奧美拉唑的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種奧美拉唑的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]奧美拉唑，化學(xué)名稱為5-甲氧基-2-{[(4_甲氧基_3，5-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鶀-1Η-苯并咪唑，是瑞典Astra公司研制開發(fā)的第一代苯并咪唑類胃酸質(zhì)子栗抑制劑，用于治療消化性胃潰瘍和反食性胃炎等疾病。該藥物無嚴(yán)重的副作用，耐受性良好，適用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、卓-艾氏綜合癥，是目前已發(fā)現(xiàn)的胃酸抑制劑中療效最強(qiáng)者之一。
[0003]目前關(guān)于奧美拉唑的制備方法中，應(yīng)用最廣泛的均是以2，3，5-三甲基吡啶為原料，經(jīng)氧化、硝化、甲氧基化醋酐重排得到醋酸酯，然后用堿水解得到醇，經(jīng)氯化亞砜氯化，與苯并咪唑衍生物縮合成硫醚，再經(jīng)氧化得到奧美拉唑。其中，有一種方法是通過縮合直接制備得到的，該類方法是由甲基亞磺?；籽趸讲⑦溥驂A金屬鹽和烷氧基吡啶金翁鹽縮合直接制備，反應(yīng)溫度一般在0-120°C。該方法的反應(yīng)溫度取決于所用的堿金屬離子、鹵離子、烷基硫酸跟離子等，其中，溶劑的沸點是最佳的操作溫度，收率為72%。該類合成方法中的甲基亞磺酰基甲氧基苯并咪唑堿金屬鹽的制備要求在低溫下進(jìn)行，且使用丁基鋰作為原料，該物質(zhì)的價格非常昂貴，且遇到水或氧就會分解，存在操作條件苛刻，反應(yīng)收率低的問題。因此，有必要對奧美拉唑的制備方法進(jìn)行研究。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種奧美拉唑的合成方法，解決了現(xiàn)有工藝中存在的生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品收率低的問題，具有工藝路線合理、成本低、產(chǎn)品純度高的特點。
[0005]本發(fā)明所述的奧美拉唑的合成方法，是將2，3，5-三甲基吡啶、負(fù)載有磷鎢酸的分子篩加入到苯和乙腈的混合液中，然后滴加過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)硝化、甲氧基化后加入三氟乙酸酐和氯仿，加熱至回流進(jìn)行重排反應(yīng)，得到三氟乙酸酯，然后將其與氫氧化鈉、2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑一塊加入到乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，回收乙醇后滴加雙氧水進(jìn)行氧化，經(jīng)降溫、抽濾、干燥后得到奧美拉唑。
[0006]其中，優(yōu)選的技術(shù)方案如下:
[0007](1)負(fù)載有磷鎢酸的分子篩與2，3，5-三甲基吡啶的質(zhì)量比為1:2.42 ;
[0008](2)分子篩的粒徑為30-50目；
[0009](3)苯和乙腈的質(zhì)量比為2:1;
[0010](4)2，3，5-三甲基吡啶、負(fù)載有磷鎢酸的分子篩催化劑加入到苯和乙腈的混合液中時的溫度為21-23 °C ；
[0011](5)滴加過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)時的反應(yīng)溫度為93_95°C，滴加時間為1.5h ；
[0012](6)三氟乙酸酐與2，3，5-三甲基吡啶的質(zhì)量比為1:1 ;
[0013](7)重排反應(yīng)時間為4.5h ;
[0014](8)滴加雙氧水進(jìn)行氧化時的溫度為25-28°C，滴加時間為25min ;
[0015](9)滴加雙氧水后在28-30 °C下保溫反應(yīng)3h。
[0016]本發(fā)明的有益效果如下:
[0017](1)操作簡單，成本低，收率達(dá)55%以上，得到的奧美拉唑的純度高，達(dá)99.2%以上;
[0018](2)采用分子篩負(fù)載磷鎢酸作為催化劑，實現(xiàn)了磷鎢酸的循環(huán)利用，節(jié)約了生產(chǎn)成本，同時采用了苯和乙腈作為溶劑，提高了氧化反應(yīng)的收率，而傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝是采用磷鎢酸溶液作為催化劑，但是磷鎢酸的成本高，并且難以回收；
[0019](3)甲氧基化后利用三氟乙酸酐替代了傳統(tǒng)工藝中的醋酸酐，通過三氟乙酸酐重排得到三氟乙酸酯，由于三氟乙酸基是優(yōu)良的離去基團(tuán)，因此不經(jīng)過水解而是直接與咪唑衍生物縮合即可得到硫醚，省去了水解和氯化兩個步驟，大大簡化了工藝過程，提高了反應(yīng)收率；
[0020](4)縮合、氧化兩步采用“一鍋法”合成奧美拉唑，代替了傳統(tǒng)的先將縮和物從反應(yīng)體系中分離出來，再進(jìn)行氧化的方法。
【具體實施方式】
[0021]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進(jìn)一步描述。
[0022]實施例1
[0023]奧美拉唑的合成方法如下:
[0024]在21°C下將96.8g的2，3，5_三甲基吡啶、40g粒徑為50目的負(fù)載有磷鎢酸的分子篩加入到含有200g苯和100g乙腈的混合液中，然后在溫度為93°C時滴入90mL濃度為30wt%的過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)，滴加時間1.5h，經(jīng)過硝化、甲氧基化后，加入96.8g三氟乙酸酐和560mL氯仿，加熱至回流反應(yīng)4.5h，經(jīng)過重排反應(yīng)得到三氟乙酸酯，將三氟乙酸酯與13g氫氧化鈉、25g 2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑加入到200g乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，回收乙醇后在28 °C下滴入24g濃度為50wt %的雙氧水進(jìn)行氧化，在29 °C下保溫反應(yīng)3h后進(jìn)行降溫、抽濾、干燥，得到152.lg奧美拉唑白色結(jié)晶粉末，收率為55.2%，純度為99.3%。
[0025]實施例2
[0026]在23°C下將96.8g的2，3，5_三甲基吡啶、40g粒徑為50目的負(fù)載有磷鎢酸的分子篩加入到含有200g苯和100g乙腈的混合液中，然后在溫度為95°C時滴入90mL濃度為30wt%的過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)，滴加時間1.5h，經(jīng)過硝化、甲氧基化后，加入96.8g三氟乙酸酐和560mL氯仿，加熱至回流反應(yīng)4.5h，經(jīng)過重排反應(yīng)得到三氟乙酸酯，將三氟乙酸酯與13g氫氧化鈉、25g 2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑加入到200g乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，回收乙醇后在25 °C下滴入24g濃度為50wt %的雙氧水進(jìn)行氧化，在29 °C下保溫反應(yīng)3h后進(jìn)行降溫、抽濾、干燥，得到153.2g奧美拉唑白色結(jié)晶粉末，收率為55.6%，純度為99.5%。
[0027]實施例3
[0028]在23°C下將96.8g的2，3，5_三甲基吡啶、40g粒徑為30目的負(fù)載有磷鎢酸的分子篩加入到含有200g苯和100g乙腈的混合液中，然后在溫度為94°C時滴入90mL濃度為30wt%的過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)，滴加時間1.5h，經(jīng)過硝化、甲氧基化后，加入96.8g三氟乙酸酐和560mL氯仿，加熱至回流反應(yīng)4.5h，經(jīng)過重排反應(yīng)得到三氟乙酸酯，將三氟乙酸酯與13g氫氧化鈉、25g 2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑加入到200g乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，回收乙醇后在28 °C下滴入24g濃度為50wt %的雙氧水進(jìn)行氧化，在30 °C下保溫反應(yīng)3h后進(jìn)行降溫、抽濾、干燥，得到152.9g奧美拉唑白色結(jié)晶粉末，收率為55.5%，純度為99.2%。
【主權(quán)項】
1.一種奧美拉唑的合成方法，其特征在于:將2，3，5-三甲基吡啶、負(fù)載有磷鎢酸的分子篩加入到苯和乙腈的混合液中，然后滴加過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)硝化、甲氧基化后再加入三氟乙酸酐和氯仿，加熱至回流進(jìn)行重排反應(yīng)，得到三氟乙酸酯，然后將其與堿、2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑一塊加入到乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，回收乙醇后滴加雙氧水進(jìn)行氧化，經(jīng)降溫、抽濾、干燥后得到奧美拉唑。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑的合成方法，其特征在于:負(fù)載有磷鎢酸的分子篩與2，3，5-三甲基吡啶的質(zhì)量比為1:2.42。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的奧美拉唑的合成方法，其特征在于:分子篩的粒徑為30-50目。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑的合成方法，其特征在于:苯和乙腈的質(zhì)量比為2:1。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑的合成方法，其特征在于:2，3，5-三甲基吡啶、負(fù)載有磷鎢酸的分子篩加入到苯和乙腈的混合液中時的溫度為21-23°C。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑的合成方法，其特征在于:滴加過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)時的反應(yīng)溫度為93-95°C。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑的合成方法，其特征在于:三氟乙酸酐與2，3，5-三甲基吡啶的質(zhì)量比為1:1。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑的合成方法，其特征在于:重排反應(yīng)時間為4.5h。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑的合成方法，其特征在于:堿為氫氧化鈉；滴加雙氧水進(jìn)行氧化時的溫度為25-28 °C。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧美拉唑的合成方法，其特征在于:滴加雙氧水后在28-30 °C下保溫反應(yīng)3h。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種奧美拉唑的合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域。所述的合成方法是將2,3,5-三甲基吡啶、負(fù)載有磷鎢酸的分子篩加入到苯和乙腈的混合液中，然后滴加過氧化氫進(jìn)行反應(yīng)，經(jīng)硝化、甲氧基化后加入三氟乙酸酐和氯仿，加熱至回流進(jìn)行重排反應(yīng)，得到三氟乙酸酯，然后將其與氫氧化鈉、2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑一塊加入到乙醇中進(jìn)行反應(yīng)，回收乙醇后滴加雙氧水進(jìn)行氧化，經(jīng)降溫、抽濾、干燥后得到奧美拉唑。本發(fā)明解決了現(xiàn)有工藝中存在的生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品收率低的問題，采用分子篩負(fù)載磷鎢酸作為催化劑，實現(xiàn)了磷鎢酸的循環(huán)利用，節(jié)約了生產(chǎn)成本，同時采用了苯和乙腈作為溶劑，提高了氧化反應(yīng)的收率。
【IPC分類】B01J29/076, C07D401/12
【公開號】CN105399729
【申請?zhí)枴緾N201510964371
【發(fā)明人】趙奇, 楊兆鈺, 孫婷婷, 付寶友
【申請人】山東金城醫(yī)藥化工股份有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2015年12月21日