一種艾格列凈的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工領(lǐng)域，涉及一種艾格列凈，具體來說是一種艾格列凈的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，隨著居民生活水平的提高，糖尿病發(fā)病 率有逐年升高的趨勢，糖尿病的防治已經(jīng)引起全球各國政府及衛(wèi)生部門的關(guān)注。世界各國 都對糖尿病藥物的研究開發(fā)，投入了巨大的人力、物力和財(cái)力。糖尿病在臨床分兩種類型： 1、胰島素依賴型糖尿病（即I型糖尿?。?。2、非胰島素依賴型糖尿?。碔I型糖尿?。I 型糖尿病發(fā)病率很高，約占糖尿病發(fā)病人數(shù)的90%左右。
[0003] 目前，臨床治療II型糖尿病的方法主要的是藥物治療。而已經(jīng)上市的II型糖尿 病治療藥物有：磺脲類降糖藥物、雙胍類降糖藥、a -葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類降 糖藥、促胰島素分泌劑、二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT) 2 抑制劑。
[0004] 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT)2是一類低親和力、高容量性的轉(zhuǎn)運(yùn)體系，特定表 達(dá)于腎小管S1段，是腎鈉葡萄糖重吸收中的重要轉(zhuǎn)運(yùn)體，其功能異?？蓪?dǎo)致出現(xiàn)尿糖。針 對這一新靶點(diǎn)，SGLT2抑制劑這種新型的治療方式便應(yīng)運(yùn)而生，通過抑制SGLT2,阻止了腎 小管對葡萄糖的重吸收，并排出過量的葡萄糖，從而達(dá)到降低血糖、治療糖尿病的目的。艾 格列凈作為SGLT2抑制劑的最新代表藥物之一，日本Kotobuki于2014年1月批準(zhǔn)其上市， 用于改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。
[0005] Xiao-jun Wang等人報(bào)道了一條以5-碘（溴）_2_甲基苯甲酸為原料，經(jīng)傅克反 應(yīng)、取代反應(yīng)和羰基還原后得到關(guān)鍵中間體VII，葡萄糖片段選擇TMS保護(hù)的葡萄糖酸內(nèi) 酯，在得到這兩個(gè)關(guān)鍵中間體后，中間體VII在正丁基鋰作用下與TMS保護(hù)的葡萄糖酸內(nèi)酯 反應(yīng)，不淬滅直接與甲磺酸的甲醇溶液反應(yīng)得到化合物VI，經(jīng)過乙酰基保護(hù)羥基后在三乙 基硅烷和三氟化硼乙醚的條件下還原得到化合物I。該路線基于鋰試劑與TMS保護(hù)葡萄糖 內(nèi)酯的反應(yīng)，主要缺點(diǎn)是TMS保護(hù)基不穩(wěn)定，偶聯(lián)反應(yīng)后需要二次保護(hù)羥基提純，反應(yīng)的操 作繁瑣且產(chǎn)業(yè)化過程中產(chǎn)品質(zhì)量不易控制。其路線如下：
[0006]
[0007] reaction condition:(a)TMSC1，NMM，DMAP，98%;(b)(C0C1)2, A1C13, DCM，95% ; (c)KTB,87%；(d)NaBH4, A1C13,93%； (e) iPrMgCl. LiCl, -10 〇C,85 % ；(f)AlCl3, Et3SiH, 70% .

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種艾格列凈的制備方法，所述 的這種艾格列凈的制備方法解決了現(xiàn)有技術(shù)中的制備艾格列凈的方法工藝復(fù)雜、提純困難 的技術(shù)問題。
[0009] 本發(fā)明提供了一種艾格列凈的制備方法，包括以下步驟：
[0010] 1)首先，由5-溴-2-氯苯甲酸與苯甲醚反應(yīng)，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯 基-甲酮V ;
[0011]
[0012] 2)然后，5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮經(jīng)過還原反應(yīng)得到 5_溴-2-氯-4' -甲氧基二苯甲烷IV ;
[0013]
[0014] 3) 5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷與2, 3, 4, 6-0-四特戊?；?ALPHA-D-溴代吡 喃葡萄糖經(jīng)過偶聯(lián)反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體III ;
[0015]
[0016] 4)關(guān)鍵中間體III脫甲基得到關(guān)鍵中間體II ;
[0017]
[0018] 5)中間體II與⑶-3碘代四氫呋喃在堿性條件下成醚并脫去特戊?；玫桨?列凈，
[0019]
[0020] 進(jìn)一步的，在步驟1)中，所述的5-溴-2-氯苯甲酸與苯甲醚經(jīng)過傅克?；?應(yīng)，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮。
[0021] 進(jìn)一步的，在溶劑中，5-溴-2-氯苯甲酸先與氯化亞砜或草酰氯制備成酰氯，然后 與苯甲醚在路易斯酸的作用下反應(yīng)，得到5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮，控制溫 度為0-80°C，優(yōu)選20°C;反應(yīng)2-18h，優(yōu)選6h;所述的溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、 二硫化碳、乙醚、硝基苯，優(yōu)選二氯甲烷；溶劑的用量，按溶劑：5_溴-2-氯苯甲酸為1-10L : lmol，優(yōu)選1L :lmol ;所述的路易斯酸為氯化鋁、氯化鋅、氯化鐵、三氟化硼、五氯化鈮，優(yōu) 選氯化鋁；所述路易斯酸的用量，按路易斯酸：5_溴-2-氯苯甲酸的摩爾比為0.8-2mol : lmol，優(yōu)選 L 2mol :lmol〇
[0022] 進(jìn)一步的，在步驟2)中，所述的5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮在溶劑 中，通過還原試劑的作用，經(jīng)過還原反應(yīng)得到5-溴-2-氯-4' -甲氧基二苯甲烷，溶劑選自 四氫呋喃、乙醚、異丙醚、正丁醚、2-甲基四氫呋喃、或者甲苯中的一種或多種，優(yōu)選四氫呋 喃；反應(yīng)時(shí)間為2-24h，優(yōu)選6h ;還原試劑選自三氯化鋁、四氯化錫、硼氫化鈉、三氟乙酸、三 氟化硼乙醚、三氯化鐵、四氫鋁鋰、二氯化鋅、硫酸、二氯化鈀、氧化鋁中的一種或多種；優(yōu)選 硼氫化鈉和氯化鋁；反應(yīng)溫度為0-100°C，優(yōu)選65°C。
[0023] 進(jìn)一步的，在步驟3)中，所述的5-溴-2-氯_4'_甲氧基二苯甲烷先與有機(jī)金 屬試劑反應(yīng)得到化合物IV'，5-溴-2-氯-4' -甲氧基二苯甲烷與有機(jī)金屬試劑的摩爾比 為1 :0. 3-1. 0,控制溫度為-20-35°C，反應(yīng)時(shí)間為12-36h，；化合物IV'再與溴化鋅和溴化 鋰的混合物進(jìn)行反應(yīng)得到IV"，所述的化合物IV'與溴化鋅和溴化鋰的混合物的摩爾比為 lmol :0. 3-1. 2mol，所述的溴化鋅和溴化鋰的混合物之間的配比按摩爾比溴化鋅：溴化鋰 為lmol :lmol，反應(yīng)溶劑為硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、四氫呋喃、己烷、或者戊烷中的一種 或多種，優(yōu)選甲苯、二丁醚；控制溫度為-l〇_55°C進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選0°C ;反應(yīng)時(shí)間0. 2-6h，優(yōu) 選lh ;IV"再與2, 3, 4, 6-0-四特戊?；?ALPHA-D-溴代吡喃葡萄糖反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體 III，反應(yīng)溶劑為硝基苯、甲苯、二丁醚、乙醚、四氫呋喃、己烷、戊烷中的一種或多種，優(yōu)選甲 苯、二丁醚；反應(yīng)溫度為25-145°C，優(yōu)選100°C ;反應(yīng)時(shí)間3-30h，優(yōu)選12h。
[0024] 進(jìn)一步的，所述的有機(jī)金屬試劑為n-Hex(n_Bu)2MgLi，即5-溴-2-氯-4'-甲氧基 二苯甲燒與n-Hex(n_Bu) 2MgLi按摩爾比為lmol:0. 3-1. Omol反應(yīng)得到IV'，優(yōu)選摩爾比為 lmol:0? 5mol〇
[0025] 進(jìn)一步的，在步驟（4)中，關(guān)鍵中間體III在溶劑中，通過脫甲基試劑作用經(jīng)過脫 甲基化的反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體II，所用溶劑為二氯甲烷、乙酸、丁醚、或者溴苯中的一種或 多種，優(yōu)選二氯甲烷；所述的脫甲基試劑為溴化氫、氯化氫、碘化氫、三溴化硼、三氯化硼、碘 化鈉、氯化鋁、氨基鈉、氯化鋰中的一種或多種，優(yōu)選三溴化硼；反應(yīng)溫度為-30-100°C，優(yōu) 選-15°C ;反應(yīng)時(shí)間0? 5-25h，優(yōu)選12h。
[0026] 進(jìn)一步的，在步驟5)中，中間體II與（S)_3碘代四氫呋喃在溶劑中，在堿的作用 下成醚并脫去特戊?；玫桨窳袃簦龅膲A為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫化鈉、 氫化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、或者叔丁醇鉀中的 一種或多種，優(yōu)選碳酸銫。所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、或者水中的一種或多種， 優(yōu)選甲醇；反應(yīng)溫度為-30-100°C，優(yōu)選25°C ;反應(yīng)時(shí)間0. 5-25h，優(yōu)選2h。
[0027] 上述的艾格列凈的合成路線，其反應(yīng)過程方程式如下所示：
[0029] 本發(fā)明提高了反應(yīng)收率，并沒有產(chǎn)生其他的異構(gòu)體雜質(zhì)。純度達(dá)到99 %以上，含量 上可以達(dá)到原料藥的標(biāo)準(zhǔn)。
[0030] 本發(fā)明和已有技術(shù)相比，其技術(shù)進(jìn)步是顯著的。本發(fā)明是利用廉價(jià)、易得的 5_溴-2-氯苯甲酸為原料合成艾格列凈，克服了現(xiàn)有路線中合成艾格列凈的收率過低，立 體選擇性不易控制等缺點(diǎn)，本發(fā)明的合成路線產(chǎn)品容易提純，具有操作簡便，成本低，環(huán)境 友好等優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 下面通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明。
[0032] 核磁共振由Mercury-Plus300/Bruker500型核磁共振儀進(jìn)行測定，德國Bruker公 司。質(zhì)譜由Waters UPLC MS測定，美國Waters公司。
[0033] 實(shí)施例1
[0034]
[0035]向 500mL 單口瓶中加入 5-溴-2-氯苯甲酸（29. 45g，125mmol)，CH2Cl2(150mL)，滴 加幾滴DMF，慢慢滴加草酰氯（13. lmL，137. 5mmol)，冒泡劇烈，滴畢室溫反應(yīng)2h，取樣用甲 醇淬滅，TLC發(fā)現(xiàn)原料反應(yīng)完全，減壓濃縮得到無色油狀物。
[0036] 向裝有溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和干燥管的1000mL三口燒瓶中加入苯甲醚 (12. 2g，112. 5mmol)，三氯化鋁（18. 4g，137. 5mmol)，CH2Cl2(200mL)，降至-10 °C，滴加 上述制備酰氯的CH2C12溶液，控制滴加過程不超過-5°C，滴畢緩慢升至室溫20°C，反 應(yīng)6h，TLC檢測發(fā)現(xiàn)原料反應(yīng)完全，將體系倒入200mL的冰鹽酸（約2M)中，靜置分層， 水相用CH 2Cl2(50mLX2)萃取，合并有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌至無5-溴-2-氯 苯甲酸為止，干燥后濃縮得5-溴-2-氯苯基-4-甲氧基苯基-甲酮V為無色油狀 物（36. 2g，lllmmol)，低溫放置為無色晶體，收率為99 %。4 NMR(500MHz，CDC13) 8 7. 86 (s, 1H), 7. 78 (s, 1H), 7. 76 - 7. 74 (m, 1H), 7. 73 (s, 1H), 7. 38 (s, 1H), 7. 01 (s, 2H), 3. 7 9 (s, 3H). ESI-MS m/z: 324. 9/326. 9 (M+l) +
[0037] 實(shí)施例2
[0038]
[0039] 向裝有溫度計(jì)、回流冷凝管、干燥管的250mL三口燒瓶中加入5-溴-2-氯 苯基-4-甲氧基苯基-甲酮（20g, 62. 02mmol)，THF(lOOmL)，室溫?cái)嚢柘录尤?NaBH4(39.33g，310.08mmol)，分批加入 AlCl3(20.67g，155.04mmol)，體系冒泡劇烈，加 料完畢加熱回流反應(yīng)6h，TLC檢測原料反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。體系降至室溫后慢慢倒入 80mL冰水中，劇烈攪拌0.5h，自然升至室溫，靜置分層，水相用乙酸乙酯（30mLX3)萃 取，合并有機(jī)相，用飽和氯化鈉（l〇〇mLX2)洗滌，干燥濃縮后得到5-溴-2-氯-4'-甲 氧基二苯甲烷IV為無色油狀物（18. 35g，58.89mm〇l)，低溫放置得白色固體，HPLC檢 測純度為 99. 0 %，收率為 95. 0 %。4 N