S-6-甲氧基-1-氨基茚滿制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆 分制備S_6_甲氧基-1-氛基諱滿的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] S-6-甲氧基-1-氨基茚滿是一類非常重要的手性醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的6-甲氧 基-1-氨基茚滿相關(guān)報(bào)道中，關(guān)于如何制備得到光學(xué)純S-6-甲氧基-1-氨基茚滿則鮮有報(bào) 道。通過(guò)研究文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，利用動(dòng)力學(xué)及動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備S型化合物，對(duì)于任何產(chǎn)品 來(lái)說(shuō)都是一個(gè)技術(shù)難題，而關(guān)于如何利用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)法拆分制備S-6-甲氧基-1-氨基茚滿 更是未見報(bào)道。本發(fā)明以脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑，雷尼鎳為消旋催化 劑，通過(guò)選擇S-I-蘇合香醇乙酸酯為?；w成功實(shí)現(xiàn)了動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備S-6-甲氧 基-1-氨基茚滿，并且最終產(chǎn)物為S構(gòu)型的，且最終產(chǎn)品收率好，純度高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是利用脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑，雷 尼鎳為消旋催化劑，如何高收率、高選擇性的動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備S-6-甲氧基-1-氨基茚 滿。
[0004] 為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備S-6-甲氧基-1-氨基 茚滿的方法：1)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶劑，按摩爾比1:1.0-2.0的比例加入6-甲氧 基-1-氨基茚滿和?；wS-I-蘇合香醇乙酸酯，再按原料6-甲氧基-1-氨基茚滿質(zhì)量分 數(shù)1%-10%的比例加入脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B和雷尼鎳，高壓釜密封用氮?dú)庵脫Q后， 通入氫氣至壓力I. 0-2. OMPa并升溫至40-75°C反應(yīng)8-20小時(shí)，即可將6-甲氧基-1-氨基茚 滿完全轉(zhuǎn)化為S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔?，且產(chǎn)物ee值達(dá)99%以上；反應(yīng)結(jié) 束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔?，2)將步驟 1所得S-6-甲氧基-1-氨基茚滿乙?；衔锶芙庠谝砸欢w積比配制的醇與酸液的混合溶 液中，加熱回流反應(yīng)一定時(shí)間，S-6-甲氧基-1-氨基茚滿乙?；衔锿耆獾肧-6-甲氧 基_1_氨基諱滿鹽；3)將步驟2所得S_6_甲氧基-1-氨基諱滿鹽進(jìn)行喊化處理，然后通過(guò) 有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué)純的S-6-甲氧基-1-氨基茚滿，最終產(chǎn)品純度可達(dá) 99%以上。
[0005]本發(fā)明利用常見的原料成功實(shí)現(xiàn)了用動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備S-6-甲氧基-1-氨基 茚滿及其鹽酸鹽，同時(shí)還具備消旋催化劑廉價(jià)易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特 點(diǎn)。在S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。
[0006] 具體實(shí)施方法： 實(shí)施例1 1、6-甲氧基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，加入500ML甲苯，81. 6G6-甲氧基-1-氨基茚滿，90. 2g S-I-蘇合 香醇乙酸酯，6g褶皺念珠菌脂肪酶和IOg雷尼鎳，密封高壓釜，用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置換 后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力I. 0MP，開啟攪拌，并升溫至50°C進(jìn)行反應(yīng)；20小時(shí)后，取樣 檢測(cè)，6-甲氧基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物；反應(yīng) 結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物97. 5g，收 率為95. 1%。
[0007] 2、酸解獲得S-6-甲氧基-1-氨基茚滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔?02. 6g加入到1000 ml的乙醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)8小時(shí)后，點(diǎn)板檢 測(cè)S_6_甲氧基-1-氨基諱滿的乙酰基化合物完全水解得S_6_甲氧基-1-氨基諱滿鹽酸鹽。
[0008] 3、喊化獲得S-6-甲氧基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測(cè)溶液PH值至 13,停止添加氫氧化鈉溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上層水液再次用IOOmL的二氯 甲烷萃取3次，將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-6-甲氧 基-1-氨基茚滿75. 5g，收率為92. 6%，HPLC檢測(cè)最終產(chǎn)品的ee值為99. 8%。
[0009] 實(shí)施例2 1、6-甲氧基-1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中，依次加入500ML甲苯，81. 6G6-甲氧基-1-氨基茚滿，100gS-I-蘇 合香醇乙酸酯，7g褶皺念珠菌脂肪酶和12g雷尼鎳，密封高壓釜，用氮?dú)鈱⒏獌?nèi)空氣進(jìn)行置 換，然后往高壓釜內(nèi)通入氫氣至壓力1.5MP，開啟攪拌，并升溫至70°C進(jìn)行反應(yīng)；14小時(shí)后， 取樣檢測(cè)，6-甲氧基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔?； 反應(yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔?7.lg， 收率為94. 7%。
[0010] 2、酸解獲得S-6-甲氧基-1-氨基茚滿鹽 取幾次重復(fù)上一步驟制得的S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物102. 6g加入到1000 ml的乙醇和濃硫酸以體積比2:1混合的溶液中，然后加熱回流，反應(yīng)10小時(shí)后，點(diǎn)板 檢測(cè)S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙?；衔锿耆獾肧-6-甲氧基-1-氨基茚滿硫酸 鹽。
[0011] 3、喊化獲得S-6-甲氧基-1-氛基諱滿 往上步所得反應(yīng)完全的溶液緩慢滴加氨水溶液，并進(jìn)行攪拌，檢測(cè)溶液PH值至12,停 止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下層水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次，將幾次萃取得到的乙酸乙酯溶液用無(wú)水硫酸鈉進(jìn)行干燥、濃縮得S-6-甲氧基-1-氨基 茚滿74. 7g，收率為91. 6%，HPLC檢測(cè)最終產(chǎn)品的ee值為99. 7%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的制備方法其特征在于：1)在高壓反應(yīng)釜中，以甲苯為溶 劑，按摩爾比1:1.0-2.0的比例加入6-甲氧基-1-氨基茚滿和?；wS-I-蘇合香醇乙 酸酯，再按原料6-甲氧基-1-氨基茚滿質(zhì)量分?jǐn)?shù)1 % -10 %的比例加入脂肪酶南極假絲酵 母脂肪酶B和消旋催化劑雷尼鎳，高壓釜密封用氮?dú)庵脫Q后，通入氫氣至壓力I. 0-2. OMPa 并升溫至40-75Γ反應(yīng)8-20小時(shí)，即可將6-甲氧基-1-氨基茚滿完全轉(zhuǎn)化為S-6-甲氧 基-1-氨基茚滿的乙?；衔铮环磻?yīng)結(jié)束后，將溶液進(jìn)行濃縮，柱層析，得純S-6-甲氧 基 _1_氛基諱滿的乙醜基化合物，2)將步驟1所得S_6_甲氧基-1-氛基諱滿乙醜化合 物溶解在一定體積比配制的醇與酸液的混合溶液中，加熱回流反應(yīng)一定時(shí)間，S-6-甲氧 基 _1_氛基諱滿乙醜化合物完全水解得S_6_甲氧基-1-氛基諱滿鹽；3)將步驟2所得 5- 6-甲氧基-1-氨基茚滿鹽進(jìn)行堿化處理，然后用有機(jī)溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學(xué) 純的S-6-甲氧基-1-氨基茚滿，最終產(chǎn)品純度可達(dá)99%以上；根據(jù)所述，其反應(yīng)方程式如 下：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的制備方法，其特征在于：本發(fā)明以 6- 甲氧基-1-氨基茚滿為拆分原料。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的制備方法，其特征在于：步驟1)中 的?；w為S-I-蘇合香醇乙酸酯，其與1-氨基茚的投料比為摩爾比1:1~2. 0。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的制備方法，其特征在于：步驟1)中 的生物拆分酶為南極假絲酵母脂肪酶B，反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚質(zhì)量的1% -10%。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的制備方法，其特征在于：步驟1)中 的消旋催化劑為雷尼鎳，反應(yīng)體系中加入量為1-氨基茚質(zhì)量的1% -10%。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的制備方法，其特征在于：步驟1)中 通入氫氣的壓力為1. 0-2. OMPa。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的制備方法，其特征在于：步驟1)中 反應(yīng)溫度為40-75 °C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分制備S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的方法。本發(fā)明是在通入氫氣的高壓釜內(nèi)，利用南極假絲酵母脂肪酶B催化6-甲氧基-1-氨基茚滿與S-1-蘇合香醇乙酸酯發(fā)生轉(zhuǎn)酯化反應(yīng)，得S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的乙酰基化合物，體系中加入雷尼鎳，可以保證6-甲氧基-1-氨基茚滿完全反應(yīng)。所得?；衔锝?jīng)酸水解、堿處理可得ee值大于99%的S-6-甲氧基-1-氨基茚滿。本發(fā)明具備消旋催化劑廉價(jià)易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學(xué)純度高等特點(diǎn)，在S-6-甲氧基-1-氨基茚滿的生產(chǎn)制備中，具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。
【IPC分類】C12P13/00, C12P41/00
【公開號(hào)】CN105063164
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510521301
【發(fā)明人】陳永軍
【申請(qǐng)人】陳永軍
【公開日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年8月24日