一種鹽酸嗎啉脒胍的合成方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及有機合成領域，尤其是一種鹽酸嗎啉脒胍的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]嗎啉脒胍，又稱嗎啉胍，俗稱“病毒靈”，作為一種抗病毒化學原料藥，能夠抑制細胞內(nèi)某些病毒的繁殖。主要用于病毒性流行感冒的防治、腮腺炎、水痘、帶狀皰疹、皰疹性口腔炎等病毒性疾病，也可用于畜牧水產(chǎn)及農(nóng)藥等行業(yè)，有著廣泛的用途。作為藥物時該化合物通常以鹽酸嗎啉脒胍的形式生產(chǎn)，能夠通過抑制細胞內(nèi)某些病毒的DNA和RNA聚合酶的合成，來抑制病毒的繁殖，對包括甲型H1N1流感、流感病毒、副流感病毒、冠狀病毒、鼻病毒、腺病毒等均有抑制作用；臨床主要用于呼吸道感染、流感、流行性腮腺炎、水痘、扁平疣等疾病的治療。也可用于畜牧水產(chǎn)及農(nóng)藥行業(yè)，七十年代，德國首先將鹽酸嗎啉脒胍用作植物殺蟲劑，研究表明化合物的活性高低與添加的農(nóng)藥和植物生長調(diào)節(jié)激素有關。隨著社會及科技的不斷發(fā)展，鹽酸嗎啉脒胍的用途越來越廣泛，需求量也越來越大。因此，有必要對其合成進行研究。
[0003]目前，鹽酸嗎啉脒胍合成的主要工藝路線有以下三種:
[0004](1)傳統(tǒng)溶劑合成法:通常利用嗎啉鹽酸鹽和雙氰胺在不同的溶劑(甲苯，1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃等)下反應，直接獲得鹽酸嗎啉胍(Tsitsa，P.et al.European Journalof Medicinal Chemistry,28,1993,149-158；Feichtinger R,Heather C E,Sings L,etal.Journal of Org.Chem.[J].1998,63:3804-3805)。有報道利用微波加熱的方法可以有效降低此類合成的反應溫度(Pascal，D.et al.Tetrahedral ,69,2013,3867-3871)。由于嗎啉的價格較貴，采用此方法合成時，在實驗過程中加入的嗎啉需要過量，并且反應時間長，反應成本高，工藝復雜。用二乙醇胺合成嗎啉鹽酸鹽，再縮環(huán)得到嗎啉，最后再與雙氰胺反應生成鹽酸嗎啉脒狐(Gattow，G.,Kuhlmann,T.,Zeitschrift fuer AnorganischeundAllgemeine Chemie.1982,494:134-138)。其原料簡單，操作簡便，但是在第一步中合成嗎啉的產(chǎn)率極低。
[0005](2)熔融反應法:以嗎啉和鹽酸為原料合成嗎啉鹽酸鹽，使其與雙氰胺在熔融狀態(tài)下反應得到鹽酸嗎啉脒胍(方文彥.嗎啉脒胍鹽酸鹽生產(chǎn)工藝的對比及改進[J].化學工程師，2006.2(125):51-54.)。此方法雖然采用直接減壓脫水，省去了溶劑，同時也省去了溶劑和回收溶劑步驟，縮短了工藝線路以及縮合反應的時間，但反應在熔融狀態(tài)下進行，物料對攪拌的阻力較大，反應劇烈放熱，對控制反應溫度技術(shù)要求較高，并且它需要比舊法貴得多的化學原料。
[0006](3)脒基硫脲工藝:利用雙氧水在鉬酸鈉存在條件下氧化脒基硫脲后與嗎啉鹽酸鹽反應直接獲得鹽酸嗎啉咪胍(Cynthia，A.et al.Patent 1987，US4656291)。這一方案由于雙氧水氧化放熱量大，且收率低，所以難以工業(yè)化應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種投料簡便，副反應少，生產(chǎn)成本低，能夠?qū)崿F(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸嗎啉脒胍的合成方法。
[0008]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案:一種鹽酸嗎啉脒胍的合成方法，合成步驟如下:
[0009](1)向高壓反應釜中依次加入二甘醇、雙氰胺、氯化銨和硫酸水溶液，在密封攪拌狀態(tài)下，將反應釜升溫至達到反應溫度并控制在一定壓力下，反應結(jié)束后，冷卻至室溫，得到白色乳狀物。
[0010](2)將所述白色乳狀物轉(zhuǎn)移至玻璃反應釜中，加入乙醇，加熱回流反應得到混合液，將混合液經(jīng)濾筒熱過濾至結(jié)晶釜，濾液在結(jié)晶釜中冷卻至室溫，析出白色晶體，離心分離后，經(jīng)干燥即可得到鹽酸嗎啉脒胍。
[0011]優(yōu)選的，所述步驟(1)中硫酸水溶液的質(zhì)量濃度為20%-30%。
[0012]優(yōu)選的，所述步驟(1)中硫酸水溶液的質(zhì)量濃度為30%。
[0013]優(yōu)選的，所述步驟(1)中二甘醇、雙氰胺、氯化銨和硫酸水溶液的投料質(zhì)量比為(4-6):(4-6):(2-4):(卜2)0
[0014]優(yōu)選的，所述步驟(1)中二甘醇、雙氰胺、氯化銨和質(zhì)量濃度為20%_30%硫酸水溶液的投料質(zhì)量比為5:5:3:1。
[0015]優(yōu)選的，所述步驟(1)以每分鐘3-5攝氏度的升溫速度升至120_130°C的反應溫度，反應釜的壓力控制為0.3-0.5MPa，反應時間為1 _2小時。
[0016]優(yōu)選的，所述步驟(1)中反應時間為1.5小時。
[0017]優(yōu)選的，所述步驟(2)中乙醇的體積分數(shù)為95%，所述乙醇的投料體積與步驟(1)中二甘醇投料體積比為(7-9): 1，所述熱風烘箱干燥的溫度為80-85°C。
[0018]優(yōu)選的，所述步驟(2)中95%乙醇的投料體積與步驟(1)中二甘醇投料體積比為8:
Ιο
[0019]優(yōu)選的，所述二甘醇、雙氰胺、氯化銨、硫酸、乙醇均為化學純。
[0020]本發(fā)明利用高壓反應釜，使得二甘醇和氯化銨的反應溫度得到控制，原位生成嗎啉鹽酸鹽的同時，直接與雙氰胺發(fā)生胍基化反應得到鹽酸嗎啉脒胍。
[0021]硫酸在促進二甘醇和氯化銨形成嗎啉的同時，在高壓的作用下，反應釜降低了反應溫度，而反應過程中硫酸和二甘醇的存在，在緩慢升溫的過程中，有效的避免了雙氰胺在高溫下聚合副反應的發(fā)生，防止反應劇烈發(fā)生，提高了反應產(chǎn)率。
[0022]本發(fā)明采用氯化銨為原料，相對比傳統(tǒng)工藝使用液氨相比，毒性小，且氯化銨在液體中顯弱酸性，配合硫酸電離的Η+，可使二甘醇與氯化銨的反應環(huán)境能夠較長時間的處于酸性環(huán)境，有利于反應的進一步發(fā)生，減少副反應生成。
[0023]現(xiàn)有技術(shù)中先以二甘醇法制備嗎啉，由于嗎啉與二甘醇能夠繼續(xù)反應，會生成嗎啉基二甘醇，嗎啉基二甘醇又與嗎啉反應生成雙嗎啉基二甘醇，副反應較多，大量的消耗了產(chǎn)物嗎啉的質(zhì)量，嚴重降低了嗎啉的總產(chǎn)率，進而在嗎啉制備鹽酸嗎啉脒胍時，收率較低。本發(fā)明反應過程中的酸性環(huán)境能夠延緩嗎啉和二甘醇的副發(fā)應發(fā)生，有效提高產(chǎn)率。
[0024]本發(fā)明將兩步反應合二為一，一方面簡化了投料程序，提高了生產(chǎn)效率，另一方面加入的硫酸不僅促進嗎啉的合成，還可以阻止雙氰胺的自身聚合，進到促進加保護的雙重作用，降低生產(chǎn)成本，減少副反應生成，提高了反應產(chǎn)率及產(chǎn)物純度。
[0025]本發(fā)明的有益效果是:
[0026]1、本發(fā)明以利用高壓反應釜，使得二甘醇和氯化銨在硫酸作用下原位生成嗎啉鹽酸鹽的同時，直接與雙氰胺發(fā)生胍基化反應得到鹽酸嗎啉脒胍。降低了反應溫度，簡化了合成工藝的步驟，減少了副反應的發(fā)生，保證了產(chǎn)品至質(zhì)量，提高了產(chǎn)率，反應收率以雙氰胺計高于80%。
[0027]2、本發(fā)明利用二甘醇和氯化銨為原料，相對于傳統(tǒng)工藝原料成本低，毒性小，反應工序簡單和能耗少，廢液排放少，易于工業(yè)化生產(chǎn)，大大降低了生產(chǎn)成本及環(huán)境成本。
[0028]3、整個反應在封閉的反應體系中進行，只有少量的硫酸溶液中含水，提純工藝使用的乙醇可以通過重蒸循環(huán)利用，幾乎無廢水排放，降低環(huán)境污染，保護環(huán)境。
【附圖說明】
[0029]圖1是現(xiàn)有技術(shù)中傳統(tǒng)溶劑法生成鹽酸嗎啉脒胍的合成路徑圖；
[0030]圖2是現(xiàn)有技術(shù)中熔融反應法生成鹽酸嗎啉脒胍的合成路徑圖；
[0031]圖3是現(xiàn)有技術(shù)中脒基硫脲工藝生成鹽酸嗎啉雙胍的合成路徑圖；
[0032]圖4是本發(fā)明的合成路徑圖；
[0033]圖5是本發(fā)明實施例1合成產(chǎn)物的1HNMR譜圖；
[0034]圖6是本發(fā)明實施例1合成產(chǎn)物的FTIR譜圖；
[0035]圖7是本發(fā)明實施例1合成產(chǎn)物的高效液相色譜圖(色譜條件:檢測波長317nm;流動相純甲醇;測試樣品純度高于95 % );
[0036]圖8是本發(fā)明實施例2合成產(chǎn)物的高效液相色譜圖(色譜條件:檢測波長317nm;流動相純甲醇;測試樣品純度高于95% )。
【具體實施方式】
[0037]下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進一步說明。
[0038]實施例1:
[0039](1)向10L帶機械攪拌器的反應釜中依次加入二甘醇2.lKg、雙氰胺2.0Kg、氯化銨
1.4Kg，質(zhì)量質(zhì)量濃度為30 %的硫酸水溶液0.5Kg，在密封攪拌狀態(tài)下，以每分鐘3攝氏度的升溫速度升至120°C，反應釜壓力升至0.3