一種米拉貝隆化合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及米拉貝隆化合物及其制備方法，本發(fā)明還涉 及使用這種米拉貝隆組合物治療膀胱過度活動癥藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] 米拉貝?。∕yrbetriq、Mirabegron)，是美國食品藥品管理局（FDA)于2012年6月 28日批準并用于治療膀胱過度活動癥（0ΑΒ)的藥物。
[0003] 結構式如下：
在研究過程中，重復現(xiàn)有技術的方法，得到的米拉貝隆雜質個數(shù)較多，雜質總量較高。 本發(fā)明得到的米拉貝隆，具有的優(yōu)點：純度高，最大雜質小于1%。；穩(wěn)定性好。

【發(fā)明內容】

[0004] 本發(fā)明的一個目的，公開了一種米拉貝隆化合物晶體。
[0005] 本發(fā)明的另一個目的，公開了米拉貝隆化合物晶體的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的又一個目的，公開了米拉貝隆的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明還公開了米拉貝隆的化合物晶體在制造治療膀胱過度活動癥藥物中的應 用。
[0008] 現(xiàn)結合本發(fā)明的目的對本
【發(fā)明內容】
進行具體描述。
[0009] 本發(fā)明提供了 一種米拉貝隆化合物，該米拉貝隆化合物晶體，采用D/ Max-2500. 9161型X-射線衍射儀測定，測定條件：Cu Ka靶，管電壓40KV，管電流100mA。X 射線粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下，
本發(fā)明中2 Θ值的測定使用光源，精度為±0.2°，因此代表上述所取的值允許有一定 合理的誤差范圍，其誤差范圍為±0.2°。
[0010] 本發(fā)明的另外一個目的，公開了米拉貝隆化合物晶體的制備方法， 文獻報道，米拉貝隆有多種制備方法，因其精制方法不同，熔點有較大不同；雜質的數(shù) 量及總量較大。本發(fā)明人通過大量的實驗，探索精制溶劑與得到的米拉貝隆晶體的質量關 系，通過將米拉貝隆在丙酮一乙酸一水溶液中加熱溶解，然后加入分階段降溫，得到本發(fā)明 米拉貝隆化合物晶體的制備方法。令人驚奇地，該米拉貝隆化合物晶體具有的優(yōu)點：純度 高，最大雜質小于1%。；穩(wěn)定性好。
[0011] 該制備方法是從大量的單一或混合溶劑中篩選出來的，沒有方法可以教導得出。 實驗過的部分溶劑有，水；甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙二醇等；丙酮等酮類 試劑；乙醚和二異丙醚等醚類試劑；酯類，如乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯， 丁酸乙酯，丁酸甲酯等；乙腈；二氯甲烷，三氯甲烷，己烷，庚烷，甲苯，四氫呋喃，DMF等等。 使用它們的單一或混合溶劑，混合溶劑可以是兩種，三種或四種溶劑混合，混合溶劑中各種 溶劑的比例不同。
[0012] 具體包括下列步驟：米拉貝隆加入2-3倍(重量一體積比）丙酮一乙酸一水=5-9 : 0. 5-1 :1-2的混合液中，加熱至50°C -55°C，趁熱過濾，濾液30°C -35°C保溫3-4小時， 10°C -15°C，再保溫3-4小時，析出結晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述米拉貝隆化合物晶體。
[0013] 所用米拉貝隆，根據(jù)現(xiàn)有文獻提供的方法合成，合成的米拉貝隆的化學結構經(jīng)核 磁共振氫譜，元素分析，證明化學結構是正確的。
[0014] 本發(fā)明的又一個目的，提供了包含米拉貝隆化合物晶體與一種或多種藥學上可接 受的載體組成的米拉貝隆的組合物。
[0015] 本發(fā)明的藥物組合物制備如下：使用標準和常規(guī)的技術，使本發(fā)明化合物與制劑 學上可接受的固體或液體載體結合，以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑 結合制備成微粒或微球。該組合物用于制備口服制劑。
[0016] 藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發(fā)明化合物）的量可以根據(jù)患者 的病情、醫(yī)生診斷的情況特定的加以應用，所用的化合物的量或濃度在一個較寬的范圍內 調節(jié)，活性化合物的量范圍為組合物的1 %~50% (重量)。
[0017] 本發(fā)明還提供了米拉貝隆化合物晶體在制造治療膀胱過度活動癥藥物中的應用。
[0018] 穩(wěn)定性試驗 發(fā)明人對本發(fā)明的米拉貝隆化合物晶體的化學穩(wěn)定性進行了研究，考察條件為高溫 (60°C ±2°C )、強光照射（4500Lx±5001x)，高濕（92. 5%，RH)考察指標為外觀，含量及有關 物質（光學異構體）。
[0019] 外觀，含量無顯著改變。
[0020] 結果：在強光、高溫、高濕條件下從0 -10天，外觀，光學異構體、含量沒有改變，說 明化學穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。
[0021]
【具體實施方式】： 下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明，使本領域專業(yè)技術人員更好的理解本發(fā) 明。實施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0022] 本發(fā)明中所用的米拉貝隆，根據(jù)現(xiàn)有文獻提供的方法合成，它的化學結構經(jīng)核磁 共振氫譜、元素分析確證。
[0023] 實施例1 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克米拉貝隆和400ml的丙 酮-乙酸-水（5 :0.5 :1)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至50°C -55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時，10°C -15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述米拉 貝隆化合物晶體，172. 6克。純度99. 94%，光學異構體0. 05%。
[0024] 實施例2 在裝有攪拌、溫度計、冷凝器的3000ml反應瓶中，加入200克米拉貝隆和600ml的丙 酮-乙酸-水（9 :1 :2)混合液，開動攪拌，加熱升溫加熱至50°C _55°C，趁熱過濾，濾液 30°C -35°C保溫3小時，10°C -15°C，再保溫3小時，析出結晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述米拉 貝隆化合物晶體，172克。純度99. 90%，光學異構體0. 06%。
【主權項】
1. 式I所示米拉貝隆化合物，(I ) 所述米拉貝隆化合物的晶體，用化Ka射線作為特征X射線粉末測定中，其圖譜具有下 列2 Θ衍射角和D值，2 Θ衍射角的誤差為±0.2。2. 權利要求1所述米拉貝隆化合物晶體的制備方法，通過將米拉貝隆在丙麗一己酸一 水溶液中加熱溶解，然后分階段降溫得到。3. 權利要求2所述米拉貝隆化合物晶體的制備方法，其特征在于包括下列步驟：米拉 貝隆加入2-3倍(重量一體積比）丙麗一己酸一水=5-9 ;0. 5-1 ;1-2的混合液中，加熱至 5(TC -55°C，趁熱過濾，濾液3(TC -35°C保溫3-4小時，1(TC -15°C，再保溫3-4小時，析出結 晶，過濾，經(jīng)干燥即得到上述米拉貝隆化合物晶體。4. 一種含有權利要求1所述米拉貝隆化合物晶體與一種或多種藥學上可接受的載體 組成的米拉貝隆的組合物。5. 權利要求4所述的組合物，其特征在于該組合物用于制備口服制劑。6. 權利要求1所述米拉貝隆化合物在制造治療膀脫過度活動癥的藥物中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種米拉貝隆化合物及其制備方法，本發(fā)明得到的米拉貝隆晶體，具有的優(yōu)點：純度高，穩(wěn)定性好。本發(fā)明還涉及使用這種米拉貝隆化合物制造治療膀胱過度活動癥的藥物中的應用。
【IPC分類】A61P13/10, C07D277/40, A61K31/426
【公開號】CN105566246
【申請?zhí)枴緾N201410628819
【發(fā)明人】嚴潔, 李軒
【申請人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2014年11月11日