氨基芐胺類化合物可放大合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種芐胺類化合物的合成方法，尤其涉及一種規(guī)模化合成含氨基的芐 胺類化合物的技術(shù)路線，以簡(jiǎn)單的工藝、較短的步驟、簡(jiǎn)便的純化實(shí)現(xiàn)該類化合物高收率工 業(yè)化生產(chǎn)。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，氨基的芐胺類結(jié)構(gòu)化合物是一類重要醫(yī)藥如治療白血病（J.Med. Chem.，2010, 53 (12)，pp4701 - 4719)、癌癥和心血管病等的藥物中間體，因此尋找該類化 合物的可以放大合成方法就顯得尤為重要。而該類化合物的一個(gè)重要中間體，在用通常的 合成方法來(lái)制備時(shí)，卻存在不少問(wèn)題如路線長(zhǎng)、污染大、原料貴、收率低和后處理純化繁瑣 等問(wèn)題（2013JACS1669 ;2010JMC4701 ;2010BMC7150 ;TO2004/52884 ;EP1840122)，極大的限 制了該類中間體的擴(kuò)展種類、合成及成本的降低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明涉及一種含氨基的芐胺類化合物重要中間體的工藝合成方法，以還原試劑 高效還原氨基芳香甲酰胺類化合物，提高產(chǎn)物收率，使得產(chǎn)物便于純化和規(guī)?；a(chǎn)。
[0004] 本發(fā)明還涉及一種含氨基的芐胺類化合物重要中間體的工藝合成方法，本方法工 藝簡(jiǎn)單、步驟較短、純化簡(jiǎn)便、收率高、易于工業(yè)化生產(chǎn)。除上述優(yōu)點(diǎn)外，本發(fā)明的方法中，第 一步涉及氨基芳香甲酸類和含氮化合物反應(yīng)，結(jié)構(gòu)中均含有氨基，根據(jù)氨基活性不同，采用 適當(dāng)縮合劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，而簡(jiǎn)便的制備得到氨基芳香甲酰胺衍生物，同時(shí)又不會(huì)產(chǎn)生大 量副產(chǎn)物，大大的簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝；第二步還原工藝中，若采用普通還原方法是硼烷或四氫 鋰鋁，產(chǎn)率低，只有20到30%收率，同時(shí)反應(yīng)雜，很難純化，需要柱層析，無(wú)法放大和工業(yè)化 生產(chǎn)，采用本發(fā)明中還原劑，反應(yīng)干凈，收率高，后處理簡(jiǎn)單。
[0005] 其合成方法的反應(yīng)式（I)如下：
[0006]
[0007] 其中η是各種取代的芳香環(huán)或雜芳環(huán)，R如：但不僅限于冊(cè)況，、氮雜環(huán)丙基、氮雜 環(huán)丁基、四氫吡咯基、哌啶-1-基、嗎啉基、哌嗪基、Ν' -甲基哌嗪基、Ν' -乙基哌嗪基、Ν' -異 丙基哌嗪基、Ν' -苯基哌嗪基等；其中Rl、R2分別獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁 基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基、苯基及取代苯基（如：但不僅限于甲 基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基和三氟甲氧基苯基等）、呋喃甲基、噻吩甲基 或噻唑甲基等；
[0008] 為有助于進(jìn)一步理解本發(fā)明，氨基芐胺類化合物結(jié)構(gòu)式進(jìn)一步表述為結(jié)構(gòu)式 (II)：
[0009]
[0010] 其中x= 〇?3或仏其中R3為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟 甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu)選為〇1、0?、〇^ 34;￥ = 〇?4或1其中1?4為氫、甲 基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu)選 為CH、CC1、N;Z= 0?5或N，其中R5為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟 甲氧基、甲氧基、乙氣基、氨基、硝基等，優(yōu)詵為CH、C0CR、N:W= 0?6或1其中R6為氫、甲基、 乙基、異丙基、氟、氯、漠、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等,優(yōu)詵為 CH、CCH(Cm、N;R是NR此、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、四氫吡咯基、哌啶-1-基、嗎啉基、哌 嗪-1-基、Ν' -甲基哌嗪基、Ν' -乙基哌嗪基、Ν' -異丙基哌嗪基、Ν' -苯基哌嗪基等，其中 1^，1?2獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2, 4-二甲 氧基芐基、苯基及取代苯基（如：但不僅限于甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯 基和三氟甲氧基苯基等）、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基等，R優(yōu)選為^e2、嗎啉基、Ν' -甲 基哌嗪基。
[0011] 氨基芳香甲酸類化合物進(jìn)一步如結(jié)構(gòu)式（IV)所示：
[0012]
[0013] 其中Χ= 0?3或1其中R3為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟 甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu)選為CH、CF、CCF3、N;Y= 0?4或1其中R4為氫、 甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu) 選為01、0：1州；2 = 0?5或1其中1?5為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三 氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu)選為〇1、0^^ 3、~;￥ = 〇?6或1其中1?6為氫、甲 基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu)選 為ch、cch(ch3)2、n;
[0014] 氨基芳香甲酰胺衍生物進(jìn)一步如結(jié)構(gòu)式（III)所示：
[0015]
[0016] 其中X= 0?3或1其中R3為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟 甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu)選為CH、CF、CCF3、N;Y= 0?4或1其中R4為氫、 甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu) 選為01、0：1州；2 = 0?5或1其中1?5為氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三 氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu)選為〇1、0^^ 3、~;￥ = 〇?6或1其中1?6為氫、甲 基、乙基、異丙基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基等，優(yōu)選 為CH、CCH(CH3)2、N;R為冊(cè)此、氮雜環(huán)丙基、氮雜環(huán)丁基、四氫吡咯基、哌啶-1-基、嗎啉基、 哌嗪基、Ν' -甲基哌嗪基、Ν' -乙基哌嗪基、Ν' -異丙基哌嗪基、Ν' -苯基哌嗪基，其中&，R2 獨(dú)立地選自于氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基 芐基、苯基及取代苯基（如：但不僅限于甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基和 三氟甲氧基苯基等）、呋喃甲基、噻吩甲基和噻唑甲基等，R優(yōu)選為^e2、嗎啉基、Ν' -甲基哌 嗪基。
[0017] 含氮化合物為NHR^、氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫吡咯基、哌啶-1-基、嗎啉基、 哌嗪基、Ν' -甲基哌嗪基、Ν' -乙基哌嗪基、Ν' -異丙基哌嗪基、Ν' -苯基哌嗪基，其中&，R2 分別是氫、甲基、乙基、異丙基、正丁基、異丁基、芐基、4-甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基、 苯基及取代苯基（如：但不僅限于甲基苯基、甲氧基苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基和三氟 甲氧基苯基等）、呋喃甲基、噻吩甲基、噻唑甲基等，R優(yōu)選為^e2、嗎啉基、Ν' -甲基哌嗪基。
[0018] 本合成方法的反應(yīng)式可以進(jìn)一步表示為：
[0020] 其中X、Y、Z、W、R基團(tuán)定義如上所述。
[0021] 更具體的，本發(fā)明的方法如下：
[0022] 第一步：氨基芳香甲酸類和含氮化合物用縮合劑反應(yīng)制得芳香甲酰胺衍生物，其 中氨基芳香甲酸類、含氮化合物和縮合劑摩爾比為1. 〇: 1. 〇: 1. 〇到1:3. 0:3. 0,優(yōu)選摩爾 比為1. 0:1. 5:1.2到1.0:2. 0:1.5 ;所用溶劑為二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、DMF、二氯甲烷/ DMF(1:1)、THF、2-甲基四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、1，2_二甲氧基乙烷等，優(yōu)選溶劑為二氯甲 烷；反應(yīng)溫度為0~40°C，優(yōu)選溫度為0~25°C;所用的縮合劑可以是EDCI、HOBt/EDCI、 DCC、CDI、HATU、BOP等，優(yōu)選為EDCI,DCC或HATU。
[0023] 第二步，用還原試劑在路易斯酸作用下還原氨基芳香甲酰胺。還原劑、路易斯酸 和氨基芳香甲酰胺摩爾比1. 〇:〇. 1:1. 〇~6. 0:0. 5:1. 0,優(yōu)選摩爾比是2. 0:0. 1:1. 0到 4. 0:0· 2:1. 0 ;反應(yīng)溫度是-20~70°C，優(yōu)選溫度是-10~30°C。
[0024] 所用溶劑如：但不僅限于甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、1， 2-二甲氧基乙烷和乙醚和異丙醚等。這些溶劑單獨(dú)或組合應(yīng)用于本發(fā)明，優(yōu)選溶劑是四氫 呋喃或者2-甲基四氫呋喃。
[0025] 所用的還原劑如：但不僅限于紅鋁、硼烷（如：NaBH4)和LiAlH4。這些還原劑單獨(dú) 或組合應(yīng)用于本發(fā)明，優(yōu)選LiAlHjP紅鋁。
[0026] 所用的路易斯酸為金屬氯化物如：但不僅限于A1C13、ZnCl2、CaCljPLiCl，以及 BF30Et2。這些路易斯酸單獨(dú)或組合應(yīng)用于本發(fā)明，優(yōu)選AlCljPZnCl2。
[0027] 本發(fā)明的合成路線反應(yīng)溫和，易于控制，易于放大生產(chǎn)，原料易得，產(chǎn)率高，產(chǎn)品純 化簡(jiǎn)單。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 實(shí)例1 3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲基]苯胺的合成
[0029] 第一步：縮合
[0030]
[0031] 向2L反應(yīng)瓶中加入2-三氟甲基-4-氨基苯甲酸100g(0. 488mol，LOeq)再加入 700mLDCM后，攪拌溶清，降溫到-5°C。開(kāi)始滴加原料N-甲基哌嗪98g(0. 98mol，2.Oeq)， 3h滴加完，保持過(guò)程溫度不超過(guò)0°C，加完后攪拌10_20min，開(kāi)始分批加入EDCI 140g(0. 732mol，1.5eq)，加料時(shí)間在6h，加完后室溫?cái)嚢?。TLC檢測(cè)原料消失反應(yīng)完全。 加入水?dāng)嚢璺忠?，收集有機(jī)相，水相用DCM萃取，合并干燥，過(guò)濾旋干得粗品再用乙醇和石 油醚混合溶劑淋洗，抽干，晾干得近白色粉末固體107g，收率：76.5%，HPLC:98.8%