一種治療慢性阻塞性肺病藥羅氟司特中間體的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種治療慢性阻塞性肺病藥羅氟司特中間體 的制備方法。
【背景技術】
[0002] 羅氟司特（roflumilast)，化學名為N-(3, 5-二氯吡啶-4-基）-3_環(huán)丙基甲氧 基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，是德國Altana公司開發(fā)的磷酸二醋酶4 (PDE4)抑制劑，2010 年7月在歐洲獲得批準，隨后在德國、英國和西班牙上市，臨床用于治療慢性阻塞性肺病 (COPD)，商品名Daxas，2011年3月經美國FDA批準上市。本品可通過抑制TOE4減少炎癥 介質的釋放，進而抑制如coro和哮喘等呼吸道疾病對肺組織造成的損傷。
[0003] 羅氟司特的合成路線眾多，其最初原料多為3,4_二羥基苯甲醛，與氯二氟甲烷 進行醚化得3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛或氯（溴）甲基環(huán)丙烷反應得到3-環(huán)丙基甲 氧基-4-羥基基苯甲醛，然后得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再經氧化得到 3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，與氯化亞砜氯代后再與4-氨基-3, 5-二氯吡啶反 應得到羅氟司特。
[0004] W02005/021515、W02008/142542公開了以3,4_二羥基苯甲醛為原料，經氟一氯 甲烷醚化得到3-羥基-4-二氟甲氧基苯甲醛，與氯甲基環(huán)丙烷醚化得到3-環(huán)丙基甲氧 基-4-二氟甲氧基苯甲醛，再經氧化得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，與氯化 亞砜氯代后再與4-氨基-3, 5-二氯吡啶反應得到羅氟司特。但第一步選擇性氟甲基化反 應依然副產物較多。
[0005] W02005/026095公開了以3,4_二羥基苯甲酸甲酯為起始原料，經選擇性環(huán)丙甲基 化，二氟甲基化，堿水解，縮合反應制備羅氟司特，總收率為12%。
[0006]
[0007] 該方法步驟短，但第一步選擇性烷基化反應副產物較多且不容易分離，產率在 20-30 %，導致雜質多，合成成本很高，難以進行工業(yè)生產。
[0008] 由于原料化合物3,4_二羥基苯甲醛或苯甲酸甲酯分子中含有2個酚羥基，而醛基 或酯基有較強的吸電子效應，使得4-位酚羥基的酸性比3-位的更強，在進行0-烷基化反 應時具有更高的活性，不可避免的出現雜質化合物，甚至二取代的雜質。

【發(fā)明內容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于變廢為寶，提供一種由羅氟司特生產過程中產生的雜質為原料 制備羅氟司特中間體3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法。
[0010] 本發(fā)明采用如下技術方案：
[0011] -種羅氟司特中間體的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1)化合物3,4_二 (環(huán)丙甲氧基）苯甲酸甲酯在極性溶劑中，脫醚試劑存在下選擇性脫環(huán)丙甲基生成3-環(huán)丙 基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯；2) 3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯與二氟一氯甲烷反 應后，水解得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。
[0012] 合成路線如下：
[0013] 發(fā)明人經大量的研究發(fā)現，3,4_二（環(huán)丙甲氧基）苯甲酸甲酯在脫醚試劑存在下， 尤其是強親核性脫醚試劑存在下，可以選擇性的脫掉4-位的環(huán)丙甲基醚，得到3-環(huán)丙基甲 氧基-4-羥基苯甲酸甲酯，所述的脫醚試劑為碘化鎂、氨基鈉、丙硫醇鈉、乙硫醇鈉、苯硫酚 鈉、對甲苯硫酚鈉中的一種或多種，優(yōu)選乙硫醇鈉。
[0014] 其中：上述步驟1)所述的3,4_二（環(huán)丙甲氧基）苯甲酸甲酯與脫醚試劑的投料 摩爾比為1:1. 1~1. 3。
[0015] 上述步驟1)所述的極性溶劑優(yōu)選為四氫呋喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚中的一種或多種，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
[0016] 上述步驟1)的反應溫度為80_90°C，當溫度低于60°C，未檢測到任何4-位脫甲基 產物，高于l〇〇°C，反應的選擇性變差。
[0017] 其中起始原料化合物3,4_二（環(huán)丙甲氧基）苯甲酸甲酯，可參照W02005/026095 制備3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯，柱層析時得到。
[0018] 本發(fā)明的有益效果為：提供了一種利用雜質化合物為原料，制備治療慢性阻塞性 肺病藥羅氟司特中間體3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備方法，變廢為寶，節(jié) 約了能源，為羅氟司特的制備提供了更廣泛的原料來源。
【具體實施方式】
[0019] 下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術 人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應當指出的是，對本領域的普通技術 人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明 的保護范圍。
[0020] 實施例1 :3,4_二（環(huán)丙甲氧基）苯甲酸甲酯的制備
[0021] 參照冊2005/026095的方法：將溴甲基環(huán)丙烷50.28加至含有3,4-二羥基苯甲 酸甲酯50g和碳酸鉀82. Ig的350mL丙酮中，將該懸浮液加熱至40°C 16小時，過濾，濃 縮，粗品經硅膠柱（洗脫劑5%的乙酸乙酯正己烷），得到3,4_二（環(huán)丙甲氧基）苯甲酸 甲酯10. 5g和3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基基苯甲酸甲酯15. 8g。3,4-二環(huán)丙甲氧基苯甲酸 甲酯的 1HnmrGOOMHz, CDC13) δ 〇· 33-0. 35 (m, 2H) ;0· 53-0. 55 (m, 2H) ; L 19-1. 22 (m, 1H); 1. 23-1. 26 (m, 1H) ；3. 84 (s, 3H) ；3. 83-3. 89 (m, 4H) ；6. 99-7. 05 (m, 1H) ；7. 40-7. 42 (d, 1H)； 7. 50-7. 52(d，1H) 〇
[0022] 實施例2
[0023] 3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯的制備
[0024] 稱取3,4_二（環(huán)丙甲氧基）苯甲酸甲酯2.76g(10mmol)，加20mLDMF溶解后，在 加入乙硫醇鈉 I. 01g(12mm〇l)，攪拌溶液，加熱至85°C反應6小時，TLC監(jiān)測反應（乙酸乙 酯：正己燒=1:4)，完畢后，加入50mL水，用乙酸乙酯（50mLX3)萃取，用飽和食鹽水洗 滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑，得白色固體I. 96g，收率88. 5%，熔點48. 3-49. 5°C，1HNMR (400MHz, CDC13) δ 〇. 4〇-〇. 31 (m, 2Η) ；0. 71-0. 61 (m, 2Η) ；1. 35-1. 22 (m, 1Η)； 3· 87 (s, 3Η) ;3· 90 (d, J = 6· 8Ηζ, 2Η) ;6· 16 (s, 1Η) ;6· 90 (d, 1Η) ;7· 52 (d, 1Η) ;7· 60 (m, 1Η)。
[0025] 3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成
[0026] 將3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯2. 22g (IOmmol)和無水碳酸鉀 2. lg(15mmol)加至二甲基甲酰胺50mL中，攪拌30m in,于50_60°C通入二氟一氯甲燒7h 后繼續(xù)同溫反應12h，減壓蒸除溶劑，加入水50mL，用二氯甲烷提取，濃縮，得殘余物，向殘 余物加入2mol/L氫氧化鈉溶液100mL，50-55°C攪拌反應0. 5小時，冷至室溫用二氯甲烷提 取，水層用濃鹽酸調節(jié)pH至3-4,乙酸乙酯提取，濃縮干燥得固體2. 39g，收率92. 6%，HPLC 純度 97. 8%，熔點 118. 5-119. 8°C。
[0027] 實施例3 :3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯的制備
[0028] 稱取3,4_二（環(huán)丙甲氧基）苯甲酸甲酯2.76g(10mmol)，加20mLDMS0溶解后，在 加入乙硫醇鈉 I. 〇lg，攪拌溶液，加熱至90°C反應6小時，TLC監(jiān)測反應（乙酸乙酯：正己烷 =1:4)，完畢后，加入50mL7K，用乙酸乙酯（50mLX3)萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂 干燥，過濾，除去溶劑，得白色固體1.80g，收率81. 1%。
[0029] 實施例4 :3_環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯的制備
[0030] 稱取3,4_二（環(huán)丙甲氧基）苯甲酸甲酯2. 76g(10mmol)，加20mLDMF溶解后，在加 入乙硫醇鈉 I. 05g，攪拌溶液，加熱至80°C反應8小時，TLC監(jiān)測反應（乙酸乙酯：正己烷= 1:4)，完畢后，加入50mL7K，用乙酸乙酯（50mLX3)萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干 燥，過濾，除去溶劑，得白色固體2. 05g，收率92. 4%。
[0031] 實施例5 :3_環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯的制備
[0032] 稱取3,4_二（環(huán)丙甲氧基）苯甲酸甲酯2.76g(10mmol)，加20mLDMS0溶解后，在 加入苯硫酚鈉 I. 59g，攪拌溶液，加熱至85°C反應8小時，TLC監(jiān)測反應（乙酸乙酯：正己烷 =1:4)，完畢后，加入50mL7K，用乙酸乙酯（50mLX3)萃取，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂 干燥，過濾，除去溶劑，得白色固體I. 52g，收率68. 5%。
【主權項】
1. 一種羅氟司特中間體的制備方法，其特征在于包括如下步驟：1)化合物3,4_二（環(huán) 丙甲氧基）苯甲酸甲酯在極性溶劑中，脫醚試劑存在下生成3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲 酸甲酯。2) 3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯與二氟一氯甲烷反應后，水解得到3-環(huán)丙 基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟1)所述的脫醚試劑優(yōu)選為碘化鎂、 氨基鈉、丙硫醇鈉、乙硫醇鈉、苯硫酚鈉和對甲苯硫酚鈉中的一種或多種。3. 如權利要求2所述的制備方法，其特征在于步驟1)所述的脫醚試劑最優(yōu)選為乙硫醇 鈉。4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟1)所述的3,4_二（環(huán)丙甲氧基） 苯甲酸甲酯與脫甲醚試劑的投料摩爾比為1:1. 1~1. 3。5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟1)所述的極性溶劑優(yōu)選為四氫呋 喃、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚中的一種或多種。6. 如權利要求5所述的制備方法，其特征在于步驟1)所述的極性溶劑優(yōu)N，N-二甲基 甲酰胺。7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟1)的反應溫度為80-90°C。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領域，具體涉及一種抗哮喘藥羅氟司特中間體的制備方法。該方法以羅氟司特生產過程中產生的雜質化合物3，4-二(環(huán)丙甲氧基)苯甲酸甲酯為原料在極性溶劑中，脫醚試劑存在下選擇性脫環(huán)丙甲基生成3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯；3-環(huán)丙基甲氧基-4-羥基苯甲酸甲酯與二氟一氯甲烷反應后，水解得到3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，本發(fā)明變廢為寶，節(jié)約了能源，為羅氟司特的制備提供了更廣泛的原料來源。
【IPC分類】C07C27/02, C07C65/26
【公開號】CN105017011
【申請?zhí)枴緾N201510297204
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】青島辰達生物科技有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2015年6月3日