一種依諾肝素鈉的純化方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥和化學領域中的一種藥用化學藥品的制備，具體涉及一種依諾肝素鈉的純化方法。
【背景技術】
[0002]肝素自上世紀80年代以來一直是預防和治療血栓類藥物的首選藥物，低分子肝素(包括達肝素鈉、依諾肝素、那屈肝素)是由普通肝素通過特異性的化學切割和純化分離制成，自上個世紀末，賽諾菲公司的依諾肝素被美國FDA批準在美國上市以來，低分子肝素由于其療效確切，副作用小而且可預測等優(yōu)點，逐步取代了傳統(tǒng)肝素的市場地位。依諾肝素可有效預防靜脈血栓栓塞癥和肺栓塞癥，可用于矯形外科、神經(jīng)外科術前和術后血栓形成，可大大降低患中風風險，能更有效減少不穩(wěn)定性冠狀動脈綜合癥患者的死亡、心力衰竭、復發(fā)性心絞痛等，并可降低高甘油三脂血癥，能有效解決普通未分級肝素及其衍生物長期使用后的出血、骨質(zhì)疏松、誘導血小板減少等副作用。
[0003]由于低分子肝素類多糖藥物由一系列未能完全鑒別的寡糖混合物組成，結構及其復雜，無法依靠單一方法對其進行結構確定，技術難度很高，所以對國內(nèi)企業(yè)來說，形成了進入歐美高附加值終端市場特別是美國市場的一個技術壁皇。
[0004]由于依諾肝素鈉廣闊的市場前景和現(xiàn)有純化技術存在諸多弊端，開發(fā)一種能夠適合工業(yè)生產(chǎn)使用的、快速簡便的純化依諾肝素鈉的方法就成為了亟待解決的問題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明的目的是提供一種收率高、操作簡便的提高依諾肝素鈉澄清度的方法。
[0006]—種依諾肝素鈉的純化方法，其特征在于，包括以下步驟:
(1)將依諾肝素鈉粗品，放入氯化鈉溶液中溶解，得到依諾肝素鈉粗品溶液，過濾。
[0007](2)將步驟(1)所得濾液經(jīng)離心分離，得上清液和沉淀物。
[0008](3)將無水乙醇加入到步驟(2)中獲得的上清液中，攪拌并靜置后得到沉淀物。
[0009](4)將沉淀物用純化水溶解成10wt~15wt%的溶液，用0.1 μ m濾膜過濾后，噴霧干燥得依諾肝素鈉成品。
[0010]步驟(1)中氯化鈉溶液的濃度為5-15%，依諾肝素鈉粗品與氯化鈉溶液的重量/體積比為1:5-10。
[0011]步驟(2)中離心分離的轉速為1500~3500r/min，離心時間為10min~60min。
[0012]步驟(3)中無水乙醇與上清液的體積比為1-5:1，攪拌時間為0.5_2h，靜置時間為3-10ho
[0013]研究發(fā)現(xiàn)，影響依諾肝素鈉澄清度的雜質(zhì)主要來源于肝素鈉中的大分子蛋白和小分子的寡糖，這些雜質(zhì)在依諾肝素鈉的制備過程中，其分子中的醛基經(jīng)“美拉德反應”會產(chǎn)生有色物質(zhì)。本發(fā)明先采用高速低溫離心除去了大分子的蛋白，再通過醇沉法除去寡糖等小分子雜質(zhì)，從而達到了純化依諾肝素鈉的目的。
[0014]與現(xiàn)有純化方法相比，本發(fā)明所述方法收率可達90%以上，且產(chǎn)品澄清度好，純化操作簡便，非常適合制藥工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0015]下面結合具體實施例進一步說明本發(fā)明的技術解決方案，這些實施例不能理解為是對技術方案的限制。
[0016]實施例1:將依諾肝素鈉粗品1.lkg放入7L 10%的氯化鈉溶液中攪拌溶解，得到依諾肝素鈉粗品溶液，過濾得到濾液。將濾液在2500 r/min的離心機中30min，得上清液和沉淀物。將10L無水乙醇加入到上清液中，攪拌30min后靜置3h，得沉淀物。將沉淀物用純化水溶解成10wt~15wt%的溶液，用0.1 μπι濾膜過濾后，噴霧干燥得依諾肝素鈉成品
1.01kg，純化收率 91.8%ο
【主權項】
1.一種依諾肝素鈉的純化方法，其包括如下步驟: (1)將依諾肝素鈉粗品放入氯化鈉溶液中溶解，得到依諾肝素鈉粗品溶液，過濾； (2)將步驟(1)所得濾液經(jīng)離心分離，得上清液和沉淀物； (3)將無水乙醇加入到步驟(2)中獲得的上清液中，攪拌并靜置后得到沉淀物； (4)將沉淀物用純化水溶解成10wt~15wt%的溶液，用0.1 μπι濾膜過濾后，噴霧干燥得依諾肝素鈉成品。2.根據(jù)權利要求1所述依諾肝素鈉的純化方法，其特征在于:步驟(1)中氯化鈉溶液的濃度為5-15%，依諾肝素鈉粗品與氯化鈉溶液的重量/體積比為1:5-10。3.根據(jù)權利要求1所述依諾肝素鈉的純化方法，其特征在于:步驟(2)中離心分離的轉速為 1000~3000 r/min，離心時間為 10min~60min。4.根據(jù)權利要求1所述依諾肝素鈉的純化方法，其特征在于:步驟(3)中無水乙醇與上清液的體積比為1-5:1，攪拌時間為0.5-2h，靜置時間為3-10h。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依諾肝素鈉的純化方法，將依諾肝素鈉粗品經(jīng)離心分離和醇沉除雜后，可以得到滿足藥典標準的依諾肝素鈉成品。本發(fā)明收率高、操作簡便，產(chǎn)品澄清度好，可以滿足制藥工業(yè)的需要。
【IPC分類】C08B37/10
【公開號】CN105418805
【申請?zhí)枴緾N201510905230
【發(fā)明人】劉冠男, 王小鳳, 夏襯來
【申請人】青島九龍生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2016年3月23日
【申請日】2015年12月10日