來那替尼馬來酸鹽的新晶型及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學醫(yī)藥領域，特別是涉及（2巧-N-{4-[3-氯-4-(2-化巧基甲氧基） 苯胺基]-3-氯基-7-己氧基-6-哇晰基} -4-(二甲基氨基）-2- 了帰醜胺的馬來酸鹽新晶 型及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 來郝替尼（Neratinib)是由美國輝瑞（Pfizer)制藥旗下惠氏（wyeth)制藥公司 研發(fā)，后由彪馬生物技術公司（Puma)從輝瑞獲得開發(fā)許可的抗乳腺癌藥物。是一種口服、 不可逆、泛化bB受體酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制化bBl和化bB2絡氨酸激酶活性。來 郝替尼的化學名稱為（2巧-N-{4-[3-氯-4-(2-化巧基甲氧基）苯胺基]-3-氯基-7-己氧 基-6-哇晰基}-4-(二甲基氨基）-2-了帰醜胺，其結構如式（I)所示：
[0003]
[0004] 目前，專利CN101918390B公開了式（I)化合物的多種鹽，包括其馬來酸鹽、富馬 酸鹽、甲礙酸鹽、對甲苯礙酸鹽、玻巧酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫酸鹽和巧樣酸鹽。專利中評 價了多種鹽的物化性質，其中馬來酸鹽表現(xiàn)出了最佳的物化性質。但專利CN101918390B僅 公開了馬來酸鹽的Η種晶型，其中晶型III是部分水合物（包括晶型I和晶型II的混晶）； 晶型I是無水合物，但其在空氣中易吸水轉化為晶型II，不利于長期儲存。僅晶型II是藥 學上可用的晶型。
[0005] 因此有必要進一步開發(fā)出溶解度高、穩(wěn)定性好、引濕性低、適合儲存和工業(yè)化生產(chǎn) 的新的晶型，為藥物的后續(xù)開發(fā)提供更多更好的選擇。
[0006] 本發(fā)明提供的馬來酸鹽的新晶型具有比專利CN101918390B中晶型II更高的溶解 度，有助于藥物在體內(nèi)的吸收利用，提高藥效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供了式（I)化合物的馬來酸鹽的Η種新晶型及其制備方法。本發(fā)明提 供的馬來酸鹽新晶型適于藥物研究和工業(yè)化生產(chǎn)。
[0008] 本發(fā)明的一個目的是提供式（I)化合物馬來酸鹽的一種新晶型，本發(fā)明中命名 為晶型A。
[0009] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 6. 9?！?.2。、13. 2。±0.2。、22. 5?！?.2。處具有特征峰。
[0010] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 5.Γ±0.2。、18. 3?！?.2。、13. 9?！?.2。處具有特征峰。
[0011] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 17.?！?.2°、15. 2° ±0.2°、21.6° ±0.2° 處具有特征峰。
[0012] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖1所 /J、- 〇
[0013] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，在加熱至149°C附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示 掃描量熱分析圖基本如圖2所示。
[0014] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，在加熱至12(TC時，具有約1. 3%的重量損失梯 度，其熱重分析圖基本如圖3所示。
[0015] 本發(fā)明提供的晶型A，其特征在于，晶型A是無水合物。
[0016] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I)化合物馬來酸鹽晶型A的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括使式（I)化合物與馬來酸在單一有機溶劑或多種有機溶劑的混合 體系中反應，攬拌析晶得到。
[0017] 更進一步的，所述的有機溶劑優(yōu)選為丙麗、己醇、甲苯、二氯甲焼、己臘、四氨巧喃、 正庚焼。
[001引更進一步的，所述的多種有機溶劑的混合溶劑，可任意比例混合。
[0019] 更進一步的，所述式（I)化合物與馬來酸的反應摩爾比介于1:3到1:5。
[0020] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I)化合物馬來酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明中 命名為晶型B。
[0021] 本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 13. 5?！?.2。、19.6?！?.2。、9. 9?！?.2。處具有特征峰。
[0022] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 12.?！?.2°、23.8° ±0.2°、5. 4° ±0.2° 處具有特征峰。
[0023] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 22.2。±0. 2。、17.6?！?. 2。、16.?！?. 2。處具有特征峰。
[0024] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖4所 /J、- 〇
[00巧]本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，在加熱至64°C附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃 描量熱分析圖基本如圖5所示。
[0026] 本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，在加熱至13(TC時，具有約4.0%的重量損失梯 度，其熱重分析圖基本如圖6所示。
[0027] 本發(fā)明提供的晶型B，其特征在于，晶型B是水合物。
[0028] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I)化合物馬來酸鹽晶型B的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括將本發(fā)明中制備得到的馬來酸鹽的晶型A在水或含水溶劑中攬拌析 晶得到，或將本發(fā)明中制備得到的馬來酸鹽的晶型A放置在高濕度條件下得到。
[0029] 更進一步的，所述高濕度條件為90 %相對濕度或W上濕度。
[0030] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I)化合物馬來酸鹽的另一種新晶型，本發(fā)明中 命名為晶型C。
[0031] 本發(fā)明提供的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖在2theta值為 23. 5?！?.2。、21. 4。±0.2。、15. 2?！?.2。處具有特征峰。
[0032] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 24.5° ±0.2°、20. 3° ±0.2°、14. 2° ±0.2° 處具有特征峰。
[0033] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型C，其特征還在于，其X射線粉末衍射圖在2theta 值為 23.0?！?.2。、18. 2?！?.2。、28.6。±0.2。處具有特征峰。
[0034] 更進一步的，本發(fā)明提供的晶型C，其特征在于，其X射線粉末衍射圖基本如圖7所 /J、- 〇
[0035] 本發(fā)明提供的晶型C，其特征在于，在加熱至142°C附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示 掃描量熱分析圖基本如圖8所示。
[0036] 本發(fā)明提供的晶型C，其特征在于，在加熱至103°C時，具有約2.0%的重量損失梯 度，其熱重分析圖基本如圖9所示。
[0037] 本發(fā)明的另一個目的是提供式（I)化合物馬來酸鹽晶型C的制備方法，其特征 在于，其制備方法包括使式（I)化合物與馬來酸在單一有機溶劑或多種有機溶劑的混合 體系中反應，攬拌析晶得到；或通過將馬來酸鹽無定形置于單一有機溶劑或多種有機溶劑 的混合體系中攬拌析晶得到。
[003引更進一步的，所述的有機溶劑優(yōu)選為丙麗、甲醇、甲苯、二氯甲焼、己臘、四氨巧喃、 硝基甲焼、正庚焼。
[0039] 更進一步的，所述的多種有機溶劑的混合溶劑，可任意比例混合。
[0040] 更進一步的，所述式（I)化合物與馬來酸的反應摩爾比介于1:1到1:1. 5。
[0041] 本發(fā)明提供的馬來酸鹽的Η種新晶型穩(wěn)定性好，在制備過程中無需特殊的干燥條 件，簡化了藥品的制備與后處理工藝，易于工業(yè)化生產(chǎn)。與專利CN101918390B中馬來酸鹽 晶型II相比，本發(fā)明中的馬來酸鹽的晶型A和晶型Β溶解度更高，有利于提高藥物的生物 利用度和藥物療效，具有很強的經(jīng)濟價值。
[0042] 本發(fā)明提供的式（I)化合物馬來酸鹽的晶型A、晶型B或晶型C可用于治療癌癥 藥物的制備，特別是用于治療非小細胞肺癌藥物的制備。
[0043] 藥用組合物，是W式（I)化合物馬來酸鹽的晶型A、晶型B或晶型C為活性成分， 添加藥物常用輔料制備而成。
[0044] 本發(fā)明的有益效果：
[0045] 本發(fā)明提供的馬來酸鹽的新晶型穩(wěn)定性好，能有效避免藥物儲存W及開發(fā)過程中 發(fā)生轉晶，從而避免藥物溶解度、溶出率、生物利用度W及藥效的改變，減少多晶型藥物由 于轉晶導致藥物的療效和安全性的改變。
[0046] 本發(fā)明提供的馬來酸鹽的新晶型比現(xiàn)有技術中的晶型溶解度更高，能夠提高藥物 在生物體內(nèi)的溶出速率，提高生物利用度。
【附圖說明】
[0047] 圖1為馬來酸鹽晶型A的XRPD圖 [004引 圖2為馬來酸鹽晶型A的DSC圖
[0049] 圖3為馬來酸鹽晶型A的TGA圖
[0050] 圖4為馬來酸鹽晶型B的XRPD圖
[0051] 圖5為馬來酸鹽晶型B的DSC圖 [005引 圖6為馬來酸鹽晶型B的TGA圖 [005引圖7為馬來酸鹽晶型C的XRPD圖 [0054] 圖8為馬來酸鹽晶型C的DSC圖 [005引圖9為馬來酸鹽晶型C的TGA圖
[0056] 圖10為馬來酸鹽晶型A的古NMR圖
[0057] 圖11為馬來酸鹽晶型B的古NMR圖
[0058] 圖12為馬來酸鹽晶型C的古NMR圖
【具體實施方式】
[0059] W下將通過具體實施例進一步闡述本發(fā)明，但并不用于限制本發(fā)明的保護范圍。 本領域技術人員可在權利要求范圍內(nèi)對制備方法和使用儀器作出改進，送些改進也應視為 本發(fā)明的保護范圍。因此，本發(fā)明專利的保護范圍應W所附權利要求為準。
[0060] 本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：
[0061] XRPD;X射線粉末衍射
[0062] DSC;差示掃描量熱分析
[0063] TGA;熱重分析
[0064] 電NMR;核磁共振氨譜
[0065] 本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖在Panal^icalEmpyreanX射線粉末衍射儀上 采集。本發(fā)明所述的X射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：
[0066] X射線反射參數(shù)：化，Κα
[0067] Κα?(A)：1. 540598 ；Κα2(A)：1. 544426
[0068] Κα2/Κα1 強度比例；0. 50
[0069] 電壓；45斤伏特（kV)
[0070] 電流；40毫安培（mA)
[0071] 掃描范圍：自3.0至40.0度
[0072] 本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析值SC)圖在TAQ2000上采集。本發(fā)明所述的差 示掃描量熱分析值SC)的方法參數(shù)如下：
[0073] 掃描速率；1(TC/min
[0074] 保護氣體；氮氣
[00巧]本發(fā)明所述的熱重分析（TGA)圖在TAQ5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析 燈GA)的方法參數(shù)如下：
[0076]掃描速率；1(TC/min
[0077] 保護氣體；氮氣
[0078] 實施例1
[0079] 式（I)化合物馬來酸鹽晶型A的制備方法：
[0080] 將101.2mg式（I)化合物溶解于4mL二氯甲焼中，加入73. 3mg的馬來酸，室溫 條件下攬拌反應12小時。離必收集固體，即可得到。
[0081] 上述方法制備得到的馬來酸鹽產(chǎn)品，其電NMR鑒定數(shù)據(jù)如下，數(shù)據(jù)表明式（I)化 合物與馬來酸的摩爾比為1:3。
[0082] 古醒R(400MHz，DMS0-d6)δ9. 81(s, 1田，9. 76(s, 1田，8. 95(s, 1田，8. 60(d,J= 4.IHz,IH)，8. 5