吡唑并[1,5-a]吡啶類(lèi)化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及吡唑并[1，5-a]吡啶類(lèi)化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 結(jié)核?。═uberculosis, TB)是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb)感染引起的，是全球流行最廣的疾病之一。在人類(lèi)結(jié)核病中，最常見(jiàn)的 是肺結(jié)核，占各器官結(jié)核病總數(shù)的80-90%。由于耐藥結(jié)核菌的出現(xiàn)和艾滋病的并行感染， 使得現(xiàn)有臨床藥物的治療效果大大降低。
[0003] 根據(jù)第18次WHO全球結(jié)核病報(bào)告顯示，在2012年世界范圍內(nèi)約有860萬(wàn)人結(jié)核 病新生患者，死亡人數(shù)達(dá)到130萬(wàn)人。在中國(guó)，結(jié)核病的發(fā)病率占世界發(fā)病率的12% (100 萬(wàn)人）居世界第二，死亡人數(shù)4. 4萬(wàn)居世界第五。而且耐多藥結(jié)核菌在世界范圍內(nèi)進(jìn)一步 廣泛傳播，2012年約有45萬(wàn)的新生耐病例。而我國(guó)是全球27個(gè)耐多藥結(jié)核病流行嚴(yán)重的 國(guó)家之一，約有1.6萬(wàn)人被報(bào)道為耐多藥結(jié)核病。
[0004] 目前使用的治療方案是一線藥物異煙肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇等與二線 藥物的聯(lián)合用藥，治療時(shí)間達(dá)6-9個(gè)月，且對(duì)耐藥結(jié)核菌和持留菌沒(méi)有較好的治療效果， 給患者帶來(lái)很大的困擾和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前使用的一線抗結(jié)核藥物的耐藥機(jī)理都已比較明 確，主要原因是由于藥物的不當(dāng)使用，導(dǎo)致相應(yīng)的作用靶點(diǎn)基因或藥物活化相關(guān)酶基因或 者相關(guān)調(diào)芐基因發(fā)生突變，致使藥物失效。因此，在全球抗結(jié)核藥物開(kāi)發(fā)聯(lián)盟（the Global Alliance for TB Drug Development)的發(fā)動(dòng)下，人們又開(kāi)始重新關(guān)注抗結(jié)核藥物的研發(fā)工 作。新型的藥物應(yīng)當(dāng)具有以下特征：①開(kāi)發(fā)能將治療周期縮短的新藥；②開(kāi)發(fā)對(duì)耐藥結(jié)核 菌有療效的藥物；③開(kāi)發(fā)可有效治療潛伏態(tài)細(xì)菌感染的新藥。
[0005] 抗結(jié)核藥物的研究與開(kāi)發(fā)主要有三個(gè)方面：天然物篩選、新結(jié)構(gòu)類(lèi)型化合物設(shè)計(jì) 合成、抗菌藥物的再修飾。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外一些新合成的抗結(jié)核藥物有喹啉類(lèi)、硝基咪唑P比喃 類(lèi)、惡唑烷酮類(lèi)、吡咯類(lèi)、咪唑并吡啶類(lèi)等。2012年底，雙芳基喹啉類(lèi)藥物bedaquiline被 FDA加速批準(zhǔn)上市，作為成人耐多藥結(jié)核病聯(lián)合治療方案的組分之一，這也是自1970年引 進(jìn)利福平以來(lái)首個(gè)新型抗結(jié)核藥物。但是后續(xù)的臨床試驗(yàn)表明bedaquiline還表現(xiàn)出一定 的毒副作用，安全隱患依然存在。所以進(jìn)一步開(kāi)發(fā)安全有效的抗結(jié)核藥物以克服臨床上耐 藥性結(jié)核病的危害具有重大意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 基于此，本發(fā)明的目的在于提供一種吡唑并[1，5_a]吡啶類(lèi)化合物及其應(yīng)用。
[0007] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案：
[0008] 具有式（I )結(jié)構(gòu)特征的吡唑并[1，5_a]吡啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或 其立體異構(gòu)體或其前藥分子：
[0009]
[0010] m 為0，1，2,3 或4;n為0或 1 ;V 為CH或 N;W為CH 或 N;X任選自：CH，0，N或 S;Y 任選自：CH，0, N或S ;Z任選自：CH，0, N或S ;L任選自：CQ~C 5直鏈或支鏈的烷烴；R 8為Η 或甲基；
[0011] 札任選自：1)11;2)鹵素；3)03(：1~(：5烷基；4)(： 3~(：6環(huán)烷基；5)芳基；6)氨基，羥 基，氰基，硝基；7)雜芳基；所述烷基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基分別任選被0,1，2或3個(gè)選自 &的取代基取代；
[0012] 私任選自⑴^^…義~^烷基⑶^~^環(huán)烷基⑷芳基而雜芳基；
[0013] 所述烷基、芳基、環(huán)烷基和雜芳基分別任選被〇，1，2或3個(gè)選自&的取代基取代；
[0014] 私任選自：1)!1;2)鹵素；3)03(：1~（：5烷基；4)(： 3~（：6環(huán)烷基；

b為0或1;U為CH或N ;R4任選自：Η ; F，Cl，Br ;(；~C 3烷基；C廣C 3烷氧基；苯氧基；7) R5任選自：H ;F，Cl，Br ; r 0義~C3烷基；8)
，9) (C = 0)AR7，其中，c為0或1 ;d為0或1 ;R7任選自： C5烷基；10)-N(CH3)2;11)
[0015] 所述烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基分別任選被0,1，2或3個(gè)選自R6取代 基取代，其中，所述&為0或1;所述1?6任選自：1)!1;2)(：3~(： 6環(huán)烷基；3)雜環(huán)基；4)(：1~ C3烷基；5) C C 3含氟烷基；6) C。~C 3亞烷基-雜環(huán)基；7)鹵素。
[0016] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述札任選自：1)H;2)F，Cl，Br，I ;3)0H，0CH3, OEt，0CF3; 4)甲基，乙基，異丙基，叔丁基；5)環(huán)丙基；6)CF3;7)苯基；
[0017] 所述R2任選自：1) Η ;2)甲基，乙基，丙基，異丙基，叔丁基；3)環(huán)丙基；4)苯基；
[0018] 所述R3任選自：
[0019]


5)CF3;6)(C = 0) cOdR7,其中，c 為 0 或 1 ;d 為 0 或 1來(lái)任選自伯)〇?3山)(：1~(：5烷基；7)!1;8)鹵素。
[0020] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述
選自：
[0021] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，具有如式（II)所示結(jié)構(gòu)特征：
[0023] 所述札為甲基；1?2為甲基；
[0024] 所述 R3任選自：1)_N(CH 3)2;2)
3)-C(CH3)3；4)

[0025] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，具有如式（II)所示結(jié)構(gòu)特征：
[0026]
[0027]所述札任選自：l)H;2)F，Cl，Br，I ;3)0H，0CH3,0Et，0CF3;4)甲基，乙基，異丙基， 叔丁基；5)環(huán)丙基；6)CF3;7)苯基；
[0028] 所述任選自：H ;甲基，乙基，丙基，異丙基；環(huán)丙基；苯基；
[0029] 所述R3任選自：1)

5)CF3；6) (C = 0)0Me ；7)H ；8)
1·
鹵素；
[0030] 所述 選自
[0032] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，具有如式（III)所示結(jié)構(gòu)特征：
[0034] 所述札任選自：l)H;2)F，Cl，Br ;3)0H，0CH3,0Et ;4)甲基，乙基，異丙基，叔丁基； 5)CF3;6)苯基；
[0035] 所述R2任選自：1) Η ;2)甲基，乙基，丙基；3)環(huán)丙基；4)苯基；
[0036] 所述 R9任選自：1)F，Cl，Br ;2)0CH3, 0CF3;
[0037] 所述Q任選自：CH，N。
[0038] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，
[0039] 所述札任選自：1)2-Cl，2-Br ;2)2-0CH3,2-0Et ;3)2_ 甲基，2-乙基，3-甲基，3-乙 基；4)H;
[0040] 所述R2任選自：1)甲基，乙基，丙基；2)環(huán)丙基；
[0041] 所述 R9任選自：1)F，Cl ;2)0CH3, 0CF3;
[0042] 所述Q任選自：CH，N。
[0043] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，具有如式（IV)所示結(jié)構(gòu)特征：
[0045] 所述札任選自：l)H;2)F，Cl，Br ;3)0H，0CH3,0Et ;4)甲基，乙基，異丙基，叔丁基； 5)CF3;6)苯基；
[0046] 所述R2任選自：1) Η ;2)甲基，乙基，丙基；3)環(huán)丙基；4)苯基；
[0047] 所述 &。任選自：l)H;2)F，Cl，Br ;3)CF3;4)
[0048] 所述U任選自：CH，N。
[0049] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，具有如式（II)所示結(jié)構(gòu)特征：
[0051] 所述札為甲基；尺2為甲基；
[0052] 所述R3任選自：
[0054] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述化合物選自：
[0055] 5-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑 [l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-氯-2-乙基-N-(4-(三氟甲氧基）苯基）吡唑[l，5-a]吡 啶-3-甲酰胺；5-氯-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[l，5-a] 吡啶-3-甲酰胺；5-氯-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基） 吡唑[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-氯-2-環(huán)丙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌 啶-1-取代）芐基）吡唑[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯 基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2, 5-二甲基-N-(4-(4-(4-(三 氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[l，5_a]吡啶-3-甲酰胺；5-氯-2-苯 基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲 酰胺；4-((5-氯-2-乙基吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺）甲基）苯甲酸甲酯；5-氯-2-乙 基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苯基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰 胺；2,7-二甲基4-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5- &]吡 啶-3-甲酰胺；2,6-二甲基4-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑 [1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2, 4-二甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代） 芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-甲氧基-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯 基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-氯-2-乙基-N-( (1-(4-(三 氟甲氧基）苯基2, 3-三氮唑-4-取代）甲基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺； 5-氯-2-乙基-N-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苯基）吡 唑[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-氯-2-乙基-N-(2-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌 啶-1-取代）苯基）丙烷-2-取代）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-三氟甲基-2-甲 基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰 胺；2,5-二甲基4-((1-(4-(三氟甲氧基）苯基）-1!1-1，2,3-三氮唑-4-取代）甲基）吡 唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-溴-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取 代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-苯基-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯 基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-氯-2-乙基-N-( (6-(4-(三 氟甲氧基）苯基）吡啶-3-取代）甲基）吡唑[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2, 5-二甲 基-N-((6-(4-(三氟甲氧基）苯基）吡啶-3-取代）甲基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰 胺；5-甲氧基-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑 [1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-(4-(三氟甲氧基）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲 酰胺；5-氯-2-乙基-N-(1-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）苯基）乙醇） 吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2, 5-二甲基-N-(4-(三氟甲氧基）芐基）吡唑[1，5-a]吡 啶-3-甲酰胺；5-異丙基-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐 基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-叔丁基-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基） 哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-乙基-2-甲基-N-(4-(4-(4-(三 氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-甲基-2-乙 基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲 酰胺；5-甲基-2-乙氧基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑 [l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-氯-2-乙基-N-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）哌啶-1-取代） 苯乙基）吡唑[1，5- &]吡啶-3-甲酰胺；2,5-二甲基4-((5-(4-(三氟甲氧基）苯基）噻 吩-2-取代）甲基）吡唑[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2,5-二甲基4-((5-(4-(三氟甲氧基） 苯基）吡啶-2-取代）甲基）吡唑[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2,5-二甲基4-((5-(4-(三氟 甲氧基）苯基）吡啶-2-取代）甲基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(4-(叔丁基）芐 基）-2,5_二甲基吡唑[l，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(4-(二甲氨基）芐基）-2,5_二甲基吡 唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(4-(4-(4-甲氧基苯基）哌啶-1-取代）芐基）-2, 5-二甲 基-吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(4-(4-(4-氟苯基）哌啶-1-取代）芐基）-2, 5-二 甲基-吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2, 5-二甲基-N-(4-(哌啶-1-取代）芐基）吡唑 [1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(4-(4-氟苯氧基）芐基）-2, 5-二甲基吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲 酰胺；2,5-二甲基4-(4-(4-(三氟甲基）哌啶-1-取代）芐基）吡唑[1，5- &]吡啶-3-甲 酰胺；2,5-二甲基4-((2-(4-(三氟甲氧基）苯基）嘧啶-5-取代）甲基）吡唑[1，5- &] 吡啶-3-甲酰胺；2,5-二甲基4-((4'-(三氟甲氧基）-[1，1'-聯(lián)苯]-4-取代）甲基） 吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；N-(4-(4-(4-氟苯基）哌嗪-1-取代）芐基）-2, 5-二甲 基-吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；2, 5-二甲基-N-(4-(4-(三氟甲氧基）苯基）芐基）吡 唑[1，5-&]吡啶-3-甲酰胺；2,5-二甲基4-(4-(4-(4-(三氟甲氧基）苯氧基）哌啶-1-取 代）芐基）吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺；5-氯-2-乙基-N-(4-氟芐基）吡唑[1，5-a]吡 啶-3-甲酰胺；N-(4-氟芐基）-2, 5-二甲基吡唑[1，5-a]吡啶-3-甲酰胺。
[0056] 本發(fā)明還提供所述的吡唑并[1，5-a]吡啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其 立體異構(gòu)體或其前藥分子在制備具有抗結(jié)核病作用的藥物中的應(yīng)用。
[0057] 本發(fā)明還提供一種抗結(jié)核病藥物組合物，其活性成分包括所述的吡唑并[1，5-a] 吡啶類(lèi)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體或其前藥分子。
[0058] 本發(fā)明所述化合物，當(dāng)任何變量（例如私、心、1?5、1?6、1? 7等）在任何組分中出現(xiàn)超過(guò) 一次，則其每次出現(xiàn)的定義獨(dú)立于其它每次出現(xiàn)的定義。同樣，允許取代基及變量的組合， 只要這種組合使化合物穩(wěn)定。自取代基劃入環(huán)系統(tǒng)的線表示所指的鍵可連接到任何能取代 的環(huán)原子上。如果環(huán)系統(tǒng)為多環(huán)，其意味著這種鍵僅連接到鄰近環(huán)的任何適當(dāng)?shù)奶荚由稀?要理解本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物的取代基及取代型式而提供化學(xué)上穩(wěn)定 的并可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)和下列提出的方法自可容易獲得的原料容易的合成的化合物。如果 取代基自身被超過(guò)一個(gè)基團(tuán)取代，應(yīng)理解這些基團(tuán)可在相同碳原子上或不同碳原子上，只 要使結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。
[0059] 本發(fā)明所述"(：。~C 5直鏈或支鏈的烷烴"中的C。烷烴即為H。
[0060] 本發(fā)明所述"任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代"被認(rèn)為與短語(yǔ)"任選被至少一個(gè)取代 基取代"相當(dāng)，且在此情況下優(yōu)選的實(shí)施方案將具有0-3個(gè)取代基。
[0061] 本發(fā)明所述"烷氧基"代表通過(guò)氧橋連接的指明數(shù)目的碳原子的環(huán)狀的或非環(huán)狀 的烷基。因此"烷氧基"包括所述烷基和環(huán)烷基的定乂。
[0062] 本發(fā)明所述"芳基"是指環(huán)中多達(dá)7個(gè)原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或每個(gè)環(huán)中多達(dá)7個(gè) 原子雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)。這種"芳基"的實(shí)例包括但不限于：苯基、萘基、 四氫萘基、茚滿(mǎn)基、聯(lián)苯基。在"芳基"取代基是雙環(huán)的且一個(gè)環(huán)為非芳香性的例子中，應(yīng)理 解為經(jīng)芳香環(huán)連接。
[0063] 本發(fā)明所述"雜芳基"代表環(huán)中多達(dá)7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或每個(gè)環(huán)中多達(dá)7個(gè) 原子雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)且含有1-4個(gè)選自0、N和S的雜原子。這種"雜 芳基"的實(shí)例包括但不限于：丫啶基、味唑基、嗜啉基、喹噁啉基、啦唑基（pyrrazolyl)、Π 引噪 基、苯并三唑基、吠喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并吠喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁 唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。所述"雜芳基"也理解為 包括任何含有氮的雜芳基的Ν-氧化物衍生物。在"雜芳基"取代基是雙環(huán)的且含有一個(gè)環(huán) 為非芳香性或不含有雜原子的例子中，應(yīng)理解各自經(jīng)芳香環(huán)或經(jīng)含雜原子環(huán)連接。
[0064] 本發(fā)明所述"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指含有1-4個(gè)選自0、Ν和S的雜原子的5-10元 芳香性或非芳香性雜環(huán)，且包括雙環(huán)基團(tuán)。因此所述"雜環(huán)基"包括所述"雜芳基"，也包括 其二氫化及四氫化類(lèi)似物。這種"雜環(huán)基"的實(shí)例包括但不限于：苯并咪唑基、苯并呋喃基、 苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、 呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基，indolazinyl、吲唑基、異苯并吠喃基、異吲哚基、異喹 啉基、異噻唑基、異噁唑基、奈吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基 (oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯 基、喹唑啉基、喹啉基、喹噁啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻 吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1,4 一二噁烷基、氮雜環(huán)庚烷基（hexallydroazepinyl)、哌嗪 基、哌啶基、吡啶一 2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基（thiomorpholinyl)、二氫苯并 咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二 氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡 唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫 噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲基二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基 和四氫噻吩基，及其N(xiāo)-氧化物。"雜環(huán)基"取代基的連接可通過(guò)碳原子或雜原子實(shí)現(xiàn)。
[0065] 作為優(yōu)選地，本發(fā)明所述"雜環(huán)基"為2-氮雜卓酮、苯并咪唑基、2-二氮雜卓酮、咪 唑基、2-咪唑啉酮、吲哚基、異喹啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶 酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、喹啉基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基或噻吩基。
[0066] 本發(fā)明所述"鹵素"指氯、氟、溴和碘。
[0067] 除非另有定義，本發(fā)明所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基取代 基可為未被取代的或取代的。例如，c3-c6烷基可被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自0H、氧代、鹵素、烷 氧基、二烷基氨基或雜環(huán)基（例如嗎啉基或哌啶基）等的取代基取代。在這種情況下，如果 一個(gè)取代基為氧代且另一個(gè)為0H，則定義包括如下實(shí)例：_(C = 0)C H2CH(0H)CH3、-(C = 0) oh、-ch2(oh)ch2ch(o)等。
[0068] 本發(fā)明包括式（I )化合物的游離形式，也包括其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu) 體或前藥分子。本發(fā)明中一些特定的示例性化合物為胺類(lèi)化合物的質(zhì)子化了的鹽。術(shù)語(yǔ) "游離形式"指以非鹽形式的胺類(lèi)化合物。包括在內(nèi)的藥學(xué)上可接受鹽不僅包括本發(fā)明所 述特定化合物的示例性鹽，也包括所有式（I )化合物游離形式的典型的藥學(xué)上可接受的 鹽?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知技術(shù)分離所述化合物特定鹽的游離形式。例如，可通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A 稀水溶液，例如NaOH稀水溶液、碳酸鉀稀水溶液、稀氨水及碳酸氫鈉稀水溶液，處理該鹽使 游離形式再生。游離形式在某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中溶解度，與其鹽形式多少有些 區(qū)別，但是為發(fā)明的目的這種酸鹽及堿鹽在其它藥學(xué)方面與其游離形式相當(dāng)。
[0069] 可通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法自含有堿性部分或酸性部分的本發(fā)明化合物合成本發(fā)明的 藥學(xué)上可接受的鹽。通常，通過(guò)離子交換色譜或通過(guò)游離堿和化學(xué)計(jì)算量或過(guò)量的所需鹽 形式的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸在適當(dāng)溶劑或多種溶劑的組合中反應(yīng)制備堿性化合物的鹽。類(lèi)似的， 通過(guò)和適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)或有機(jī)堿反應(yīng)形成酸性化合物的鹽。
[0070] 因此，本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括通過(guò)堿性的本發(fā)明化合物和無(wú)機(jī)或 有機(jī)酸反應(yīng)形成的本發(fā)明化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽。例如，常規(guī)無(wú)毒鹽包括得自無(wú)機(jī)酸例如鹽 酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等制備的鹽，也包括自有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、琥珀 酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯 乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲 磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等制備的鹽。
[0071] 如果本發(fā)明化合物為酸性，則適當(dāng)?shù)?藥學(xué)上可接受的鹽"指通過(guò)藥學(xué)上可接受的 無(wú)毒堿包括無(wú)機(jī)堿及有機(jī)堿制備的鹽。例如，常規(guī)無(wú)毒鹽包括得自無(wú)機(jī)堿的鹽包括鋁鹽、銨 鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨鹽、 鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。得自藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿的鹽，所述堿包括伯胺、仲胺和叔 胺的鹽，取代的胺包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺及堿性離子交換樹(shù)脂，例如精氨酸、甜菜 堿、咖啡因、膽堿、Ν，Ν' 一二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、 氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、羥鈷 胺、異丙基胺、賴(lài)氨酸、甲基葡萄糖胺、嗎啉、哌嗪，哌啶、呱咤、多胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、 可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇等。
[0072] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0073] (1)本發(fā)明所述的吡唑并[1，5-a]吡啶類(lèi)化合物具有良好的體外抗結(jié)