含有葡萄糖類脂肪酸衍生物的制備方法及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，是含有葡萄糖類脂肪酸衍生物的制備方法 及其在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，世界衛(wèi)生組織（WK))的發(fā)布的《全球癌癥 報(bào)告2014》顯示，2012年全球癌癥患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌癥病例有 近一半出現(xiàn)在亞洲，其中大部分在中國(guó)，中國(guó)新增癌癥病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺 等4種惡性腫瘤中，中國(guó)新增病例和死亡人數(shù)均居世界首位。報(bào)告預(yù)測(cè)全球癌癥病例將呈 現(xiàn)迅猛增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，由2012年的1400萬(wàn)人，逐年遞增至2025年的1900萬(wàn)人，到2035年將達(dá) 到2400萬(wàn)人。
[0003] 化學(xué)治療是癌癥治療的Ξ大手段之一，經(jīng)多年努力，一部分癌癥現(xiàn)已可通過(guò)藥物 化療治愈。目前所使用的抗腫瘤藥物存在嚴(yán)重毒副作用：1)對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性不強(qiáng)， 在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)正常細(xì)胞和組織也有損傷；2)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥 性。運(yùn)是腫瘤藥物治療亟待解決的難題。
[0004] 糖脂是細(xì)胞膜的重要組成部分，參與細(xì)胞膜的識(shí)別活動(dòng)，具有顯著的抗腫瘤活性。 W對(duì)氨基苯基β-D-葡萄糖巧為母核引入不同長(zhǎng)度的直鏈脂肪酸所得到的：對(duì)脂肪燒酷胺 苯基-β-D-葡萄糖巧類化合物具有良好的抗腫瘤活性，其結(jié)構(gòu)及活性至今未見報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：一種抗腫瘤的對(duì)脂肪燒酷胺苯 基-β-D-葡萄糖巧類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[0007]
[000引其中，R選自直鏈控基。
[0009] 優(yōu)選地，R選自直鏈烷基或直鏈締控。
[0010] 優(yōu)選地，R選自：（邸2) 6邸3、（邸2) 1〇邸3、（邸2) 12邸3、（邸2) 14邸3、（邸2) 7邸=CH(邸2)成 &、畑2)1娜。
[0011] 所述的對(duì)脂肪燒酷胺苯基-β-D-葡萄糖巧類化合物在制備治療腫瘤藥物中的應(yīng) 用。
[0012] 所述的對(duì)脂肪燒酷胺苯基-β-D-葡萄糖巧類化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類。
[0013] 所述的對(duì)脂肪燒酷胺苯基-β-D-葡萄糖巧類化合物的制備方法，其特征在于，所 述的制備方法的合成路線為：
[0014]
[0015] 反應(yīng)條件；（a)p-化tro地enol, Boron trifluoride etherate,DCM, 0°C,overni曲 t ;化）Pa/C,電，DCM/CH3OH,2h ;k)N-(3-Dimethylaminop;royl)-N，-ethylarbo diimide hydrochloride,DCM,2h; (cOCHsONa,CH3OH，2h.
[0016] 步驟a的反應(yīng)條件為：將化合物3、對(duì)硝基苯酪、分子篩和二氯甲燒置于茄形瓶中， 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攬拌一小時(shí)后，冷卻至〇°C，緩慢滴加Ξ氣化棚乙酸，室溫?cái)埌柽^(guò)液；TLC檢 巧。，反應(yīng)完全；向反應(yīng)液中加入二氯甲燒，分別使用飽和碳酸氨鋼溶液及飽和氯化鋼溶液洗 涂；有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，濃縮；經(jīng)硅膠柱層析純化得白色固體產(chǎn)物4。
[0017] 步驟b的反應(yīng)條件為：將化合物4溶于二氯甲燒和甲醇中，室溫下通入氨氣；取催 化量鈕碳迅速加入反應(yīng)液，室溫?cái)埌?小時(shí)；TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全；過(guò)濾除去鈕碳，濃縮濾液； 將粗產(chǎn)物溶于二氯甲燒，分別使用飽和碳酸氨鋼溶液和飽和氯化鋼溶液洗涂；有機(jī)層用無(wú) 水硫酸鋼干燥，濃縮；經(jīng)硅膠柱層析純化得白色固體產(chǎn)物5。
[001引本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：
[0019] 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)并合成了運(yùn)類結(jié)構(gòu)通式的對(duì)脂肪燒酷胺苯基-β-D-葡萄糖巧類 化合物。本發(fā)明的化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的抑制活性，該類化合物可用于腫瘤的治療。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的【具體實(shí)施方式】作詳細(xì)說(shuō)明。
[0021] 本發(fā)明提供了一類具有良好抗腫瘤活性的對(duì)脂肪燒酷胺苯基-β-D-葡萄糖巧類 化合物，其結(jié)構(gòu)如通式如下：
[0022]
[0023]其中R選自：（邸2) 6邸3;(CH2) 1。邸3;(CH2) 12邸3;(CH2) 14邸3;(CH2) 7邸=CH(邸2) 7邸3; 畑2)1娜.
[0024] 上述化合物的合成路線：
[00巧]
[0026] R=(邸2)6邸3;(細(xì)2)1〇畑3;(邸2)12邸3;(細(xì)2)14邸3;(細(xì)2)7邸=細(xì)（邸2)7細(xì)3; 畑2)1娜.
[0027] 反應(yīng)條件：（a)p-化tro地enol,Borontrifluorideetherate,DCM, 0°C,overni曲 t;化）Pa/C,電，DCM/CH3OH, 2h;k)N-(3-Dimethylaminop;royl)-N，-ethylarbodiimide hydrochloride,DCM, 2h; (cOCHsONa,CH3OH，2h.
[0028] 上述制備方法中設(shè)及的具體化合物的制備如下：
[002引 （1)對(duì)硝基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙酷基-β-D-葡萄糖巧（4)的合成
[0030] 將化合物3巧g，12. 8mmol)，對(duì)硝基苯酪化67g，19. 2mmol)，分子篩巧g)和二氯甲 燒（30mL)置于lOOmL茄形瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攬拌一小時(shí)后，冷卻至0。緩慢滴加；氣化 棚乙酸（4.051111，32臟〇1)，室溫?cái)埌柽^(guò)液?；?石油酸：乙酸乙醋=2:1，1?:=0.。檢測(cè)， 反應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入二氯甲燒（200mL)，分別使用飽和碳酸氨鋼溶液及飽和氯化鋼溶 液洗涂。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析（石油酸：乙酸乙醋=4:1)純化 得白色固體產(chǎn)物4巧.28g，88% )。
[00引]似對(duì)氨基苯基-2, 3, 4, 6-四-0-乙酷基-β-D-葡萄糖巧（5)的合成
[0032] 將化合物4(2. 35g, 5mmol)溶于二氯甲燒（10ml)和甲醇（20ml)中，室溫下通入 氨氣。取催化量鈕碳（〇.2g)迅速加入反應(yīng)液，室溫?cái)埌?小時(shí)?；疌(石油酸：乙酸乙醋= 2:l，Rf=0. 3)檢ii，反應(yīng)完全，過(guò)濾除去鈕碳，濃縮濾液。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲燒（150mL)， 分別使用飽和碳酸氨鋼溶液和飽和氯化鋼溶液洗涂。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，濃縮。經(jīng) 硅膠柱層析（石油酸：乙酸乙醋=3:1)純化得白色固體產(chǎn)物5(2.09g，95% )。
[0033] (3)乙酷葡萄糖脂肪酸中間體的合成
[0034] 將直鏈脂肪酸化Oequiv)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽 (e.Oequiv)溶于適量二氯甲燒（0. 1M)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)埌?小時(shí)。然后加入化合物 5(l.〇equiv)繼續(xù)攬拌反應(yīng)。待TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，向反應(yīng)液倒入一定量二氯甲燒后，依次 使用飽和碳酸氨鋼溶液和飽和氯化鋼溶液洗涂。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，濃縮；硅膠柱層 析。
[0035] (3)目標(biāo)化合物的合成
[0036] 將乙酷葡萄糖脂肪酸中間體（l.Oequiv)溶于一定量甲醇后，加入催化量甲醇鋼 (0.lequiv)。反應(yīng)液置于室溫下攬拌2小時(shí)。待TLC檢測(cè)反應(yīng)完全，加入適量酸性樹脂，調(diào) 節(jié)反應(yīng)液的抑至中性。過(guò)濾除去樹脂，濃縮濾液，得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物溶于適量甲醇重結(jié) 晶純化得終產(chǎn)物。
[0037] 本發(fā)明合成的部分優(yōu)選化合物（具有W下通式）的化學(xué)結(jié)構(gòu)、和核磁數(shù)據(jù)如表1 所示。
[0038]
[0039] 其中R選自：（邸2) 6邸3;(CH2) 1。邸3;(CH2) 12邸3;(CH2) 14邸3;(CH2) 7邸=CH(邸2) 7邸3; 畑2)1娜.
[0040] la-f
[0041] 表1目標(biāo)化合物的核磁氨譜數(shù)據(jù)
[0042]
[0043]
[0044] 根據(jù)（a)反應(yīng)路線合成目標(biāo)化合物。
[0045] (1)對(duì)硝基苯基-2, 3, 4,6-四-0-乙酷基-β-D-葡萄糖巧（4)的合成
[0046]將化合物3巧g, 12.8mmol)，對(duì)硝基苯酪化67g, 19. 2mmol)，分子篩巧g)和二氯甲 燒（30mL)至于lOOmL茄形瓶中。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下攬拌一小時(shí)后，冷卻至0。緩慢滴加；氣化 棚乙酸（4. 05ml，32mmol)，室溫?cái)埌柽^(guò)液。TLC(石油酸：乙酸乙醋=2:1，Rf= 0.W檢測(cè)，反 應(yīng)完全。向反應(yīng)液中加入二氯甲燒（200mL)，分別使用飽和碳酸氨鋼溶液及飽和氯化鋼溶液 洗涂。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鋼干燥，濃縮。經(jīng)硅膠柱層析（石油酸：乙酸乙醋=4:1)純化得白 色固體產(chǎn)物