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      一種hplc監(jiān)測反應(yīng)進程的一鍋合成磺胺多辛的方法

      文檔序號:8936486閱讀:1075來源:國知局
      一種hplc監(jiān)測反應(yīng)進程的一鍋合成磺胺多辛的方法
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001] 本發(fā)明涉及一種HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程的一鍋合成磺胺多辛的方法,屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 磺胺多辛(Sulfadoxine,簡稱SDM)是一種新型長效磺胺藥,化學(xué)名為4-磺 胺-5, 6-二甲氧嘧啶。磺胺多辛對葡萄球菌、肺炎球菌、腦膜炎雙球菌、大腸桿菌、變形 桿菌、痢疾桿菌、產(chǎn)其桿菌、產(chǎn)堿桿菌、沙門氏菌屬等均有抑菌作用,最小抑菌濃度16~ 32 y g/mL。國外報告中指出,磺胺多辛對治療瘧疾、麻風(fēng)、結(jié)核也有效。
      [0003] 磺胺多辛的結(jié)構(gòu)式如下:
      [0004]
      [0005] 目前,磺胺多辛乙胺嘧啶片在非洲等一些國家已替代氯喹,作為治療非并發(fā)癥惡 性瘧疾的一線藥。該復(fù)方制劑的優(yōu)勢在于價廉、使用簡便和安全。該藥與其它抗瘧藥聯(lián)合 使用,能延遲或預(yù)防瘧原蟲的抗藥性發(fā)生。研究結(jié)果說明,磺胺多辛乙胺嘧啶(SP)聯(lián)合其 它抗瘧藥如阿莫地喹(A?或青蒿琥酯(AS),在非洲治療無并發(fā)癥惡性瘧疾的療效顯著,并 且安全、耐受良好,是治療無并發(fā)癥瘧疾的合適的選擇。
      [0006] 目前,磺胺多辛的合成路線主要有:
      [0007] (1)甲氧乙酸甲酯與草酸二乙酯,經(jīng)克氏反應(yīng)、脫羰、環(huán)合、氯化、縮合、甲氧化得到 磺胺多辛。
      [0008] (2)丙二酸二乙酯與甲酰胺環(huán)合,經(jīng)溴化、氯化得到5-溴-4, 6-二氯嘧啶后進行縮 合、甲氧基化和水解、中和。
      [0009] (3)甲氧乙酸甲酯溴化、氰化、環(huán)合,得到2-巰基-4-氨基-5-甲氧基-6-羥基嘧 啶,之后脫硫、氯化、甲氧基化得關(guān)鍵中間體4-氨基-5, 6-二甲氧基嘧啶,最后與ASC縮合、 水解、酸析。
      [0010] (4)4-磺胺-6-甲氧基嘧啶溴化、甲氧基化、水解、酸析。
      [0011] 其中,路線(1)步驟雖然比較多,但是所用原料均較易獲得,各步工藝亦較成熟, 設(shè)備要求不高。路線(2)各步工藝亦較成熟,但原料中耗用溴素以及甲氧基化一步需在10 公斤壓力下進行,并且收率較低,約為30~40%,操作不便。路線(3)起始原料與路線(1) 相同,據(jù)文獻報道氰化工序的收率只有32%,氧化工序的收率只有43. 8%,在未做顯著改 進前,本法在工業(yè)生產(chǎn)上應(yīng)用意義不大。路線(4)的步驟簡單,但甲氧化工序須加壓至10 大氣壓,設(shè)備要求較高。
      [0012] 磺胺多辛合成報道最多、最常用的路線如下:
      [0013]
      [0014] 上還丄藝,嘆卒以對甲氧基乙酸乙酯計,為42. 58%,以二鼠物計,為68. 05%。
      [0015]目前,磺胺多辛合成的專利主要有:中國發(fā)明專利申請?zhí)枮?00410014838. 2的 《周效磺胺的制備方法》,公開了一種周效磺胺的制備方法,它包括縮合反應(yīng)和甲氧化反應(yīng), 前者是向干燥反應(yīng)容器中按比例投入N,N-二甲基甲酰胺、磺胺鈉鹽、氯化物后再投磺胺鈉 鹽、固堿,測PH10,經(jīng)升溫再測定pHIO,爾后依次升溫、保溫、回收、溶解、稀釋、調(diào)節(jié)pH、冷 卻、分尚、酸化、調(diào)pH、脫水、洗滌、烘干得4-磺胺基-5-甲氧基-6-氯啼啶中間體;后者是將 前述中間體投入甲醇、甲醇鈉溶劑體系中,經(jīng)升溫、保溫后回收無水甲醇,再壓入稀釋鍋用 純水稀釋,脫色后壓入沉淀鍋用鹽酸中和至PH5. 1,再脫水、洗滌得到半成品,再加入脫色鍋 用純水稀釋,然后經(jīng)保溫、脫色、過濾后壓入沉淀鍋,加冰醋酸沉淀,調(diào)PH5. 1,最后經(jīng)脫水、 洗滌、烘干得周效磺胺成品。
      [0016] 中國發(fā)明專利申請?zhí)枮?01110284890. X的《周效磺胺及其中間體的制備方法》, 公開了一種周效磺胺及其中間體的制備方法,依次包括:(1)使甲氧基乙酸甲酯和過量的 草酸二乙酯在乙醇鈉的存在下反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯,并使脫羰得到 2-甲氧基-丙二酸甲乙酯;(2)使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺反應(yīng)生成環(huán)合物;(3) 使環(huán)合物與三氯氧磷反應(yīng)生成氯化物;(4)縮合反應(yīng);(5)甲氧化反應(yīng)。
      [0017] 中國發(fā)明專利申請?zhí)枮?01110284889. 7的《周效磺胺的制備方法》,公開了一種 周效磺胺的制備方法。依次包括如下步驟:將4-(對氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧 啶、固體氫氧化鈉以及甲醇加入到干燥的反應(yīng)釜中,配料時,體系溫度控制在60°C以下,配 料完畢,將體系溫度緩慢升溫至65~70°C,保溫反應(yīng)0. 5小時以上,結(jié)束反應(yīng)。
      [0018] 中國發(fā)明專利申請?zhí)枮?01110284888. 2的《一種周效磺胺及其中間體的制備方 法》,公開了一種周效磺胺及其中間體的制備方法。依次包括如下步驟:(1)使甲氧基乙酸 甲酯和過量的草酸二乙酯反應(yīng)生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯,并使脫羰得到2-甲 氧基-丙二酸甲乙酯;(2)使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯與甲酰胺反應(yīng)生成環(huán)合物;(3)使環(huán) 合物與三氯氧磷反應(yīng)生成氯化物;(4)縮合反應(yīng);(5)甲氧化反應(yīng)。
      [0019] 中國發(fā)明專利申請?zhí)枮?01410083160. 7的《一種提純周效磺胺的方法》,公開了 一種提純周效磺胺的方法。依次包括以下步驟:(a)在反應(yīng)容器中加入去離子水和氫氧化 鈣,加熱至80~85°C,隨后在攪拌條件下加入周效磺胺粗產(chǎn)品,接著調(diào)節(jié)pH至9. 5~10. 5, 使其全部溶解;(b)向容器中加入活性炭,在80~85°C條件下攪拌0. 5~2小時后過濾得 濾液;(c)在75~80°C條件下向所述的濾液中滴加冰醋酸溶液,調(diào)節(jié)pH至5. 1~5. 4,靜置 沉淀后離心脫水取濾渣即可;步驟(c)中,所述冰醋酸溶液滴加后將濾液置于冰水浴冷卻。
      [0020] 中國發(fā)明專利申請?zhí)枮?01210056645. 8的《用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制 備方法》,公開了一種用于制備磺胺多辛的磺胺鈉鹽的制備方法。其是先向帶有攪拌器的反 應(yīng)鍋中投入固體氫氧化鈉、工業(yè)級磺胺或重結(jié)晶磺胺和水,并且在攪拌狀態(tài)下加熱溶解,待 固體氫氧化鈉和重結(jié)晶磺胺完全溶解后繼續(xù)加熱蒸餾去水,至干,進而加熱,直至反應(yīng)鍋內(nèi) 的物料呈粉末狀,出料,烘干,得到含鈉量為多90%并且含氮量為多92%的磺胺鈉鹽。
      [0021] 以上所述的磺胺多辛制備方法,均為先制備固體磺胺鈉,烘干,磺胺鈉與4, 6-二 氯-5-甲氧基嘧啶在N,N-二甲基甲酰胺中發(fā)生縮合反應(yīng),分離得4-磺胺基-5-甲氧 基-6-氯嘧啶中間體,烘干再在甲醇發(fā)生甲氧基取代反應(yīng),得磺胺多辛粗品,經(jīng)精制得磺胺 多辛成品。存在的主要問題:一是合成周期較長,收率不高,操作復(fù)雜;二是反應(yīng)過程中沒 有質(zhì)量控制,常常發(fā)生中間體反應(yīng)不完全,收率不穩(wěn)定,質(zhì)量不合格,多次精制影響收率;三 是成本高,每一步需要處理,需要的試劑多;四是能耗高,每一步需要烘干。
      [0022] 綜上,有必要對現(xiàn)有技術(shù)中的磺胺多辛的制備方法加以改進,以縮短反應(yīng)周期,提 高收率。同時,現(xiàn)有合成方法中未見任何監(jiān)測反應(yīng)過程中關(guān)鍵中間體的報道。因此,為了保 證反應(yīng)完全,建立HPLC方法跟蹤反應(yīng)進程是非常必要的,對提高收率、保證成品質(zhì)量也具 有十分重要的意義。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0023] 本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)的不足,提供一種HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程的一鍋合成 磺胺多辛的方法。本發(fā)明在一個反應(yīng)鍋中進行制備鈉鹽、縮合反應(yīng)、醚化反應(yīng)工序,并采用 HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程,縮短了反應(yīng)周期,提高了收率。
      [0024] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題的技術(shù)方案如下:一種HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程的一鍋合成 磺胺多辛的方法,包括如下步驟:
      [0025] (1)制備鈉鹽:按重量份數(shù)計,在反應(yīng)鍋中加入1份磺胺、0. 5~2份溶劑,再加入 0. 22~0. 3份氫氧化鈉,于50~70°C反應(yīng)1小時,加入2~3份脫水劑,回流脫水2~7 小時,至回流不出水彡30分鐘,停止加熱,冷卻至< 40°C ;
      [0026] (2)縮合反應(yīng):按重量份數(shù)計,向步驟(1)的反應(yīng)鍋中加入0? 5~0? 6份4, 6-二 氯-5-甲氧基嘧啶,于50~90°C反應(yīng)2~3小時,減壓蒸出苯或環(huán)己環(huán),至溫度80°C、真 空度>0. 08
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