索菲布韋中間體或其衍生物的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種索菲布韋中間體及其衍生物(式1化合物）的新的制備方法，屬 于醫(yī)藥化工領域。
【背景技術】
[0002] 索非布韋(又譯為索氟布韋，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi)是吉利德公司開 發(fā)用于治療慢性丙肝的新藥，于2013年12月6日經美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在美 國上市，2014年1月16日經歐洲藥品管理局(EMEA)批準在歐盟各國上市。還未在中國上市。
[0003] 該藥物是首個無需聯合干擾素就能安全有效治療某些類型丙肝的藥物。臨床試驗 證實針對1和4型丙肝，該藥物聯合聚乙二醇干擾素和利巴韋林的總體持續(xù)病毒學應答率 (SVR)高達90% ;針對2型丙肝，該藥物聯合利巴韋林的SVR為89%-95% ;針對3型丙肝，該藥 物聯合利巴韋林的SVR為61 %-63%。值得一提的是，索非布韋的臨床試驗還包含了一些丙 肝合并肝硬化的患者，療效也較顯著，因而對于該藥的研究也越來越受到眾多的關注。
[0004] 專利W02008/45419公開了一種索非布韋中間體的合成方法，其中，就涉及到所述 式1化合物的制備方法，主要步驟如下所示：
[0005]
[0006] 該工藝以式2和式3化合物為原料分別合成到式5和式4化合物，進一步在無水四氯 化錫作用下縮合得到式1化合物，該工藝使用到四氯化錫這個物質不僅價格比較昂貴，而且 產生的含錫廢水非常難處理，環(huán)保壓力大，而且該工藝得到的產品雜質較多，不易純化，導 致目標產物式1化合物成本很高，成本壓力巨大。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的目的是針對現有工藝的不足，我們經過大量的實驗努力，發(fā)明了一種式1 化合物的新的制備方法，該法操作簡單，適合工業(yè)化大生產。
[0008] 本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到：
[0009] -種索菲布韋中間體及其衍生物的制備方法，式3和式6化合物與堿催化劑DBU或 DMAP在20~70°C下反應制備得到式1化合物，
[0010]
[0011]其中，Ri、R2為取代或不取代的苯甲?；鶊F。
[0012]在上述各化合物中，辦、1?2可以為C1~4烷基、鹵素、硝基等基團取代的苯甲酰基團， 也可以為無取代基的苯甲酰基團，優(yōu)選為苯甲?；鶊F。
[0013]式3和式6化合物反中所采用的堿催化劑為DBU或DMAP，其中DBU(1，8-二氮雜二環(huán) 十一碳-7-烯）的結構為（HDMAP(4-二甲氨基吡啶）的結構為堿催化劑 的用量為式6化合物質量的5~25%，優(yōu)選10~20%。
[0014]式3和式6化合物反應的溶劑選自乙酸乙酯、乙腈、THF、甲苯、二甲苯或甲基叔丁基 醚，優(yōu)選甲苯、二甲苯或乙酸乙酯。
[0015] 本發(fā)明中，適當的溫度條件也可以促進反應的快速進行，適宜的反應溫度為40~ 70。。。
[0016] 在本發(fā)明中，式3和式6化合物按照一定的比例投料，一般來說式3和式6化合物的 投料摩爾比可以為1:0.1~10.0,優(yōu)選配比為1:0.5~3.0。
[0017] 本發(fā)明中的式6化合物可以由式2化合物與甲磺酰氯在堿性條件下酯化制備得到；
[0018]
[0019] 其中，Ri、R2的定義如上所述。
[0020]制備式6化合物的反應溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯，所使用的堿選自三乙 胺、N-甲基哌啶、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫鈉，優(yōu)選三乙胺、碳酸鉀或碳酸 鈉。具體可以按照下述方法制備:將式2化合物溶解在溶劑（可以為二氯甲烷、乙酸乙酯、甲 苯等常規(guī)溶劑）當中，加入一定量的無機或者有機堿作為縛酸劑，控制一定溫度，緩慢加入 甲磺酰氯。反應結束后加入水攪拌后分層，有機層濃縮至干得到式6化合物。
[0021] 本發(fā)明的有益效果:在本發(fā)明中，采用式2化合物先與甲磺酰氯反應制備得到活性 酯式6化合物，進一步與式3化合物反應得到式1化合物，條件溫和，反應操作簡單，步驟簡 短，生產周期短，產品轉化率高，適宜于大生產。
【具體實施方式】
[0022] 參照下列非限制性實施例將詳細描敘本發(fā)明，這不應被解釋為限制發(fā)明的范圍 [0023] 實施例l:((2R，3R，4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-甲磺酰氧基-4-甲基四氫呋喃- 2-基)苯甲酸甲酯制備
[0024] ((2R，3R，4R) -3-(苯甲酰氧基)-4-氟-5-羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基)苯甲酸甲酯 37.2g和300ml二氯甲烷投入瓶中，加入三乙胺15g，緩慢滴加甲磺酰氯13g，滴畢室溫攪拌4- 5小時，停止反應，加入100ml水攪拌后分層，有機層用飽和鹽水洗滌后減壓濃縮至干得到產 品式6化合物42.5g，HPLC純度96%。
[0025] 實施例2: (2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3'，5'_二苯甲酸酯制 備
[0026] 將40g實施例1中制備得到的產品和500ml乙酸乙酯投入瓶中，加入苯甲酰胞嘧啶 (式3化合物）22g和8gDBU，加熱到65°C攪拌3小時，停止反應，加入水150ml，用乙酸乙酯 100ml*2萃取兩次，合并有機層，飽和食鹽水100ml洗滌，有機層加入10g無水硫酸鈉干燥后 抽濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物加入甲醇析結晶得到產品（2'R)-N-苯甲酰基-2'-脫氧-2 ' -氟-2 ' -甲基胞苷3 '，5 ' -二苯甲酸酯32 · 9g，HPLC純度97 %。
[0027] 實施例3: (2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2'-氟-2'-甲基胞苷3'，5'_二苯甲酸酯制 備
[0028] 將40g實施例1中制備得到的產品和600ml乙酸乙酯投入瓶中，加入苯甲酰胞嘧啶 (式3化合物）25g和9gDBU，加熱到64°C攪拌3小時，停止反應，加入水150ml，用乙酸乙酯 100ml*2萃取兩次，合并有機層，飽和食鹽水100ml洗滌，有機層加入10g無水硫酸鈉干燥后 抽濾，濾液減壓濃縮至干，剩余物加入甲醇析結晶得到產品（2'R)-N-苯甲?；?2'-脫氧-2 ' -氟-2 ' -甲基胞苷3 '，5 ' -二苯甲酸酯33 · 2g，HPLC純度97 %。
【主權項】
1. 一種索菲布韋中間體或其衍生物的制備方法，其特征在于式3和式6化合物與堿催化 劑DBU或DMAP在20~70°C下反應制備得到式1化合物，其中，Ri或R2分別為取代或不取代的苯甲酯基團。2. 根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于化或R2分別為苯甲酯基。3. 根據權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述堿催化劑為DBU。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于式3和式6化合物反應的溶劑選自乙酸乙醋、 乙臘、THF、甲苯、二甲苯或甲基叔下基酸。5. 根據權利要求5所述的方法，其特征在于式3和式6化合物反應的溶劑選自甲苯、二甲 苯或乙酸乙醋。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于式3和式6化合物反應的溫度為40~70°C。7. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于式3和式6化合物的摩爾比為1:0.1~10.0。8. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于所述堿催化劑的用量為式6化合物質量的5 ~25%。9. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于式6化合物由式2化合物與甲橫酷氯在堿性 條件下醋化制備得到；其中，Ri、R2為取代或不取代的苯甲酯基團。10. 根據權利要求9所述的方法，其特征在于制備式6化合物的反應溶劑為二氯甲燒、乙 酸乙醋或甲苯，所使用的堿選自Ξ乙胺、N-甲基贓晚、化晚、碳酸鐘、碳酸鋼、碳酸氨鐘或碳 酸氨鋼，優(yōu)選Ξ乙胺、碳酸鐘或碳酸鋼。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種索菲布韋中間體或其衍生物的制備方法，式3和式6化合物與堿催化劑DBU或DMAP在20～70℃下反應制備得到式1化合物。本發(fā)明操作簡單，適合工業(yè)化大生產。
【IPC分類】C07H1/00, C07H19/073
【公開號】CN105566422
【申請?zhí)枴緾N201511017496
【發(fā)明人】石利平, 葉銀梅, 漆志文, 張維冰, 陳立芳, 徐春濤, 龔世榮, 萬新強
【申請人】江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月29日