一種西他列汀中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地涉及一種治療II糖尿病藥物西他列汀 (Sitagliptin)及其中間體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 西他列汀，英文名Sitagliptin，化學(xué)名：（3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲 基）-5, 6, 7, 8-四氫-1，2, 4-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7-基]-4-(2, 4, 5-三氟苯基）丁-1-酮， 結(jié)構(gòu)如式1所示：
[0003]
[0004] 它是一種二肽基酶-IV(DPP-IV)抑制劑，臨床用于治療II型糖尿病，是默克公司 開發(fā)的二肽基肽酶-4 (DPP4)抑制劑的第一個(gè)產(chǎn)品，其磷酸鹽作為首個(gè)DPP4抑制劑被美國 FDA批準(zhǔn)上市，用于治療II型糖尿病，該藥成為美國市場(chǎng)迄今為止僅有的治療于治療II型 糖尿病二肽基肽酶-4ΦΡΡ4)抑制劑藥物。西他列汀的制備方法：專利W02004087650,公布 日期：2004年10月14日，申請(qǐng)人：默克公司
[0005]
[0006] 其中，基團(tuán)PG = Boc、CBZ等保護(hù)基，如式2所示的化合物是制備西他列汀的重要 中間體。
[0007] 其中，如式2所示的化合物的合成方法主要有以下幾種，
[0008] 原研廠默克公司的合成路線主要以
等為起始原料 (Drugs of the Future 2005,30(4):337-343)
[0009] 1、以 為起始原料的合成路線如下反應(yīng)方程式所示，該合成方法中
皎貴，該反應(yīng)屬于線性反應(yīng)，七步反應(yīng)后收率比較低，其中使用不對(duì)稱氫催化 劑（S)-聯(lián)萘二苯膦-氯化釕[(S)-Binap-RuC12]比較昂貴，該方法主要問題成本高，收率 低。
[0011] 2、以
為起始原料的合成路線如下反應(yīng)方程式所示，該路線所用試劑 較為昂貴，反應(yīng)條件相對(duì)苛刻，有些反應(yīng)所需時(shí)間較長(zhǎng)且操作較為繁瑣，中間產(chǎn)物的精制需 要經(jīng)過柱層析分離，不太適合工業(yè)化生產(chǎn)條件。
[0012]
[0013] 其他公司也公開了如式2所示的化合物的合成方法，以
為起始原 料
[0014] 3、專利US2012/0016125 Al公開了一種以
為原料的合成方法，路線如 下反應(yīng)方程式所示，該路線主原料2, 4, 5-三氟溴苯比較貴，實(shí)驗(yàn)過程中需要上疊氮及使用 劇毒品氰化鈉等，實(shí)驗(yàn)過程中有一定的安全隱患，購買劇毒品手續(xù)繁瑣。
[0015]
[0016] 4、專利TO2010/122578 A2公開了一種以
勺原料的合成方法，路線 如下反應(yīng)方程式所示，該路線使用到劇毒品鋨酸，實(shí)驗(yàn)操作中有安全隱患，第四步用到拆分 劑，因而該步收率比較低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 本發(fā)明目的是解決西他列汀中間體面臨的問題，如式2所示的化合物大多是通過 以上所述的方法制備得出的，成本高，收率低，工藝不成熟，不適合工業(yè)化生產(chǎn)，因此，本發(fā) 明提供了一條有效且經(jīng)濟(jì)的合成路線制備出如式2所示的化合物。
[0019] 為克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明提供了一種如式2所示的化合物的制備方 法，其避免使用價(jià)格昂貴的催化劑拆分劑及苛刻的低溫條件，制備出如式2所示的化合物， 很大程度的降低成本，工藝簡(jiǎn)單，純度高，收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0020] 就如式2所示的化合物，本公司研發(fā)一條路線如下所示：
[0021]
[0022] -種如式2所示的化合物的制備方法，其步驟如下：
[0023] (1)開環(huán)反應(yīng)：在四氫呋喃與甲基叔丁基醚的介質(zhì)中，溫度為零下20°C至零下 50°C，以氯化亞銅為催化劑，2, 4, 5-三氟溴苯與格式試劑RMgX，其中R為異丙基，X為鹵素， 發(fā)生格林尼亞反應(yīng)，生成的化合物再與如式3所示的化合物發(fā)生開環(huán)反應(yīng)，得到如式4所示 的化合物；
[0024] (2)氧化反應(yīng)：如式4所示的化合物與高錳酸鉀在丙酮介質(zhì)中發(fā)生氧化反應(yīng)，用還 原劑亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉淬滅，飽和磷酸二氫鈉中和，甲基叔丁基醚萃取，得到如式2所 示的化合物。
[0025] 步驟⑴格式試劑RMgX為異丙基氯化鎂。
[0026] 步驟（1)中2, 4, 5-三氟溴苯：異丙基氯化鎂：如式3所示的化合物的摩爾比是1 : 1. 0~2, 0 ：0. 6~1 〇
[0027] 步驟⑵中如式4所示的化合物：高錳酸鉀的摩爾比是1:2-5。
[0028] -種如式3所示的化合物的制備方法，其步驟如下：
[0030] (1)關(guān)環(huán)反應(yīng)：如式5所示的化合物在無水二氯甲烷介質(zhì)中，以對(duì)甲苯磺酰胺為催 化劑，與2, 2-二甲氧基丙烷反應(yīng)得到如式6所示的化合物；
[0031] (2)消除反應(yīng)：如式6所示的化合物在無水二氯甲烷介質(zhì)中，加入到草酰氯，二甲 基亞砜（DMSO)低溫?cái)嚢?，接著加入三乙胺攪拌，處理得到醛，再與叔丁醇鉀、甲基三苯基碘 化磷發(fā)生還原反應(yīng)，得到如式7所示的化合物。
[0032] (3)如式7所示的化合物與氯化亞銅發(fā)生反應(yīng)，以乙腈為介質(zhì)，在0°C反應(yīng)，得到如 式8所示的化合物。
[0033] (4)關(guān)環(huán)反應(yīng)：在無水乙醚介質(zhì)中，以氫氧化鉀為催化劑，如式8所示的化合物與 甲基磺酰氯發(fā)生反應(yīng)，得到如式9所示的化合物。
[0034] 步驟⑴中所示的如式5所示的化合物與2,3_二甲氧基丙烷摩爾比是1:1-3。
[0035] 步驟⑵中如式6所示的化合物：草酰氯：二甲基亞砜（DMSO):三乙胺：叔丁醇鉀： 甲基三苯基碘化磷的摩爾比是I :1-4 :2-6 :5-10 :2-4 :2-5。
[0036] 步驟（3)中如式7所示的化合物與氯化亞銅的摩爾比是1:1-5。
[0037] 步驟（4)中如式8所示的化合物：4_甲苯磺酰氯與氫氧化鉀的摩爾比是1 :1-4 : 2-6。有益效果
[0038] 1、如式4所示的化合物是本公司新研發(fā)而成的化合物，原研公司默克及其他公司 沒有涉及到這個(gè)新型的化合物。
[0039] 2、如式4所示的化合物的手性中心直接由原料中帶來，不需要額外的昂貴催化劑 制備而來，節(jié)約成本。
[0040] 3、第一步反應(yīng)屬于非線性反應(yīng)，將2, 4, 5-三氟溴苯與如式3所示的化合物相連 接，不需要最初采用2, 4, 5-三氟溴苯，一定程度上節(jié)約成本，收率大大提高。
[0041] 4、如式3所示的化合物保護(hù)基可以是Boc、CBZ、 相比較而言Boc官能團(tuán) ， 反應(yīng)效果最好。
【附圖說明】
[0042] 圖1是實(shí)施例1中如式3所示的化合物的氫譜圖
[0043] 圖2是實(shí)施例2中如式4所示的化合物的氫譜圖
[0044] 圖3是實(shí)施例2中如式2所示的化合物的純度的HPLC圖
[0045] 圖4是實(shí)施例2中如式2所示的化合物手性的HPLC圖
[0046] 圖5是實(shí)施例2中如式2所示的化合物的氫譜圖
【具體實(shí)施方式】
[0047] 純度HPLC的檢測(cè)條件如下：
[0048] 檢測(cè)波長(zhǎng)：265nm
[0049] 色譜柱：Waters Symmetry C18, 150*4. 6mm, 5um
[0050] 流動(dòng)相：A: 0· 05 % TFA-H20 B: 0· 05 % TFA-ACN
[0051] 流速：V = lml/min
[0052] 柱溫：30 °C
[0053] 手性HPLC的檢測(cè)條件如下：
[0054] 檢測(cè)波長(zhǎng)：268nm
[0055] 色譜柱：：DAICEL AD-H 250*4. 6mm, 5um
[0056] 流動(dòng)相：HEXANE: IPA = 85:15
[0057] 流速：lml/min
[0058] 柱溫：30 Γ
[0059] 溶劑：：IPA
[0060] 氫譜圖的檢測(cè)條件如下：
[0061] 儀器：BRUKER
[0062] 頻率：300M
[0063] 溶劑：氖代氯仿
【具體實(shí)施方式】
[0064] 下面結(jié)合說明書附圖和具體的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)描述。
[0065] 實(shí)施例1如式3所示的化合物的制備
[0067] 將如式5所示的化合物（2. 05g IOmmol)溶于無水二氯甲烷（20ml)中，將2, 2-二 甲氧基丙烷（l.〇4g IOmrnol)及催化劑量的對(duì)甲苯磺酰胺加到以上溶液中，將該溶液體系 室溫?cái)嚢瑁?h后蒸發(fā)掉溶劑，得到油狀物的粗品，通過柱層析分離，用EA/hexane -定比例， 得到2. 4g如式6所示的化合物，性狀無色油狀物，收率98%。
[0068] 首先，草酰氯（0. 93mL10. 9mmol)加到無水二氯甲烷中，在-78°C攪拌，DMS0(1. 5mL 21. 8mmol)滴加到攪拌的溶液中，在-78 °C攪拌30min。如式6所示的化合物（2. 4g 9. Smmol)溶于干燥的二氯甲烷（IOmL)滴加到-78°C攪拌的溶液體系中，在_78°C攪拌lh， 接著三乙胺（8. 2mL 58. 8mmol)滴加到-78°C反應(yīng)體系中，在室溫下攪拌30min，加水（15mL) 稀釋，用二氯甲烷（50mL*2)萃取，有機(jī)相用飽和鹽水洗（50mL)，用無水硫酸鈉干燥，濃縮得 到淡黃色的漿狀物醛。叔丁醇鉀（2.6g 23.4mmol)在-15°C條件下滴加到甲基三苯基碘 化磷（11.36g28. Immol)的四氫咲喃（60mL)中，-15°C攪拌反應(yīng)3h，粗產(chǎn)品醛溶于四氫咲 喃（15mL)慢慢滴加到以上溶液中，室溫?cái)嚢?h，加飽和氯化銨溶液（40mL)，用乙酸乙酯萃 ?。?*50mL)，有機(jī)相用水洗（60mL)，飽和NaCl (60mL)洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)掉 多余溶劑，通過柱層析分離，用EA/hexane -定比例，得到2. 2g如式7所示的化合物，收率 95%，性狀淡黃色糖漿。
[0069] CuCl2 · 2H20 (2. 05g 12mmol)加到如式 7 所示的化合物（2. 2g 9. 3mmol)的乙 腈（15mL)溶液中，在0°C攪拌30min，用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅，用硅藻土過濾，用乙腈 (2*25mL)洗娃藻土層，混合相通過旋蒸濃縮，濃縮后加入EA(2*15mL)萃取，無水硫酸鈉干 燥，接著旋蒸多余溶劑，通過柱層析分離（EA/hexane)，得到I. 8g伯醇產(chǎn)物8,收率95%
[0070] 如式8所示的化合物（I. 8g 8. 9mmol)和TsCl (2g 10. 7mmol)溶于無水乙醚 (200ml)，在室溫下加入剛研磨好氫氧化鉀粉末（2g 35. 6mmol)，這個(gè)攪拌的混合物回流，直 到反應(yīng)物都消失，如果中途反應(yīng)停止，添加 KOH(2g 35. 6mmol)是有效的，這個(gè)混合物倒進(jìn) 加了冰的分液漏斗中，用有機(jī)相用飽和鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，通過減壓蒸餾得到I. 5g 產(chǎn)物3。如式3所示的化合物的氫譜圖請(qǐng)見圖1。
[0071] 實(shí)施例2如式2所示的化合物的制備
[0073] 將2, 4, 5-三氟溴苯（10. 5g 49. 8mmol)溶于四氫咲喃（25m