1中PLA-PAE-mPEG的FT-IR圖譜。
[0072] 圖10為實(shí)施例5中臨界膠束濃度測(cè)定曲線。
[0073] 圖11為實(shí)施例6中空白膠束粒徑對(duì)pH的曲線圖。
[0074] 圖12為實(shí)施例6中空白膠束對(duì)Zeta電位對(duì)pH的曲線圖。
[0075] 圖13為實(shí)施例7中載藥膠束的體外釋放曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0076] 下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實(shí)施方式不限 于此。
[0077] 下列實(shí)施例中的單體、縛酸劑、催化劑、酰化劑等試劑的名稱(chēng)對(duì)照如表1所示：
[0078] 表1試劑名稱(chēng)對(duì)照表
[0079]
[0080] 實(shí)施例1 :基于聚β胺基酯的pH響應(yīng)三嵌段線性聚合物的制備
[0081] 包括以下步驟，合成路線示意圖見(jiàn)圖1 :
[0082] (1)合成丙烯酸化親水嵌段mPEG-A。稱(chēng)取mPEG^g，^= 5000,1. 2mmol)，在氮?dú)獗?護(hù)下，依次加入無(wú)水溶劑二氯甲烷（30mL)和除水的三乙胺（TEA，0. 335mL，2. 4mmol)，然后 冰浴冷卻至〇°C，在攪拌條件下緩慢逐滴滴加丙烯酰氯（AC，0. 196mL，2. 4mmol)，滴加完畢 后在(TC條件下反應(yīng)2h，然后升溫到30~40°C，繼續(xù)反應(yīng)24h，反應(yīng)后分別用稀鹽酸和純水 洗滌三次，把有機(jī)相滴加到體積為其十倍量300mL的0°C正己烷中沉淀，過(guò)濾，最后在40°C 下真空干燥48h，得到丙烯酸化親水嵌段mPEG-A，核磁共振氫譜見(jiàn)圖2。
[0083] (2)合成丙烯酸化疏水嵌段PLA-A :取單體D，L-LA (5g，34. 7mmol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下， 依次加入無(wú)水 THF(35mL)，引發(fā)劑 nBu0H(0. 2142g，2. 892mmol)，催化劑 Sn(0ct)2(0. 014g， 0. 0345mmol)，液氮冷凍后抽真空-通氮