作為hcv抗病毒劑的n-雜芳基取代的苯胺衍生物的制作方法
【專利說明】作為HCV抗病毒劑的N-雜芳基取代的苯胺衍生物
[0001] 本發(fā)明提供了式I的化合物，其可用作丙型肝炎病毒（HCV)的抑制劑、用作HCV感 染的抑制劑，W及用于預(yù)防和治療丙型肝炎感染。
[0002] 丙型肝炎病毒（HCV)感染是一個(gè)主要的健康問題，其在世界范圍內(nèi)影響1.7億 人，在美國影響 3-4 百萬人（Armstrong,G.L.等人，Ann.Intern.Med. 2006,144:705-714; Lauer，G.M.等人，N.化g.J.Med. 2001,345:41-52)。HCV感染在相當(dāng)數(shù)量的感染個(gè)體中導(dǎo) 致慢性肝病、諸如肝硬化和肝細(xì)胞癌。在美國與肝硬化和肝細(xì)胞癌相關(guān)的慢性HCV感染也 是肝移植的首要原因。目前HCV感染的治療方法包括組合使用聚己二醇干擾素-a與核 巧-類似物利己韋林的免疫療法。聚己二醇干擾素-a與利己韋林及兩種最新批準(zhǔn)的HCV NS3蛋白酶抑制劑Incivek或Victrelis之一的組合是用于基因型1HCV感染的患者（最難 治療的患者群）的治療的現(xiàn)行護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。然而，目前的HCV治療受限于最適度W下的持續(xù) 的病毒學(xué)應(yīng)答率，且伴有嚴(yán)重的副作用W及對(duì)蛋白酶抑制劑的抗性。因此對(duì)于具有更好的 功效、安全性和抗性性質(zhì)的的改善的抗病毒藥有明確的需求。
[0003]HCV對(duì)人肝細(xì)胞的感染、也稱為HCV進(jìn)入（HCVentar)，是由病毒-編碼包膜糖蛋 白E1和E2與宿主細(xì)胞共受體的功能性相互作用介導(dǎo)的，隨后是受體-介導(dǎo)的細(xì)胞吞瞻過 程。該HCV進(jìn)入步驟是治療性介入的推定的祀標(biāo)。若干病毒-編碼酶也是治療性介入的推 定的祀標(biāo)，包括金屬蛋白酶（NS2-3)、絲氨酸蛋白酶（NS3、氨基酸殘基1-180)、解旋酶（NS3， 全長）、NS3蛋白酶輔助因子（NS4A)、膜蛋白（NS4B)、鋒金屬蛋白質(zhì)（NS5A)和RNA-依賴性 RNA聚合酶（NS5B)。
[0004] 已經(jīng)開發(fā)了用來研究HCV進(jìn)入宿主細(xì)胞的生物學(xué)的系統(tǒng)。已經(jīng)開發(fā)了其中E1和E2 糖蛋白被用于功能性替代逆轉(zhuǎn)錄病毒的糖蛋白的假型化系統(tǒng)炬artosch，B.，Dubuisson， J.和Cosset,F. -L.J.Exp.Med. 2003,197 ;633-642 ;Hsu，M.等人Proc.化1:1.Acad.Sci. USA. 2003,100 ;7271-7276)。該些系統(tǒng)產(chǎn)生HCV假顆粒，其據(jù)信W類似于天然病毒的方式結(jié) 合于和進(jìn)入宿主細(xì)胞，由此使得它們成為研究病毒進(jìn)入步驟W及鑒別阻止該過程的抑制劑 的方便的工具。
[0005] 對(duì)于開發(fā)有效的治療HCV感染的治療有明確的和長期的需求。特別是，有開發(fā)選 擇性抑制HCV病毒進(jìn)入和復(fù)制的和可用于治療HCV-感染患者的和防止肝臟移植患者HCV 再感染的化合物的需求。本申請(qǐng)公開了在預(yù)防HCV感染中有效的新的化合物。此外，所公 開的化合物提供了藥物應(yīng)用的優(yōu)點(diǎn)，例如，在它們的作用機(jī)制、結(jié)合、感染的預(yù)防、抑制功效 和祀標(biāo)選擇性方面。
[0006] 發(fā)巧概巧
[0007] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸絀的化合物
[0008]
[0009]其中；
[0010] Ri是H、面素或面代低級(jí)烷基；
[0011] R2是H、面素或R2'；
[0012] R2'是任選地被R2"取代的苯基；
[0013] R2"是低級(jí)烷基橫酷氨基；
[0014]R3是H、面素或面代低級(jí)烷基；
[00巧]X是N、NH或0;
[001引X堪N、CH或0;且
[0017] X2是N、CH或0 ;
[0018] 或其可藥用鹽。
[0019] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝祟A(yù)防丙型肝炎病毒（HCV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I化合物。
[0020] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥委煴透窝撞《荆℉CV)感染的方法，其包括向有需要的患者施用 治療有效量的式I化合物。
[0021] 本申請(qǐng)?zhí)峁┝税絀化合物和可藥用賦形劑的組合物。
[0022] 發(fā)巧詳巧
[0023] 定交
[0024] 本文所用的措詞"一種（a)"或"一種（an)"的實(shí)體是指該實(shí)體的一個(gè)或多個(gè)；例 如，化合物是指一種或多種化合物或至少一種化合物。就此而言，術(shù)語"一種（a)"或一種 (an)"、"一種或多種"和"至少一種"在本文中可互換使用。
[00巧]如本說明書中所用的那樣，不管是在連接短語中還是在權(quán)利要求中，術(shù)語"包 含"和"包括"應(yīng)被解釋為具有一種開放的含義。目P，該術(shù)語應(yīng)被解釋為與"至少具有"或 "至少包括"同義。當(dāng)用于方法的上下文中時(shí)，術(shù)語"包括"意指該方法至少包括所列舉的步 驟，但也可W包括另外的步驟。當(dāng)用于化合物或組合物的上下文中時(shí)，術(shù)語"包括"意指該 化合物或組合物至少包括所列舉的特征或組分，但是也可W包括其它特征或組分。
[0026] 除非另外清楚說明，否則本文所用的措辭"或"是W"和/或"的"非排他性"含義 而非"兩者擇一"的"排他性"含義進(jìn)行應(yīng)用的。
[0027] 本文所用的術(shù)語"獨(dú)立地"是指一個(gè)變量可用于任何一種情形而不考慮在相同的 化合物中是否存在具有相同或不同定義的變量。因此，在其中R"出現(xiàn)兩次并且被定義為 "獨(dú)立地是碳或氮"的化合物中，兩個(gè)R"可W均是碳、兩個(gè)R"可W均是氮，或者一個(gè)R"可 W是碳且另一個(gè)是氮。
[0028] 當(dāng)任何變量在描繪和描述本發(fā)明所用的或所要求保護(hù)的化合物的任何部分或結(jié) 構(gòu)式中出現(xiàn)一次W上時(shí)，其在每次出現(xiàn)時(shí)的定義與其每次在其它時(shí)候出現(xiàn)時(shí)的定義是獨(dú)立 的。此外，只有當(dāng)該化合物產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基和/或變量的組合才是允許的。
[0029] 在鍵的末端的符號(hào)或穿過鍵的符號(hào)"------"各自是指官能團(tuán)或其它化學(xué)部 分與包含其作為一部分的分子的其余部分的連接點(diǎn)。因此，例如：
[0030]MeC( = 0)0R4 其中
[0031] 畫到環(huán)系內(nèi)的鍵（與連接到明確的頂點(diǎn)的鍵不同）表示該鍵可W連接在任何適宜 的環(huán)原子上。
[0032] 本文中使用的術(shù)語"任選的"或"任選地"表示隨后所述的事件或情況可W但不是 必須發(fā)生，并且該表述包括其中事件或情況發(fā)生的情形和其中它們不發(fā)生的情形。例如， "任選被取代的"表示該任選被取代的部分可W滲入氨原子或取代基。
[0033] 如果取代基被稱為"不存在"，則該取代基沒有出現(xiàn)。
[0034] 本文所用的術(shù)語"約"用來表示近似地、在一定區(qū)域內(nèi)、大約或左右。當(dāng)術(shù)語"約" 與數(shù)值范圍一起使用時(shí)，其通過使邊界值由所給出的數(shù)值向上和或向下擴(kuò)展來對(duì)該范圍進(jìn) 行修飾。通常，本文所用的術(shù)語"約"在數(shù)值上W20%的偏離值向上和向下修飾所述的數(shù) 值。
[00巧]某些化合物可表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象?；プ儺悩?gòu)的化合物可兩種或多種可 相互轉(zhuǎn)化的種類的形式存在。質(zhì)子移變互變異構(gòu)體源于兩個(gè)原子之間共價(jià)鍵合的氨原 子的遷移?；プ儺悩?gòu)體一般W平衡形式存在，嘗試分離單一互變異構(gòu)體時(shí)通常產(chǎn)生一種 化學(xué)和物理性質(zhì)與化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取決于分子內(nèi)的化學(xué)特 征。例如，在很多脂族醒和酬如己醒中，酬型占優(yōu)勢(shì)；而在酪中，締醇型占優(yōu)勢(shì)。常見的 質(zhì)子移變互變異構(gòu)體包括酬/締醇(-C(=0)-CH-與-C(-OH)=CH-)、酷胺/亞胺酸 (-C(=0)-NH-與-C(-OH)=N-)和脈(-C(=NR)-NH-二-C(-NHR)=N-)互變異構(gòu) 體。后兩種在雜芳基和雜環(huán)中特別常見，本發(fā)明包含化合物的所有互變異構(gòu)形式。
[0036] 除非另外定義，否則本文中使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人 員通常所理解的含義?？蒞參考本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種方法和材料。解釋藥理學(xué) 基本原理的標(biāo)準(zhǔn)參考著作包括Goodman和Gilman的Hie化armacologicalBasisof Hierapeutics，第 10 版，McGrawHillCompaniesInc.，紐約（2001)?？蒞用本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的任何適宜材料和/或方法來實(shí)施本發(fā)明。然而，對(duì)優(yōu)選的材料和方法進(jìn)行了描 述。除非特別說明，否則在W下描述和實(shí)施例中所提到的材料、試劑等可W得自商業(yè)來源。
[0037] 可對(duì)本文所述的定義進(jìn)行附加從而形成化學(xué)相關(guān)的組合，如"雜烷基芳基"、"面代 烷基雜芳基"、"芳基烷基雜環(huán)基"、"烷基幾基"、"烷氧基烷基"等。當(dāng)術(shù)語"烷基"在另一個(gè) 術(shù)語后用作后綴時(shí)，如在"苯基烷基"或"哲基烷基"中，其意指被一至兩個(gè)選自具體指明的 其它基團(tuán)的取代基取代的如上面所定義的烷基。因此，例如，"苯基烷基"是指具有一至兩個(gè) 苯基取代基的烷基，因此包括芐基、苯基己基和聯(lián)苯。"烷基氨基烷基"是具有一至兩個(gè)烷基 氨基取代基的烷基。"哲基烷基"包括2-哲基己基、2-哲基丙基、1-(哲基甲基）-2-甲基丙 基、2-哲基了基、2,3-二哲基了基、2-(哲基甲基）、3-哲基丙基等。因此，如本文所用的那 樣，用術(shù)語"哲基烷基"來定義下面所定義的雜烷基的子集。術(shù)語-(芳）烷基是指未被取 代的烷基或芳烷基兩者之一。術(shù)語（雜）芳基是指芳基或雜芳基兩者之一。
[003引本文所用的術(shù)語"幾基"或"酷基"是指式-C( = 0)R的基團(tuán)，其中R是氨或如本 文所定義的低級(jí)烷基。
[0039] 本文所用的術(shù)語"醋"表示式-C( = 0)0R的基團(tuán)，其中R是本文所定義的低級(jí)燒 基。
[0040] 本文所用的術(shù)語"烷基"表示包含1至10個(gè)碳原子的、無支鏈或有支鏈的飽和單 價(jià)姪基。術(shù)語"低級(jí)烷基"表示包含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈姪基。本文所用的 烷基"是指由1至10個(gè)碳組成的烷基。烷基的實(shí)例非限制性地包括低級(jí)烷基，包括甲基、己 基、丙基、異-丙基、正-了基、異-了基、叔-了基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛 基。
[0041] 當(dāng)術(shù)語"烷基"在另一個(gè)術(shù)語后用作后綴時(shí)，如在"苯基烷基"或"哲基烷基"中， 其意指被一至兩個(gè)選自具體指明的其它基團(tuán)的取代基取代的如上面所定義的烷基。因此， 例如，"苯基烷基"表示基團(tuán)R'R"-，其中R'是苯基，R"是如本文所定義的亞烷基，應(yīng)當(dāng) 清楚的是，該苯基烷基的連接點(diǎn)將位于亞烷基上。芳基烷基的實(shí)例非限制性地包括芐基、苯 基己基、3-苯基丙基。術(shù)語"芳基烷基"或"芳烷基"具有類似解釋，除外R'是芳基。術(shù)語 "(雜）芳基烷基"或"（雜）芳烷基"具有類似解釋，只是R'任選地是芳基或雜芳基。
[0042] 術(shù)語"面代烷基"或"面代低級(jí)烷基"或"低級(jí)面代烷基"是指其中一個(gè)或多個(gè)碳原 子被一個(gè)或多個(gè)面素原子取代的包含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈姪基。
[0043] 除非特別說明，否則本文所用的術(shù)語"亞烷基"表示一種1至10個(gè)碳原子 的二價(jià)飽和直鏈姪基（例如，（CH2)。）或2至10個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)姪基（例 如，-CHMe-或-C&CH(i-Pr)邸2-)。除亞甲基外，亞烷基的開放價(jià)鍵不連接在同一個(gè)原子上。 亞烷基的實(shí)例非限制性地包括亞甲基、亞己基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、1，1-二甲基-亞 己基、亞了基、2-己基亞了基。
[0044] 本文所用的術(shù)語"烷氧基"意指其中烷基如上面所定義的-0-烷基，如甲氧基、己 氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-了氧基、異-了氧基、叔-了氧基、戊氧基、己氧基，包括 它們的異構(gòu)體。本文所用的"低級(jí)烷氧基"表示具有如前面所定義的"低級(jí)烷基"的烷氧基。 本文所用的烷氧基"是指其中烷基是C1_1。的-0-烷基。
[0045] 術(shù)語"面代烷氧基"或"面代低級(jí)烷氧基"或"低級(jí)面代烷氧基"是指其中一個(gè)或多 個(gè)碳原子被一個(gè)或多個(gè)面素原子取代的低級(jí)烷氧基。
[0046] 本文所用的術(shù)語"哲基烷基"表示其中一至=個(gè)位于不同碳原子上的氨原子被哲 基替代的如本文所定義的烷基。
[0047] 本文所用的術(shù)語"亞橫酷基"表示-SO-基團(tuán)。
[0048] 本文所用的術(shù)語"橫酷基"表示-S〇2-基團(tuán)。
[0049] 本文所用的術(shù)語"烷基橫酷基"和"芳基橫酷基"是指式-S( = 0)2R的基團(tuán)，其中 R分別是烷基或芳基并且烷基和芳基如本文所定義。本文所用的術(shù)語"雜烷基橫酷基"表示 其中R是本文所定義的"雜烷基"的式-S( = 0)2R的基團(tuán)。
[0050] 本文所用的術(shù)語"低級(jí)烷基橫酷氨基"是指式-S( = 0)2順2的基團(tuán)，其中R各自獨(dú) 立地是氨或烷基，且低級(jí)烷基如本文所定義。
[0051]本文所用的術(shù)語氣甲基橫酷基"是指式-S( = 0)2CF3的基團(tuán)。
[0052] 本文所用的術(shù)語"S氣甲基亞橫酷基"是指式-S( = 0)CF3的基團(tuán)。
[0053] 本文所用的術(shù)語氣甲基硫烷基"是指式-SCFs的基團(tuán)。
[0054] 本文所用的術(shù)語"硝基"是指式-N+ ( = 0) 〇-的基團(tuán)。
[0055] 本文所用的術(shù)語"駿基"是指式-C( = 0化的基團(tuán)，其中R各自獨(dú)立地是氨或Ci_3 烷基，且低級(jí)烷基如本文所定義。
[0056] 術(shù)語"環(huán)烷基"是指3至10個(gè)環(huán)碳原子的一價(jià)的飽和的單環(huán)或二環(huán)姪基。在具體 的實(shí)施方案中，環(huán)烷基是指3至8個(gè)環(huán)碳原子的一價(jià)的飽和的單環(huán)姪基。二環(huán)意指由兩個(gè) 共有一個(gè)或多個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)組成。具體的環(huán)烷基為單環(huán)。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例為