一種羥乙基磺酸鹽帕布昔利布的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學藥物合成技術領域，具體涉及一種羥乙基磺酸鹽帕布昔利布的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 帕布昔利布(Palbociclib)是輝瑞制藥開發(fā)的一種新型口服革El向制劑，能夠選擇 性抑制細胞周期蛋白依賴性激酶4和6(CDK4/6)，恢復細胞周期控制，阻斷腫瘤細胞增殖， FDA(美國食品藥品監(jiān)督管理局）于2013年4月授予Palbociclib治療晚期或轉移性ER+/ HER2-乳腺癌的突破性療法認定。
[0003] 女性乳腺是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成的，乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上 皮組織的惡性腫瘤。乳腺癌中99%發(fā)生在女性，男性僅占1%。早期乳腺癌往往不具備典型 的癥狀和體征，不易引起重視，常通過體檢或乳腺癌篩查發(fā)現(xiàn)。以下為乳腺癌的典型體征： ①乳腺腫塊②乳頭溢液③乳頭、乳暈異常④腋窩淋巴結腫大。乳腺癌的病因尚未完全清楚， 研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的發(fā)病存在一定的規(guī)律性，具有乳腺癌高危因素的女性容易患乳腺癌。
[0004] 1.危險因素和患者特點
[0005] 年齡:年齡0~24歲處較低水平，25歲后逐漸上升，50~54歲達到高峰，55歲以后逐 漸下降。
[0006] 家族史:流行病學調查發(fā)現(xiàn)，5 %~10%的乳腺癌是家族性的。如有一位近親患乳 腺癌，則患病的危險性增加1.5~3倍;如有兩位近親患乳腺癌，則患病率將增加7倍。發(fā)病的 年齡越輕，親屬中患乳腺癌的危險越大，乳腺癌有明顯的家族遺傳傾向。
[0007] 其他:①乳腺腺體致密②月經(jīng)初潮早(〈12歲），絕經(jīng)遲(>55歲）③未婚、未育、晚育、 未哺乳④患乳腺良性疾病未及時治療⑤經(jīng)醫(yī)院活檢證實患有乳腺非典型增生⑥胸部接受 過高劑量放射線的照射⑦長期服用外源性雌激素⑧絕經(jīng)后肥胖⑨長期過量飲酒⑩攜帶與 乳腺癌相關的突變基因（現(xiàn)已知的有BRCA-1、BRCA-2、p53、PTEN等）。
[0008] 2.診斷
[0009]英國NHS乳腺癌篩查方案推薦:年齡在47歲到73歲之間的人群應常規(guī)進行乳腺X線 攝影篩查。無論男性或女性，一旦乳腺有異常的情況，應盡快(通常是兩個星期)去當?shù)氐娜?腺?？凭驮\，以免延誤治療，根據(jù)需要，一般須完善乳腺X線，乳腺B超和活檢等檢查。病理學 檢查是乳腺癌診斷的金標準。
[0010] NHS(National Health Service)，即英國國家醫(yī)療服務體系，這個體系一直承擔 著保障英國全民公費醫(yī)療保健的重任。
[0011] 3.治療現(xiàn)狀
[0012] 由于乳腺癌是一種激素依賴性腫瘤，癌細胞的生長受體內多種激素的調控。其中， 雌激素在大部分乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關重要的作用，而內分泌治療則是通過降低體 內雌激素水平或抑制雌激素的作用，達到抑制腫瘤細胞的生長。哪些病人適合作內分泌治 療，臨床是通過檢測病人乳腺癌細胞的雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)，如兩者皆陽性 或任一為陽性，目前認為，不論年齡、月經(jīng)狀況，術后都應該接受內分泌治療，如兩者皆陰 性，則術后應以化療為主，不推薦輔助內分泌治療。對于激素受體陽性、HER-2陰性的浸潤性 乳腺癌患者，推薦輔助內分泌治療±輔助化療，內分泌治療應當在化療和放療結束后即開 始，一方面可以提高乳腺癌病人的生存期，另一方面可以增加化療效果。
[0013]代表藥物①選擇性雌激素受體調節(jié)劑（雌激素競爭抑制劑）：他莫昔芬（三苯氧 胺），這類藥物可以抑制體內正常雌激素的作用。他莫昔芬的分子結構類似于雌激素，可以 與乳腺癌細胞表面的激素受體結合，從而阻止體內正常雌激素和孕激素與受體的結合。② 芳香化酶抑制劑:氟?。▉砬蚱?、瑞寧得(阿那曲唑片）、依西美坦，芳香化酶是女性體內 產(chǎn)生雌激素過程必需的一種活性酶，抑制芳香化酶可以有效的減少體內雌激素水平，起到 減少"鑰匙"的作用，因而減少其對癌細胞的刺激作用。③去勢藥物:諾雷得(醋酸戈舍瑞林 緩釋植入劑），絕經(jīng)前女性體內雌激素主要由卵巢分泌。以往我們是通過對絕經(jīng)前婦女施行 卵巢切除（用外科手術和射線）、或者腎上腺切除和垂體切除來降低雌激素水平。現(xiàn)在我們 可以采用藥物來達到類似的作用。④激素受體調節(jié)劑:氟維司群，氟維司群的主要功能是破 壞雌激素受體和阻斷雌激素和雌激素受體之間的相互作用，因而起到內分泌治療的作用。
[0014]帕布昔利布(Palbociclib)，化學名為2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶并[2,3-d]嘧啶- 7-酮羥乙基磺酸鹽，結構式如下所示：
[0016] 帕布昔利布(Palbociclib)的合成方法很多，有關文獻報道的方法總結如下：
[0017] (1)專利 W020055426A1、W0200832157A2、US2005222163A1 中報到了 制備帕布昔利 布(Palbociclib)的方法如下：
[0018] 該方法以化合物1、化合物2、化合物4為原料合成片段化合物B和化合物C，該方法 在制備過程中用到Pd/C(鈀炭)金屬催化劑，且合成步驟長，總收率低，生產(chǎn)成本較高，不適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0019]


【發(fā)明內容】

[0020] 本發(fā)明主要提供了一種羥乙基磺酸鹽帕布昔利布的制備方法，整個合成工藝條件 溫和，后處理簡單，純度高，反應成本低。其技術方案如下：
[0021] -種羥乙基磺酸鹽帕布昔利布的制備方法，羥乙基磺酸鹽帕布昔利布的結構式如 下式A所示，其合成路線包括以下步驟：
[0022] (1)將式B所示化合物與式(：所示化合物進行取代反應得式D所示化合物：
[0024] (2)將式D所示化合物與乙烯基丁醚Heck反應得式E所示化合物：
[0026] (3)將式E所示化合物在甲基磺酸存在條件下制得式F所示化合物：
[0028] (4)將式F所示化合物與羥乙基磺酸成鹽得式A所示化合物。
[0030]優(yōu)選的，步驟（1)的反應在無氧條件下進行，保護氣體選自氮氣、氬氣和氦氣中的 一種或多種;步驟(1)中反應溶劑選自甲苯、N，N二甲基甲酰胺和四氫呋喃中的一種或多種； 反應完成后，用洗滌溶劑洗滌，所述洗滌溶劑選自冰甲醇、乙醚、甲苯、乙酸乙酯、丙酮和乙 醇中的一種或多種。
[0031 ]優(yōu)選的，步驟(1)中的反應溫度為60_70°C，反應時間為7-9小時，步驟（I)發(fā)生取代 反應時添加格氏試劑，所述格氏試劑為異丙基氯化鎂，異丙基氯化鎂與式C所示化合物的物 質的量比為1.5-2.0:1，所述反應溶劑的體積量為式C所示化合物重量的3-5倍。
[0032]優(yōu)選的，步驟(2)中的反應溫度為90-110°C，反應時間為3-5小時，乙烯基丁醚與式 D所示化合物的物質的量比為3.0-4.0:1，所述反應溶劑的體積量為式D所示化合物重量的 5-6倍;反應完成后，用洗滌溶劑洗滌，所述洗滌溶劑選自乙酸乙酯、正丁醇和乙醇中的一種 或多種。
[0033]優(yōu)選的，步驟(3)中的反應溫度為50-60°C，反應時間為0.5-2小時，所述酸與式E所 示化合物的物質的量比為4.5-5.5:1，所述反應溶劑的體積量為式E所示化合物重量的4.5-5.5倍，反應完成后，用洗滌溶劑洗滌，所述洗滌溶劑選自乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一種或 多種。
[0034]優(yōu)選的，所述酸選自鹽酸、硫酸、甲基磺酸和冰醋酸的一種或多種。
[0035]優(yōu)選的，步驟(4)中的反應溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇和正丁醇的一種或多種。
[0036]優(yōu)選的，所述羥乙基磺酸與式F所示化合物的物質的量比為3.0-4.0:1，所述反應 溶劑的體積量為式F所示化合物重量的5.0-6.0倍，反應完成后，用洗滌溶劑洗滌，所述洗滌 溶劑選自乙醇、正丁醇和乙酸乙酯中的一種或多種。
[0037]采用上述方法制備羥乙基磺酸鹽帕布昔利布，其具有以下優(yōu)點：
[0038]與現(xiàn)有方法相比較，本發(fā)明的方法具有合成收率高、操作簡單、工藝條件溫和、終 產(chǎn)品穩(wěn)定的優(yōu)點。另外，本發(fā)明有效避免了使用金屬催化劑，同時大大縮小了反應步驟，從 而降低了反應難度，進而簡化了后處理、提高了收率和大幅度降低了反應成本，利于工業(yè)化 大生產(chǎn)。 具體實施例 [0039] 實施例1
[0040] 一種羥乙基磺酸鹽帕布昔利布(Palbociclib)的制備方法，包括下列步驟：
[0041 ] (1)將式B所示化合物與式C所示化合物進行取代反應得式D所示化合物：
[0043] IOL三口瓶中投入810g(2.91mol)化合物B、3.0L THF，抽真空氮氣置換3次，20°C攪 拌30分鐘后慢慢向體系中滴加1.21^異丙基氯化鎂(2.01丨111'冊），20°(3保溫攪拌1小時，向 體系中投入77(^(2.25111 〇1)化合物(：，抽真空氮氣置換3次，慢慢向體系中滴加1.21^異丙基氯 化鎂(2.OM in THF)，滴加完畢后，升溫至60°C攪拌反應，TLC監(jiān)控反應進程。反應結束后向 反應液中加入1.3L乙酸和1.3L THF(四氫呋喃）混合液，有固體析出，抽濾，濾餅分別用丙 酮、水、丙酮打漿一次，50°C鼓風干燥，固體恒重1336g，淡黃色固體，收率99.8 %。
[0044] (2)將式D所示化合物與乙烯基丁醚進行Heck反應得式E所示化合物：
[0046] IOL三口瓶中投入626.(^(1.07111〇1)化合物0、3.61^正丁醇、322.(^(3.22111〇1)乙烯 正丁醚、332g DIPEA，氮氣置換3