一種米拉貝隆的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學藥物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種米拉貝隆的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 米拉貝?。∕irabegron)是美國食品藥品管理局（FDA)于2012年6月28日批 準并用于治療拌急迫性尿失禁、尿急、尿頻癥狀的膀胱過度活動癥（0AB)的藥物。米拉 貝隆的英文名為：2-Amin〇-N-[4-[2-[[(2R)-2-hydroxy-2-phenylethy]amino]ethyl] pheny] -4-thiazoleacetamide，化學結(jié)構(gòu)式為：
現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于米拉貝隆的合成方法主要有以下幾種： 如歐洲發(fā)明專利（EP1440969)涉及米拉貝隆的合成方法，其合成路線為：
然而，上述合成方法需要使用價格昂貴的甲硼烷-四氫呋喃溶液和1，3-二甲基-2-咪 唑啉酮，甲硼烷-四氫呋喃溶液有惡臭，對濕敏感，遇水反應(yīng)劇烈并放出易燃氣體，能形 成爆炸性過氧化物，且對眼睛、呼吸系統(tǒng)和皮膚有刺激，對操作人員和生態(tài)環(huán)境都不利， 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮不易回收套用，導致原料和后處理成本增加，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0003] 中國專利（CN103193730A)和（CN103304511A)都是以2-氨基噻唑-4-乙酸為起始 原料，先進行氨基保護得到米拉貝隆中間體A，再與對氨基苯乙醇縮合反應(yīng)得到米拉貝隆中 間體B，再選用具有特異性的氧化劑進行氧化反應(yīng)得到米拉貝隆中間體C，最后還原胺化脫 去保護基得到米拉貝隆。該路線使用的原料廉價易得，未使用危險性的甲硼烷-四氫呋喃 和昂貴并難以除去的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮試劑，但是該路線中米拉貝隆中間體A和對 氨基苯乙醇的縮合容易形成酯的副產(chǎn)物，并且米拉貝隆中間體B合成米拉貝隆中間體C的 過程中所使用的氧化劑鄰碘酰苯甲酸價格較高，氧化副產(chǎn)物較多，而且需要經(jīng)過四步反應(yīng)， 路線較長，因此生產(chǎn)成本相對較高。
[0004] 中國專利（CN103896872A)使用對硝基苯乙胺和（R)-氧化苯乙烯為起始原 料進行開環(huán)反應(yīng)，再經(jīng)過還原、縮合得到米拉貝隆，只需要三步反應(yīng)，收率較高，但是 (R) _2_ ((4_硝基苯乙基）氛基）_1_苯乙醇(化合物a)還原得到（R) _2_ ((4_氛基苯乙基） 氨基）-1-苯乙醇(化合物b)的過程中，很容易使手性羥基脫去得到副產(chǎn)物(化合物d)。
[0005] 本發(fā)明綜合以上合成路線，經(jīng)過改進設(shè)計了一種新型的米拉貝隆的合成工藝，不 但能夠有效避免昂貴原料的使用，而且還可以有效避免在（R)-2_((4-硝基苯乙基）氨 基）-1_苯乙醇經(jīng)鈀碳催化硝基還原得到（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙醇過程 中手性羥基脫去副產(chǎn)物的出現(xiàn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種操作簡單易行、原料廉價易得、反應(yīng)效率較 高且重復性好的米拉貝隆的制備方法。
[0007] 本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種米拉貝隆的制備方法，其特 征在于包括以下步驟： a、 氨基保護，對氨基苯乙腈與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)保護對位氨基得到對Boc氨基苯乙 臆； b、 腈基還原，對Boc氨基苯乙腈在還原催化劑雷尼鎳或鈀碳的作用下加氫還原腈基得 到對Boc氨基苯乙胺； c、 縮合反應(yīng)，（R)-氧化苯乙烯與對Boc氨基苯乙胺反應(yīng)得到（R)-2-((4-Boc氨基苯乙 基）氨基）_1_苯乙醇； d、 脫保護，（R)-2-((4_Boc氛基苯乙基）氛基）_1_苯乙醇在二氣乙酸作用下脫去Boc 基團得到（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1-苯乙醇； e、 胺酯縮合，（R)-2-((4-氨基苯乙基）氨基）-1_苯乙醇與2-氨基噻唑-4-乙酸在偶聯(lián) 試劑的作用下縮合得到目標產(chǎn)物米拉貝隆，其中偶聯(lián)試劑為1-羥基苯并三唑（H0BT)、1-乙 基-(3-二甲基氨基丙基）碳酰二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡 咯烷基（PyBop)、N，N-二異丙基乙胺（DIEA)、三乙胺、4-二甲氨基吡啶（DMAP)或0-苯并三 氮唑-N，N，N'，N' -四甲基脲四氟硼酸（TBTU)中任意兩種或三種的組合物。
[0008] 進一步限定，步驟a的具體過程為：將對氨基苯乙腈加入甲醇中，在氮氣保護條件 下，滴加三乙醇胺和二碳酸二叔丁酯的混合液，加熱回流反應(yīng)，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，經(jīng)過 萃取濃縮得到對Boc氨基苯乙腈。
[0009] 進一步限定，步驟b的具體過程為：在高壓反應(yīng)釜內(nèi)將對Boc氨基苯乙腈和還原催 化劑雷尼鎳或鈀碳加入到甲醇中，向高壓反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣控制反應(yīng)壓力為0. 4-0. 6MPa， 反應(yīng)溫度為40°C，反應(yīng)完全后過濾反應(yīng)液，濾液濃縮得到對Boc氨基苯乙胺。
[0010] 進一步限定，所述的對Boc氨基苯乙腈與還原催化劑雷尼鎳或鈀碳的質(zhì)量比 10:0. 5-1，向高壓反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣控制反應(yīng)壓力為0. 5MPa。
[0011] 進一步限定，步驟C的具體過程為：將對Boc氨基苯乙胺和（R)-氧化苯乙烯加入 到乙腈中，機械攪拌并加熱至70°C回流反應(yīng)，原料反應(yīng)完全后減壓蒸出溶劑乙腈，加入正己 燒析晶，抽濾后再用冷甲苯洗滌，烘干后得到（R)-2_((4_Boc氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙 醇。
[0012] 進一步限定，步驟d的具體過程為：把（R)-2_((4-Boc氨基苯乙基）氨基）-1_苯 乙醇和三氟乙酸加入到1，4-二氧六環(huán)中，室溫反應(yīng)完全后減壓蒸出溶劑1，4-二氧六環(huán)，再 經(jīng)水洗、萃取、濃縮后，用甲苯重結(jié)晶，烘干后得到（R)-2_((4-氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙 醇。
[0013] 進一步限定，步驟e的具體過程為：將（R)-2_((4_氨基苯乙基）氨基）_1_苯乙 醇、2-氨基噻唑-4-乙酸和偶聯(lián)試劑加入到N，N-二甲基甲酰胺中，室溫反應(yīng)，原料反應(yīng)完 全，用飽和食鹽水溶液洗滌反應(yīng)液，再經(jīng)萃取、分層、濃縮得到目標產(chǎn)物米拉貝隆。
[0014] 本發(fā)明所述的米拉貝隆的制備方法中的具體合成路線為：
[0015] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果：操作簡單易行、原料廉價易得、反應(yīng)效 率較高、副產(chǎn)物少且重復性好。
【具體實施方式】
[0016] 以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應(yīng)該將此理解為本 發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā) 明的范圍。
[0017] 實施例1
在500mL反應(yīng)瓶中，把20g對氨基苯乙腈(化合物1) (0. 15mol)溶于200mL甲醇中，在 氮氣保護條件下，緩慢滴加50mL三乙醇胺和35g(0. 15mol)二碳酸二叔丁酯的混合液，加 完后于70°C回流反應(yīng)12h，TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH為中性，旋蒸除 去溶劑甲醇，再加入一定量的二氯甲烷，用水洗滌反應(yīng)液三次，分出有機相，蒸除有機相得 至IJ30g對Boc氨基苯乙腈(化合物2 )。
[0018] 實施例2
在500mL高壓反應(yīng)釜中，把20g對Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和2g催化 劑雷尼鎳加入到200mL甲醇中，向高壓反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣，壓力達到0. 5MPa，反應(yīng)溫度為 40°C，反應(yīng)12h后經(jīng)TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，過濾反應(yīng)液，濾液濃縮得到17g純凈的對Boc 氨基苯乙胺(化合物3)。
[0019] 實施例3
在500mL高壓反應(yīng)釜中，把20g對Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和lg催化 劑雷尼鎳加入到200mL甲醇中，向高壓反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣，壓力達到0. 5MPa，反應(yīng)溫度為 40°C，反應(yīng)20h后經(jīng)TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，過濾反應(yīng)液，濾液濃縮得到15g純凈的對Boc 氨基苯乙胺(化合物3)。
[0020] 實施例4
在500mL高壓反應(yīng)釜中，把20g對Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和2g催化 劑雷尼鎳加入到200mL甲醇中，向高壓反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣，壓力達到0. 6MPa，反應(yīng)溫度為 40°C，反應(yīng)10h后經(jīng)TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，過濾反應(yīng)液，濾液濃縮得到17.5g純凈的對Boc 氨基苯乙胺(化合物3)。
[0021] 實施例5
在500mL高壓反應(yīng)釜中，把20g對Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和2g催化 劑雷尼鎳加入到200mL甲醇中，向高壓反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣，壓力達到0. 4MPa，反應(yīng)溫度為 40°C，反應(yīng)18h后經(jīng)TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，過濾反應(yīng)液，濾液濃縮得到15. 5g純凈的對Boc 氨基苯乙胺(化合物3)。
[0022] 實施例6
在500mL高壓反應(yīng)釜中，把20g對Boc氨基苯乙腈(化合物2) (0. 086mol)和2g催化 劑鈀碳(其中鈀的質(zhì)量百分含量為10%)加入到200mL甲醇中，向高壓反應(yīng)釜內(nèi)通入氫氣，壓 力達到0. 5MPa，反應(yīng)溫度為40°C，反應(yīng)18h后經(jīng)TLC監(jiān)控原料反應(yīng)完全，抽濾反應(yīng)液，濾液 濃縮得到14g純凈的對Boc氨基苯乙胺(化合物3)。
[0023] 實施例10
在500mL反應(yīng)瓶中，把20g對Boc氨基苯乙胺(化合物3)