一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的右蘭索拉唑的處理方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種右蘭索拉唑的處理方法，尤其是適用于工業(yè)化生產(chǎn)的右蘭索拉唑 的后處理方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 右蘭索拉唑是一種優(yōu)于蘭索拉唑的胃食管返流病新藥，其結(jié)構(gòu)式如下所示。
[0004] FDA批準(zhǔn)武田制藥北美公司的右蘭索拉唑控釋膠囊（dexlansoprazole, Kapidex) 上市，用于治療非糜爛性胃食管返流（GERD)引起的胃部灼熱感、糜爛性食管炎。
[0005] 質(zhì)子栗抑制劑通過抑制H'/K' - ATP減少胃酸的產(chǎn)生。本品不受口服實(shí)物的影響。
[0006] GERD患者白日和夜間都會遭受到胃灼熱感的折磨。研究顯示，以DDR技術(shù)制備的 本品可24小時接觸胃灼熱感，為GERD患者提供了令人興奮的新治療理念。其不良反應(yīng)與 蘭索拉唑相似。
[0007] 右蘭索拉唑獲準(zhǔn)上市是基于在20多個國家進(jìn)行的針對約6000例糜爛性和非糜爛 性GERD患者的全球性療效評價研究結(jié)果。2項(xiàng)相同設(shè)計的8周隨機(jī)雙盲對照研究，分別對 本品與蘭索拉唑用于治療EE的療效進(jìn)行了對比。結(jié)果顯示，8周時，本品（60mg)組治愈率 較蘭索拉唑高，且患者耐受性好。本品30mg維持治療EE為期6月的數(shù)據(jù)顯示，其治愈EE 和解除胃灼熱感的療效較安慰劑高。
[0008] CN1150186C公開了一種右蘭索拉唑的結(jié)晶以及制備該結(jié)晶的方法，該方法涉及通 過旋光拆分獲得右蘭索拉唑的方法，但是該方法需要經(jīng)過多次包接拆分才能得到高旋光度 的成品，操作復(fù)雜，不利于放大生產(chǎn)。
[0009] CN102399212A公開了一種通過不對稱氧化得到右蘭索拉唑，然后通過柱色譜分離 得到右蘭索拉唑的方法，適用于實(shí)驗(yàn)室制備，但不適用于與工業(yè)化生產(chǎn)。
[0010] CN102659763A通過不對稱氧化制備右蘭索拉唑，反應(yīng)完后將反應(yīng)混合物倒入大量 石油醚中，沉淀出油狀物，此方法得到的粗品比較難分離，析出油狀物吸附在反應(yīng)器壁上。 然后再用乙酸乙酯溶解，再洗滌，離心加入正己烷等析出得產(chǎn)品，操作復(fù)雜，經(jīng)過溶劑反復(fù) 溶解收率低，總收率僅在40 %左右，而且大量溶劑回收造成一部分成本。
[0011] US6462058與CN1437592中通過不對稱氧化合成右蘭索拉唑，反應(yīng)完后加入大量 的其他溶劑入反應(yīng)混合物中，使右蘭索拉唑粗品析出；或者加入水然后用溶劑萃取；或者 是用氨水等萃取出來。這些方法都存在操作復(fù)雜的缺陷，且需要在反應(yīng)釜中預(yù)留空間，在反 應(yīng)完后加入大量的溶劑等，反應(yīng)釜利用率低，制約批量生產(chǎn)。
[0012] 現(xiàn)有技術(shù)中要不就是用拆分方法獲得單一異構(gòu)體的右蘭索拉唑，收率很低；要不 就是通過不對稱合成方法獲得，但是現(xiàn)有的反應(yīng)完后后處理方法復(fù)雜，收率低，或者是普遍 的對反應(yīng)釜的空間利用存在制約，影響了工業(yè)化的批量生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 本發(fā)明目的是找到一種簡單且高效的不對稱氧化后處理方法，在不影響產(chǎn)品質(zhì)量 的情況下，簡化操作，提高設(shè)備利用率和產(chǎn)率，更利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0014] 本發(fā)明是優(yōu)選通過不對稱氧化合成右蘭索拉唑，反應(yīng)完以后直接降溫析出產(chǎn)物粗 品，然后再根據(jù)不同晶型的需要按照需要的方法制備精品。方法簡單，操作步驟短，需要時 間短，反應(yīng)釜可以滿載反應(yīng)，設(shè)備利用率高。粗品收率高且純高度，收率在89wt %以上，通過 高效液相色譜檢測，存在硫化物和砜的含量低，不存在其他類似物，手性純度在99% ee以 上。粗品重結(jié)晶提純后，總收率達(dá)到80wt%以上。
[0015] 本發(fā)明所述適用于工業(yè)化生產(chǎn)的右蘭索拉唑的處理方法，反應(yīng)合成右蘭索拉唑 后，直接降溫至零下10攝氏度以下保溫一定時間，然后離心分離得到右蘭索拉唑。所述保 溫時間在30分鐘以上，優(yōu)選為1小時以上。降溫溫度在零下20攝氏度以下，優(yōu)選零下30 攝氏度以下。所述反應(yīng)優(yōu)選在反應(yīng)釜中進(jìn)行。不需要額外大量溶劑或者是為反應(yīng)釜預(yù)留空 間。
[0016] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)完后得到粗品簡單快速，不需要額外大量溶劑或者是反應(yīng)釜預(yù) 留空間，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。而且得到的粗品可根據(jù)晶型需要，加工成各種晶型，目前沒 有發(fā)現(xiàn)有制約條件。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 以下結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
[0018] 實(shí)施例一
[0019] 將2-[[[3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑 5Kg、甲苯20L、水3g、異丙醇鈦829mL和L-酒石酸二乙酯1. 06L混和，并在50-55°C保溫1小 時，然后冷卻到10°C-15°C加入N，N-二異丙基乙胺813ml，攪拌5min使其均勻，然后在此溫 度下滴加過氧化氫異丙苯7.65L，含量80%，在10°C -15°C攪拌反應(yīng)3小時使其反應(yīng)完，然 后降溫至-30°C保溫1小時，離心得到右蘭索拉唑粗品。干燥后得到4. 65kg，收率89. 1 %。
[0020] 高效液相色譜檢測，存在0. 88%硫化物和1. 02%的砜，不存在其他類似物，手性 純度為99. 2% ee〇
[0021] 將得到粗品在50°C下溶于15L乙酸乙酯中，然后離心除去粗品中少量的不溶性雜 質(zhì)，將濾液蒸至剩余5L，降溫至室溫后緩慢加入15L正庚烷，析出無水的右蘭索拉唑。干燥 后得到4. 19kg，總收率80%。
[0022] 高效液相色譜檢測，存在0. 07%硫化物和0. 32%的砜，不存在其他類似物，手性 純度為99. 7% ee〇
[0023] 實(shí)施例二
[0024] 將2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑 5Kg、甲苯20L、水3g、異丙醇鈦829mL和L-酒石酸二乙酯1. 06L混和，并在50-55°C保溫1小 時，然后冷卻到10°C-15°C加入N，N-二異丙基乙胺813ml，攪拌5min使其均勻，然后在此溫 度下滴加過氧化氫異丙苯7.65L，含量80%，在10°C -15°C攪拌反應(yīng)3小時使其反應(yīng)完，然 后降溫至-30°C保溫1小時，離心得到右蘭索拉唑粗品。干燥后得到4. 74kg，收率90. 6%。
[0025] 高效液相色譜檢測，存在0. 58%硫化物和1. 15%的砜，不存在其他類似物，手性 純度為99.4% ee〇
[0026] 將得到粗品在50°C下溶于10L無水乙醇中，然后離心除去粗品中少量的不溶性雜 質(zhì)，降溫至室溫后緩慢加入30L純化水，析出含結(jié)晶水的右蘭索拉唑。烘干后得4. 54kg，水 分6. 5%，總收率86. 8%。
[0027] 高效液相色譜檢測，存在0. 02%硫化物和0. 22%的砜，不存在其他類似物，手性 純度為99.9% ee〇
[0028] 實(shí)施例三
[0029] 將2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑 5Kg、甲苯20L、水3g、異丙醇鈦829mL和L-酒石酸二乙酯1. 06L混和，并在50-55°C保溫1小 時，然后冷卻到10°C-15°C加入N，N-二異丙基乙胺813ml，攪拌5min使其均勻，然后在此溫 度下滴加過氧化氫異丙苯7.65L，含量80%，在10°C -15°C攪拌反應(yīng)3小時使其反應(yīng)完，然 后降溫至-30°C保溫1小時，離心得到右蘭索拉唑粗品。干燥后得到4. 59kg，收率87. 8%。
[0030] 高效液相色譜檢測，存在0. 57%硫化物和0. 98%的砜，不存在其他類似物，手性 純度為99. 7% ee〇
[0031] 將得到粗品再加入30L甲基叔丁基醚中，然后升溫回流離心除去粗品中少量的不 溶性雜質(zhì)，然后回流分水后降溫析出無水右蘭索拉唑。烘干后得4. 73kg，水分0. 02%，總收 率 90. 4%。
[0032] 高效液相色譜檢測，存在0. 02%硫化物和0. 22%的砜，不存在其他類似物，手性 純度為99.9% ee〇
[0033] 實(shí)施例四
[0034] 將2-[[[3-甲基-4-(2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫代]苯并咪唑 50Kg、甲苯200L、水30g、異丙醇鈦8. 29L和L-酒石酸二乙酯10. 6L混和，并在50-55°C保 溫1小時，然后冷卻到l〇°C -15°C加入N，N-二異丙基乙胺8. 131，攪拌5min使其均勻，然 后在此溫度下滴加過氧化氫異丙苯76. 5L，含量80%，在10°C -15°C攪拌反應(yīng)3小時使其反 應(yīng)完，然后降溫至_30°C保溫1小時，離心得到右蘭索拉唑粗品。干燥后得到46. 3kg，收率 88. 5%〇
[0035] 高效液相色譜檢測，存在0. 50%硫化物和0. 49%的砜，不存在其他類似物，手性 純度為99.8% ee〇
[0036] 將得到粗品在50°C下溶于150L乙酸乙酯中，然后離心除去粗品中少量的不溶性 雜質(zhì)，將濾液蒸至剩余50L，降溫至室溫后緩慢加入150L正庚烷，析出無水的右蘭索拉唑。 干燥后得到42. 4kg，總收率81 %。
[0037] 高效液相色譜檢測，存在0. 07%硫化物和0. 12%的砜，不存在其他類似物，手性 純度為99.9% ee〇
[0038] 以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對 于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對本發(fā)明進(jìn)行 若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的右蘭索拉唑的處理方法，其特征在于，反應(yīng)合成右蘭索拉 唑后，直接降溫至零下10攝氏度以下保溫一定時間，然后離心分離得到右蘭索拉唑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，保溫時間在30分鐘以上，優(yōu)選為1小時以 上。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，降溫溫度在零下20攝氏度以下，優(yōu)選零下 30攝氏度以下。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)在反應(yīng)釜中進(jìn)行。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，優(yōu)選通過不對稱氧化合成右蘭索拉唑。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，不需要額外大量溶劑或者是為反應(yīng)釜預(yù) 留空間。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，收率在89wt%以上，手性純度在99%ee 以上。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種右蘭索拉唑的處理方法，在反應(yīng)完以后直接降溫析出產(chǎn)物粗品，然后再根據(jù)不同晶型的需要按照需要的方法制備精品。方法簡單，操作步驟短，需要時間短，反應(yīng)釜可以滿載反應(yīng)，設(shè)備利用率高。粗品收率高且純高度，收率在89wt％以上，通過高效液相色譜檢測，存在硫化物和砜的含量低，不存在其他類似物，手性純度在99％ee以上。粗品重結(jié)晶提純后，總收率達(dá)到80wt％以上。
【IPC分類】C07B57/00, C07B53/00, C07D401/12
【公開號】CN105399728
【申請?zhí)枴緾N201510964214
【發(fā)明人】董良軍, 周宇涵, 高東圣, 王福洲, 褚亞飛, 呂偉香, 李書濤, 楊磊, 宋偉國
【申請人】壽光富康制藥有限公司
【公開日】2016年3月16日
【申請日】2015年12月20日