3-(5-取代的氧-2,4-二硝基-苯基)-2-氧-丙酸酯的化合物，方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開涉及式1的化合物及獲得其的方法。式I的所述化合物具有多種應(yīng)用，更特 別地在以下各項(xiàng)的合成中：啦咯并喹啉醌(PQQ)、4,5-二氧-4,5-二氫-IH-吡咯[2,3-f]喹 啉-2，7，9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羥基-4-氧基-4，5-二氫-IH-吡咯[2，3-f]喹啉-2， 7,9-三羧酸、5-羥基-6-(1，1，4-三氧-1人*6*-1，2,5-噻唑烷-2-基）-1!1-吲哚-2-羧酸（5-hydroxy_6_(l，I，4_trioxo_llambda氺6氺_1，2,5_thiadiazolidin_2_yl)_lH_indole_2_ carboxylic acid)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0002] 此外，PQQ及其鹽的合成是經(jīng)由以下表示的式I的化合物作為中間體進(jìn)行的：
[0004] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈C 1-S 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、雜芳烷基、取代的雜芳烷基并且它們各 自可以是可選取代的。
[0005] 類似地，4，5-二氧-4，5-二氫-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸2-烯丙酯、5-乙 氧基-5-羥基-4-氧基-4，5-二氫-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸、5-羥基-6-(I，1，4-三氧-1λ*6*-1，2,5-噻唑烷-2-基)-1Η-吲哚-2-羧酸和它們的鹽的合成是通過式I的化合物 作為中間體進(jìn)行的。
[0006] 所述 PQQ、4，5-二氧-4，5-二氫-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸 2-烯丙酯、5-乙氧基-5-羥基-4-氧基-4，5-二氫-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸、5-羥基-6-( I，1， 4-三氧-1λ*6*-1，2,5-噻唑烷-2-基)-1Η-吲哚-2-羧酸通過式I的化合物的合成導(dǎo)致采用最 少步驟數(shù)的較短的過程并且導(dǎo)致改善的效率和高產(chǎn)率，以及其他優(yōu)勢。
【背景技術(shù)】
[0007] 吡咯并喹啉醌是天然產(chǎn)物且也稱為吡咯喹啉醌(methoxatin)。在許多應(yīng)用之中， PQQ的主要用途是保護(hù)線粒體不受氧化應(yīng)激(oxidative stress)，提供神經(jīng)保護(hù)和心肌保 護(hù)。常見的PQQ的食物來源是歐芹、青椒、綠茶、番木瓜、獼猴桃和牛奶。然而，PQQ在食物來源 中可獲得的濃度僅為皮摩爾(PM)至納摩爾(nM)水平。這需要開發(fā)可以生產(chǎn)大量PQQ的化學(xué) 方法。
[0008] PQQ的首次完全合成由Corey等的[J.Am.Chem.Soc· 103(1981) ,5599-5600]報(bào)告。 根據(jù)Corey的公開，PQQ以毫克(mg)規(guī)模合成，并且包括在由商業(yè)可獲得的起始材料合成PQQ 中的步驟數(shù)是十。
[0009] 隨后，通過九步方法的PQQ合成由Martin等的Helv，Chem，Acta76( 1993)，1667報(bào) 告。然而，此處所描述的合成路線與上述Corey的路線非常相似，并且最終化合物的分離包 括非常復(fù)雜和費(fèi)力的工作(workup)過程。
[0010] Kempf等的W02006/102642A1描述了 PQQ的合成。該申請主要公開了通過Corey和 Martin的路線的組合大規(guī)模合成PQQ。該申請進(jìn)一步要求保護(hù)用硫酸提純最終化合物。然 而，該合成方法包括許多步驟并且高級中間體的分離進(jìn)一步包括繁瑣的工作過程。
[0011] 因此，可以可以存在對于獲得吡咯并喹啉醌(PQQ)以及相關(guān)化合物的更好的和更 簡單的合成路線的極大需要。本公開旨在克服現(xiàn)有技術(shù)的所述缺點(diǎn)并且提供可以在PQQ和 相關(guān)化合物的合成中采用的式I的化合物。因此，本公開能夠提供具有用于生產(chǎn)所述化合物 的最少步驟的改善的和成本有效的合成路線。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 因此，本公開涉及式I的化合物
[0014] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈C 1-S 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以可選地是取代的，
[0015] 或它們的互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu)體、類似物、或衍生物；
[0016] 獲得式I的化合物的方法
[0018] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈C 1-S 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選地取代的，
[0019] 或它們的互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu)體、類似物、或衍生物，
[0020] 所述方法包括，使式III的化合物與酯和堿反應(yīng)以獲得式I的化合物
[0022]其中，R3選自包括以下的組:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺 酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的； 以及
[0023]用于通過式I、或其互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu)體、類似物、或衍生物制備式IV的化合物 的方法，
[0025] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈Cu 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的，
[0026]所述方法包括以下步驟：
[0027] a.使式II的化合物與硝化混合物反應(yīng)以獲得式III的化合物
[0029]其中，R3選自包括以下的組:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺 酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的；
[0030] b.使式III的化合物與酯和堿反應(yīng)以獲得式I的化合物、或其互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu) 體、類似物、或衍生物
[0032] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈Cp8 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的，以及 [0033] c.使式I的化合物與還原劑反應(yīng)以獲得式IV的化合物
[0035] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈Cu 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的。
【附圖說明】
[0036] 圖1示出了合成4，5-二氧-4，5-二氫-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸(PQQ)和 相應(yīng)鹽的即刻方法（instand method)。
[0037] 圖2示出了用于PQQ形成的縮短的合成路徑。
[0038] 圖3示出了合成5-羥基-6-(1，1，4-三氧-1λ*6*-1，2，5-噻唑烷-2-基)-1Η-吲哚-2-羧酸和相應(yīng)鹽的即刻方法。
[0039] 圖4示出了合成4，5-二氧-4，5-二氫-1H-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸2-烯丙 酯和相應(yīng)鹽的即刻方法。
[0040] 圖5示出了合成5-乙氧基-5-羥基-4-氧-4，5-二氫-IH-吡咯[2，3-f ]喹啉-2，7，9-三羧酸和相應(yīng)鹽的即刻方法。
【具體實(shí)施方式】
[0041 ]本公開涉及式I的化合物或它的互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu)體、類似物、或衍生物
[0043] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈C1-S 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的。
[0044]本公開進(jìn)一步涉及獲得式I的化合物或它的互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu)體、類似物、或衍 生物的方法
[0046] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈C1-S 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的，
[0047]所述方法包括，使式III的化合物與酯和堿反應(yīng)以獲得式I的化合物
[0049 ]其中，R3選自包括以下的組:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺 酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的。
[0050]在本公開的實(shí)施方式中，如上面提及的酯是選自包括以下各項(xiàng)的組中的草酸酯： 草酸二甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、草酸二芐酯、草酸二異丙酯和草酸二叔丁酯或任 何它們的組合，并且堿選自包括以下各項(xiàng)的組：甲醇鈉、乙醇鈉、苯甲醇鈉、氫氧化鉀、叔丁 醇鉀、氫化鈉和1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯或任何它們的組合。
[0051 ] 在本公開的實(shí)施方式中，上面的方法在約-20°c至約100°C，優(yōu)選地約0°C至約40°C 的溫度范圍下進(jìn)行約60分鐘至約72小時(shí)、優(yōu)選地約60分鐘至約16小時(shí)范圍的時(shí)長。
[0052]在本公開的另一實(shí)施方式中，上面的方法進(jìn)一步包括分離式I的化合物；并且其 中，分離通過選自包括以下各項(xiàng)中的操作進(jìn)行:猝滅、過濾和萃取或以其任何順序的操作的 任何組合。
[0053]本公開進(jìn)一步涉及通過式I、或其互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu)體、類似物、或衍生物用于 制備式IV的方法，
[0055] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下各項(xiàng)的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈 C1-S烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取 代的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的，
[0056]所述方法包括以下各項(xiàng)的步驟：
[0057] a.使式II的化合物與硝化混合物反應(yīng)以獲得式III的化合物
[0059]其中，R3選自包括以下各項(xiàng)的組:氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟 甲磺酰氧基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜芳氧基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取 代的；
[0060] b.使式III的化合物與酯和堿反應(yīng)以獲得式I的化合物、或其互變異構(gòu)體、鹽、異構(gòu) 體、類似物、或衍生物
[0062] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈Cu 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的，以及
[0063] c.使式I的化合物與還原劑反應(yīng)以獲得式IV的化合物
[0065] 其中，Rl和R2獨(dú)立地選自包括以下的組:氫、直鏈或支鏈C1-S烷基、直鏈或支鏈Cu 烯基、直鏈或支鏈C1-S炔基、芳烷基、取代的芳烷基、烷芳基、取代的烷芳基、雜芳烷基、取代 的雜芳烷基，并且其中，它們中的每個(gè)可以是可選取代的。
[0066] 在本公開的實(shí)施方式中，其中，上面公開的硝化混合物選自包括以下的組:硝酸和 硫酸、硝酸鈣和乙酸、以及亞硝酸叔丁酯的混合物或它們的混合物的任何組合;步驟(b)中 的酯是選自包括以下各項(xiàng)的組中的草酸酯:草酸二甲酯、草酸二烯丙酯、草酸二乙酯、草酸 二叔丁酯和草酸二異丙酯或任何它們的組合;步驟(b)中的堿選自包括以下各項(xiàng)的組：甲醇 鈉、