2-氨基嘧啶為前驅(qū)體的5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物共晶，特別是涉及一種以2-氨基嘧啶為前驅(qū)體的5-氟尿嘧啶 藥物共晶及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物共晶技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 1978年，榮獲諾貝爾化學(xué)獎的法國科學(xué)家J.M.Lehn首次提出了 "超分子化學(xué)"的概 念。超分子化學(xué)是研究兩個或兩個以上由分子間作用力聚集在一起而形成的更為復(fù)雜、組 織有序的具有特定結(jié)構(gòu)和功能的體系的科學(xué)。超分子化學(xué)以分子間非共價鍵的弱相互作用 結(jié)合而成的多分子體系為研究對象，是化學(xué)學(xué)科研究領(lǐng)域的一個重要擴(kuò)展，使化學(xué)由專門 研究共價鍵和由此形成的多原子聚集體拓展到研究共價鍵與非共價弱相互作用(包括靜電 作用、氫鍵、疏水締合、芳環(huán)堆積作用、范德華力、短程排斥力等)共存時的復(fù)雜體系。晶體工 程學(xué)將超分子化學(xué)的原理和方法應(yīng)用于晶體的設(shè)計與生長，通過分子識別和自組裝過程的 共同作用，得到結(jié)構(gòu)可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。超分子化學(xué)和超分子自組裝與晶 體工程學(xué)存在著固有的聯(lián)系，超分子化學(xué)的發(fā)展，也必將為晶體工程學(xué)注入新的活力。大部 分藥物分子或離子都包含外部分子識別位置，同時含有能夠形成氫鍵或方向性的非共價鍵 的能力。而晶體工程學(xué)提供的這種定向的設(shè)計和合成為改善藥物性質(zhì)提供了契機(jī)。因此，晶 體工程學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用成為必然。以晶體形式存在的藥物活性成份（active pharmaceutical ingredients,API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合 物）。從知識產(chǎn)權(quán)和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結(jié)構(gòu)和組成成分是 最重要的組成部分。英國劍橋結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(CSD)是關(guān)于分子設(shè)計和材料設(shè)計的物質(zhì)結(jié)構(gòu)微 觀信息的主要來源。藥物共晶的嚴(yán)格定義是API與其他生理上可接受的酸、堿、非離子化合 物(co-crystal formers，CCFs)，通過氫鍵、范德華力、π-J!堆積作用、齒鍵等非共價鍵作用 下結(jié)合而成的晶體，其中API與共晶形成物的純態(tài)在室溫下均為固體。
[0003] 溶劑揮發(fā)法，溶劑熱法，升華法，熔化法，泥漿法，研磨法等多種方法都適用于藥物 共晶的制備。
[0004] 藥物共晶的合成與制備等同于超分子的合成模式，也就是晶體調(diào)用自我現(xiàn)有的分 子組裝，而不必打破或形成非共價鍵的一種新型結(jié)構(gòu)。這些新穎的藥物共晶可以很大的改 善藥物在溶解度，分散率，穩(wěn)定性和生物藥效率等方面的性質(zhì)。總之，藥物共晶將有利于提 供范圍廣泛的新型固相，它們具有不同于現(xiàn)有基于固態(tài)形式的藥物分子的性質(zhì)，包括熔點(diǎn)， 溶解度，溶解速率，化學(xué)穩(wěn)定性，熱力學(xué)穩(wěn)定性和生物利用率等方面的性質(zhì)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的5-氟尿嘧啶藥物共晶及其制備方法，并進(jìn) 行了單晶結(jié)構(gòu)分析、紅外、粉末XRD等相關(guān)表征及水溶液中溶解度和油/水分配系數(shù)的測定。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007]本發(fā)明選用5-氟尿嘧啶原料藥作為藥物API，選用的藥物前驅(qū)體為2-氨基嘧啶。
[0009] 5-氟尿嘧啶作為本發(fā)明的藥物API，化學(xué)名為5-氟-2,4(1H，3H)_嘧啶二酮，英文名 為5-Fluorouracil，分子式為C4H3FN2O2，其結(jié)構(gòu)式如式a所不。由于5-氟尿啼啶是第一個根 據(jù)一定設(shè)想而合成的抗代謝藥并在臨床上是目前應(yīng)用最廣的抗嘧啶類藥物，對消化道癌及 其他實(shí)體瘤有良好療效，在腫瘤內(nèi)科治療中占有重要地位。5-氟尿嘧啶對RNA的合成也有一 定抑制作用。5-氟尿嘧啶的原料藥為白色或類白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。
[00?0] 2-氨基啼啶作為本發(fā)明的藥物前驅(qū)體之一，英文名為pyrimidin-2-amine，分子式 為C4H5N3,其結(jié)構(gòu)式如d所示。它的外觀為米色或淡黃色結(jié)晶，用于醫(yī)藥中間體，還可用來當(dāng) 做實(shí)驗(yàn)室制備凝膠的原材料。
[0011] 本發(fā)明得到5-氟尿嘧啶-2-氨基嘧啶藥物共晶的晶體結(jié)構(gòu)簡單概括如下：
[0012] 三個5-氟尿嘧啶分子和一個2-氨基嘧啶分子通過Ν-Η· · ·Ν/0氫鍵結(jié)合在一起 形成5-氟尿嘧啶藥物共晶的晶體學(xué)不對稱單元。2-氨基嘧啶中氨基上的兩個Η原子通過Ν-Η· ··0氫鍵與鄰近的兩個5-氟尿啼啶中六元環(huán)上C = 0基團(tuán)相連，5-氟尿啼啶分子中的ΝΗ 基團(tuán)分別與相鄰5_氟尿啼啶分子中六元環(huán)上C = 0基團(tuán)通過N-H· ··0氫鍵相連，與相鄰2-氨基嘧啶分子中嘧啶環(huán)上的N通過Ν-Η· · ·Ν氫鍵相連，氫鍵的作用構(gòu)筑了共晶化合物的 二維片層結(jié)構(gòu)，在層與層之間，5-氟尿嘧啶分子中的06與相鄰層中2-氨基嘧啶的六元環(huán)之 間存在著孤對電子· · 堆積作用，06到六元環(huán)質(zhì)心間的距離為3.26180)Α，孤對電 子··· π堆積作用使得該化合物的二維層狀結(jié)構(gòu)拓展為三維超分子網(wǎng)絡(luò)。其中，2-氨基嘧 啶中氨基上的Η原子作為氫鍵給體與5-氟尿嘧啶分子六元環(huán)上C = 0基團(tuán)的0原子作為氫鍵 受體形成氫鍵;5-氟尿嘧啶分子中六元環(huán)上NH基團(tuán)的Η原子作為氫鍵給體與5-氟尿嘧啶分 子六元環(huán)上C = 0基團(tuán)的0原子作為氫鍵受體形成氫鍵;5-氟尿嘧啶分子中六元環(huán)上ΝΗ基團(tuán) 的Η原子作為氫鍵給體與2-氨基嘧啶分子中六元環(huán)上N原子作為氫鍵受體形成氫鍵。5-氟尿 啼啶藥物共晶為二斜晶系，其軸長a = 5.18.2~.5:.,9:18_2.Α.， 匕=1〇.5繼6~1〇..8〇661,(：=17.〇38~17.3381軸角〇 = 97.517~97.817。，0=9〇.751~ 91.051°，γ =105.444~105.744°。
[0013] XRD譜特征峰值出現(xiàn)在16.21。~16.61。，17.25。~17.65。，19.05。~19.45。， 19.89°~20.29°，25.47°~25.87°，26.52°~26.92°，27.15°~27.55°，28.32°~28.72°， 34.94°~35.34°。其共晶紅外譜圖在3476~3456和3362~3342cm-1處的吸收峰可指認(rèn)為Ν-Η 的振動吸收，3082~3062CHT1附近的吸收峰為共晶的0-H產(chǎn)生的，說明化合物形成了氫鍵。 1691~1671CHT1處強(qiáng)的吸收峰為C = 0的振動吸收峰，1475~1455CHT1處為芳香骨架振動吸 收峰，1261~1241CHT1處的吸收峰可指認(rèn)為C-F的振動吸收。
[0014] 5-氟尿嘧啶藥物共晶熱重曲線（空氣氛圍測試條件）5_氟尿嘧啶共晶在109°C~ 131°C開始失重，在175°C處失重21 %，到175°C~306°C失重21 %~97%，然后在306°C~600 °C完全分解。5-氟尿嘧啶藥物共晶的溶解度和油/水分配系數(shù)的測定結(jié)果表明：在室溫的水 溶液中，共晶化合物在1 8 0 m i η時，溶解趨于平衡，達(dá)到飽和狀態(tài)，此時的溶解度為 0.01303mol/L(6.32g/L)，略低于5-氟尿嘧啶的溶解度（10.00g/L)，其油/水分配系數(shù)為 0.0089。
[0015] 本發(fā)明的5-氟尿嘧啶-2-氨基嘧啶藥物共晶的制備方法是溶劑室溫?fù)]發(fā)法和研磨 法，具體實(shí)驗(yàn)過程如下：
[0016] 方法1:溶劑揮發(fā)法
[0017] (1)將5-氟尿嘧啶原料藥與2-氨基嘧啶按摩爾比2:1~3:1分別置于不同的透明玻 璃容器中，分別加入溶劑，并分別在攪拌器上攪拌30分鐘。
[0018] (2)將上述兩種溶液按1:2~2:1體積比混合，置于攪拌器上攪拌1~2小時。
[0019] (3)將上述混合溶液過濾到50mL帶蓋的透明玻璃瓶中，于室溫下放置，通過溶劑慢 揮發(fā)法7~30天后生成無色棒狀共晶，即得到本發(fā)明所述的5-氟尿嘧啶-2-