5-氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸衍生物及其鹽、水合物或溶劑化物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及通式I所示的5-氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸衍生物及其鹽、水合物 或溶劑化物，本發(fā)明還涉及通式I所示的化合物及其鹽、水合物或溶劑化物在制備碘普羅 胺中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 碘普羅胺，1982年由德國(guó)先靈藥廠（Schering AG)研發(fā)的分子內(nèi)含五個(gè)羥基的新 型非離子低滲造影劑，商品名Ultravist (優(yōu)維顯），于1985年正式推向市場(chǎng)，是目前國(guó)內(nèi)使 用較廣的一種造影劑。用于血管造影、腎動(dòng)脈造影、尿路造影、CT的對(duì)比增強(qiáng)檢查、體腔顯示 (關(guān)節(jié)腔造影，子宮輸卵管造影，痿道造影）。市場(chǎng)上主要是德國(guó)Schering Deut-schland Gmbh公司進(jìn)口產(chǎn)品。
[0003]
[0004] 目前文獻(xiàn)報(bào)道的關(guān)于其制備方法公布在專利US4364921，CN200980115336.X， CN201110205473. 1，CN201210497200. 3 中。
[0005] 專利US4364921公開(kāi)了三種碘普羅胺的制備方法。方法一如下：
[0006]方法一：
[0008] 根據(jù)方法一的制備方法，在由2制備3的過(guò)程中，不可避免的會(huì)產(chǎn)生大量的雙取代 副產(chǎn)物，即化合物3'，且由于化合物3'和3極性太大，很難純化，因此此步存在產(chǎn)率低、純度 低的缺點(diǎn)。

[0014] 方法二和方法三盡管可以避免雙取代副產(chǎn)物的產(chǎn)生，但均存在反應(yīng)步驟多、后處 理麻煩、生產(chǎn)周期長(zhǎng)、產(chǎn)率低的缺點(diǎn)。
[0015] 隨后韓國(guó)專利CN200980115336. X對(duì)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，合成方法如方法四所示：
[0016] 方法四：
[0018] 方法四通過(guò)引入中間體17,減小化合物的極性，采用結(jié)晶方式除去雙取代副產(chǎn) 物，盡管可以除去雙取代副產(chǎn)物，但由于引入、去除保護(hù)基，增加了反應(yīng)步驟，降低了生產(chǎn)效 率。
[0019] 中國(guó)專利CN201110205473. 1，也對(duì)工藝進(jìn)行了改進(jìn)，合成方法如方法五所示：
[0020] 方法五：
[0022] 方法五也可以避免雙取代副產(chǎn)物的生成，但由于原料18價(jià)格昂貴、不易得到，故 此方法生產(chǎn)成本較高。
[0023] 中國(guó)專利CN201210497200. 3,通過(guò)引入新的保護(hù)基，對(duì)其合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)，合 成方法如方法六所示：
[0024] 方法六：
[0026] 方法六通過(guò)甲氧基乙?；谋Ｗo(hù)，降低化合物的極性，進(jìn)而通過(guò)結(jié)晶的方式除去 雙取代副產(chǎn)物，此法盡管減少了反應(yīng)步驟，但存在起始原料較貴、保護(hù)基較大、不易脫保護(hù) 基等缺點(diǎn)O
[0027] 綜上所述，目前的合成工藝存在雙取代副產(chǎn)物不易除去、反應(yīng)步驟多、引入保護(hù) 基、原料昂貴不易得等缺點(diǎn)，因此開(kāi)發(fā)出一種可以有效除去雙取代副產(chǎn)物、反應(yīng)步驟少、不 引入保護(hù)基、原料廉價(jià)易得，高收率、高純度制備碘普羅胺的工藝具有重要意義。
[0028] 本發(fā)明人對(duì)碘普羅胺的合成方法進(jìn)行了廣泛的研究，在碘普羅胺合成路線的探索 過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一系列結(jié)構(gòu)新穎的5-氨基-2，4，6-三碘間苯二甲酸類化合物，這些化合物 均可用于制備碘普羅胺，具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0029] 本發(fā)明涉及通式I所示的化合物及其鹽、水合物或溶劑化物，
[0030]
[0031] 其中
[0032] R1選自氯原子、烯丙基胺基、N-甲基烯丙基胺基、羥基、2，3-二羥基-N-甲基丙基，
[0033] R2選自烯丙基胺基、N-甲基烯丙基胺基、2, 3-二羥基-N-甲基丙基、（2-氧代-1， 3_二氧戊環(huán)-4-基）甲基，
[0034] R3選自氫、（C「C6)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基，
[0035] 尺4選自氫、（C「C6)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基、-CO- (CH2) n_R5，
[0036] 其中，
[0037] η為1-6之間的整數(shù)，
[0038] R5為（C「C6)烷氧基。
[0039] 本發(fā)明優(yōu)選涉及通式I所示的化合物及其鹽、水合物或溶劑化物，
[0040] 其中
[0041] R3選自氫，
[0042] R4選自-CO-(CH2)n-R5,
[0043] 其中
[0044] η為1-6之間的整數(shù)，
[0045] R5為（C「C6)烷氧基。
[0046] 本發(fā)明優(yōu)選還涉及通式I所示的化合物及其鹽、水合物或溶劑化物，
[0047] 其中
[0048] η為1-4之間的整數(shù)；
[0049] R5為（C「C6)烷氧基。
[0050] 本發(fā)明優(yōu)選還涉及通式I所示的化合物及其鹽、水合物或溶劑化物，
[0051] 其中
[0052] η = 1，
[0053] R5為（C「C4)烷氧基。
[0054] 本發(fā)明優(yōu)選還涉及通式I所示的化合物及其鹽、水合物或溶劑化物，
[0055] 其中
[0056] R5為甲氧基。
[0057] 本發(fā)明通式I化合物及其鹽、水合物或溶劑化物優(yōu)選以下化合物，但這些化合物 并不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制：
[0058] 5-氨基-3-烯丙基氨基甲?；?2，4,6-三碘苯甲酰氯
[0059] 5-氨基-N-甲基-N，Ν' -二烯丙基-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺
[0060] 5-甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨基甲?；?2,4,6-三碘苯甲酰氯
[0061] 5-甲氧乙酰氨基-N-甲基-Ν，Ν' -二烯丙基-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺
[0062] 5-甲氧乙酰氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酸[(烯丙基氨基）-(2,3_二羥基-N-甲 基丙基）]二酰胺
[0063] 5-氨基-二烯丙基氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺
[0064] 5-甲氧基乙酰氨基-二烯丙基氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酰胺
[0065] 3-甲氧乙?；?5-(2,3-二羥基-N-甲基正丙氨基甲?；?2,4,6_三碘苯甲酸
[0066] 5-甲氧基乙酰氨基_2,4,6_三碘間苯二甲酸[(2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基） 甲基]酰胺氯化物
[0067] 5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸{[(2-氧代-1，3-二氧戊環(huán)-4-基） 甲基]_(2,3_二羥基-N-甲基丙基）}二酰胺。
[0068] 本發(fā)明還涉及通式I所示的化合物及其鹽、水合物在制備治療碘普羅胺中的用 途。下面方法1-6描述了本發(fā)明的通式I化合物的制備方法及其在制備碘普羅胺中的應(yīng)用， 所有的原料都是通過(guò)這些示意式中描述的方法、通過(guò)有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方 法制備的或者可商購(gòu)。本發(fā)明的全部最終化合物都是通過(guò)這些示意式中描述的方法或通過(guò) 與其類似的方法制備的，這些方法是有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。這些示意式中應(yīng) 用的全部可變因數(shù)如下文的定義或如權(quán)利要求中的定義。
[0069] 方法一：





[0084] 本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而不會(huì)對(duì)其它發(fā)明范圍造成限制。
【具體實(shí)施方式】
[0085] 實(shí)施例1 :5_氨基-3-烯丙基氨基甲?；?2, 4, 6-三碘苯甲酰氯（3)的合成：
[0086] 將5-氨基-2,4,6-三碘間苯二甲酸二氯化物⑵（100. 0g，0. 17mol)溶于 500mlTHF中，冰鹽浴降溫至(TC以下，滴加500mlTHF溶解的烯丙胺（30. 5g，0. 53mol)溶液， 滴畢，(TC以下反應(yīng)10h。反應(yīng)畢，抽濾，濾液蒸干，得淡黃色白色粉末，粗品用二氯甲烷打漿， 抽濾，濾液蒸干得米白色粉末62. lg，摩爾收率60%。
[0087] ESI-MS ：617, 36 [M+H]+；639. 40[M+Na] +
[0088] 實(shí)施例2 :5_氨基-N-甲基-N，Ν' -二烯丙基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酰胺（4)的合 成：
[0089] 室溫，將N-甲基烯丙胺（20. 76g，0. 29mol)溶于180mlTHF中，將其滴加到5-氨 基-3-烯丙基氨基甲?；鵢2,4,6-三碘苯甲酰氯（3)(60.(^，0.10111〇1)的42011111'冊(cè)中，滴 畢，室溫反應(yīng)。反應(yīng)畢，抽濾，濾液蒸干得白色粉末62. 7g，摩爾收率99%。
[0090] ESI-MS ：652, 10 [M+H]+；674. 11[M+Na] +
[0091] 實(shí)施例3 :5_甲氧乙酰氨基-N-甲基-N，Ν' -二烯丙基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酰胺 (5)的合成：
[0092] 室溫，將甲氧基乙酰氯（30.0g，0.28mol)溶于300mlTHF中，將其滴加到5-氨 基4-甲基，小'-二烯丙基-2,4,6-三碘間苯二甲酰胺（4)(60.(^，0.09111〇1)的30011111'冊(cè) 中，滴畢，室溫反應(yīng)40h左右。反應(yīng)畢，減壓蒸干，加入二氯甲烷300ml溶解，依次用飽和碳 酸氫鈉、水（洗1次）、飽和食鹽水各洗兩次，減壓蒸干得白色粉末64. 6g，摩爾收率97%。
[0093] ESI-MS :724. 18[M+H]+；
[0094] 實(shí)施例4 :5-甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨基甲酰基-2, 4, 6-三碘苯甲酰氯（6)的 制備：
[0095] 室溫，將甲氧基乙酰氯（31.7g，0. 29mol)溶于300mlTHF中，將其滴加到5-氨 基-3-烯丙基氨基甲酰基_2,4,6-三碘苯甲酰氯（3)(60.(^，0.10111〇1)的30011111'冊(cè)中，滴 畢，室溫反應(yīng)。反應(yīng)畢，減壓蒸干，得白色粉末65. 0g，摩爾收率97%。
[0096] ESI-MS :689. 42[M+H]+；
[0097] 實(shí)施例5 :5-甲氧乙酰氨基-2, 4, 6-三碘間苯二甲酸[(烯丙基氨基）-(2, 3-二羥 基-N-甲基丙基）]二酰胺（7)的制備：
[0098] 室溫，將3-甲氣基-1，2-丙-醇（18. 3g，0· 17mol)溶于180ml乙臆--氧八環(huán) (v/v=1 : D中，將其滴加到5-甲氧乙酰氨基-3-烯丙基氨基甲?；?2, 4,6-三碘苯甲 酰氯（6) (60. 0g，0. 09mol)的420ml乙腈-二氧六環(huán)（v/v = I : 1)中，滴畢，室溫反應(yīng)。反 應(yīng)畢，抽濾，濾液蒸干，乙醇打漿，抽濾得白色固體60.0 g，摩爾收率91 %。
[0099] ESI-MS ：758, 14 [M+H]+；780. 14[M+Na] +
[0100] 實(shí)施例6 :5_甲氧基乙酰氨基-2, 4,