卡培他濱中間體的合成工藝的制作方法
【專利說明】 卡培他濱中間體的合成工藝
[0001]
技術(shù)領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工工藝領(lǐng)域，具體涉及一種卡培他濱中間體的合成工藝。
[0003]
【背景技術(shù)】
[0004]卡培他濱中間體的合成工藝過程至少包括調(diào)節(jié)萃取、過濾、攪拌、濃縮、烘干等基本過程。在目前制備卡培他濱中間體的工藝過程方法中，工藝流程不易于實施，生成的卡培他濱中間體純度低，反應(yīng)物單程轉(zhuǎn)化率低，制作工序復(fù)雜，生產(chǎn)效率低而且成本造價高，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0005]

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了克服現(xiàn)有技術(shù)領(lǐng)域存在的上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于，提供一種卡培他濱中間體的合成工藝，本發(fā)明不僅制作工序簡單、提高工作效率，而且生成的卡培他濱中間體純度大，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007]本發(fā)明提供的卡培他濱中間體的合成工藝，包括以下步驟:
(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下依次將D-核糖1、鹵硅烷、催化劑、堿于50_55°C下反應(yīng)制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下依次將5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化劑、堿和有機(jī)溶劑于45-48°C下反應(yīng)制得2，3- 二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下依次將2，3-二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、堿、有機(jī)溶劑加入到燒瓶中，于10-20°C下慢慢滴磺酰氯，維持此溫繼續(xù)攪拌，制得2，3_ 二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯-;
(4)將N，-N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有機(jī)溶劑、鹽先加熱除去溶劑析出固體，然后加入有機(jī)溶劑使固體溶解，然后加入2，3- 二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，82°C下反應(yīng)制得2’，3’ - 二?；?5’ -硅烷-5-氟胞苷5 ；
(5)將2’，3’- 二酰基-5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有機(jī)溶劑中，加入無機(jī)堿，在于63°C反應(yīng)制得2’，3’ - 二輕基-5’ -娃燒-5-氟胞苷6 ；
(6)將2’，3’- 二羥基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有機(jī)溶劑中，加入四丁基氟化銨，酸
a,在室溫反應(yīng)，除去溶劑，加入酸b，繼續(xù)攪拌，加入有機(jī)溶劑萃取，無機(jī)相過濾，濃縮，加入體積比7:1的異丙醇/水，析出固體，過濾，向固體中加水，加熱至50°C使其溶解，降溫0°C析出固體，過濾，烘干得到2’，3’，-5’ -三羥基-5-氟胞苷7。
本發(fā)明提供的卡培他濱中間體的合成工藝，其有益效果在于，克服了現(xiàn)有技術(shù)制備卡培他濱中間體的工藝過程中工序較多，工作量大的問題，提高了工作效率；提高了反應(yīng)物的單程轉(zhuǎn)化率和生成物的產(chǎn)率。
[0008]
【具體實施方式】
[0009]下面結(jié)合一個實施例，對本發(fā)明提供的卡培他濱中間體的合成工藝進(jìn)行詳細(xì)的說明。
實施例
[0010]本實施例的卡培他濱中間體的合成工藝，包括以下步驟:
(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下依次將D-核糖1、鹵硅烷、催化劑、堿于55°C下反應(yīng)制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下依次將5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化劑、堿和有機(jī)溶劑于45-48°C下反應(yīng)制得2，3- 二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖；
(3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下依次將2，3-二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、堿、有機(jī)溶劑加入到燒瓶中，于10-20°C下慢慢滴磺酰氯，維持此溫繼續(xù)攪拌，制得2，3- 二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯-;
(4)將N，-N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有機(jī)溶劑、鹽先加熱除去溶劑析出固體，然后加入有機(jī)溶劑使固體溶解，然后加入2，3- 二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，82°C下反應(yīng)制得2’，3’ - 二?；?5’ -硅烷-5-氟胞苷；
(5)將2’，3’- 二?；?5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有機(jī)溶劑中，加入無機(jī)堿，在于63°C反應(yīng)制得2，，3，- 二輕基-5，-石圭燒-5-氟胞苷；
(6)將2’，3’- 二羥基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有機(jī)溶劑中，加入四丁基氟化銨，酸
a,在室溫反應(yīng)，除去溶劑，加入酸b，繼續(xù)攪拌，加入有機(jī)溶劑萃取，無機(jī)相過濾，濃縮，加入體積比7:1的異丙醇/水，析出固體，過濾，向固體中加水，加熱至50°C使其溶解，降溫0°C析出固體，過濾，烘干得到2’，3’，-5’ -三羥基-5-氟胞苷。
[0011]卡培他濱中間體的合成工藝，無需進(jìn)一步加工，工序簡單，數(shù)據(jù)精確易于測量，工藝流程易于實施，實現(xiàn)了產(chǎn)品的工業(yè)化生產(chǎn)。
【主權(quán)項】
1.一種卡培他濱中間體的合成工藝，其特征在于:所述方法包括以下步驟: (1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下依次將D-核糖1、鹵硅烷、催化劑、堿于50-55°C下反應(yīng)制得5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖； (2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下依次將5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖2、酰氯、催化劑、堿和有機(jī)溶劑于45-48°C下反應(yīng)制得2，3- 二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖； (3)在氮?dú)獗Ｗo(hù)和攪拌下依次將2，3-二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖3、堿、有機(jī)溶劑加入到燒瓶中，于10-20°C下慢慢滴磺酰氯，維持此溫繼續(xù)攪拌，制得2，3- 二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯-; (4)將N，-N-二(三甲基硅烷)-5-氟胞嘧啶、有機(jī)溶劑、鹽先加熱除去溶劑析出固體，然后加入有機(jī)溶劑使固體溶解，然后加入2，3- 二苯甲?；?5-叔丁基二苯基硅烷-D-核糖-1-磺酸酯，82°C下反應(yīng)制得2’，3’ - 二?；?5’ -硅烷-5-氟胞苷5 ； (5)將2’，3’- 二?；?5’ -硅烷-5-氟胞苷5溶于有機(jī)溶劑中，加入無機(jī)堿，在于63°C反應(yīng)制得2’，3’ - 二輕基-5’ -娃燒-5-氟胞苷6 ； (6)將2’，3’- 二羥基-5’ -硅烷-5-氟胞苷6溶于有機(jī)溶劑中，加入四丁基氟化銨，酸a,在室溫反應(yīng)，除去溶劑，加入酸b，繼續(xù)攪拌，加入有機(jī)溶劑萃取，無機(jī)相過濾，濃縮，加入體積比7:1的異丙醇/水，析出固體，過濾，向固體中加水，加熱至50°C使其溶解，降溫0°C析出固體，過濾，烘干得到2’，3’，-5’ -三羥基-5-氟胞苷7。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種卡培他濱中間體的合成工藝，該工業(yè)化生產(chǎn)卡培他濱的重要中間體2ˊ,3ˊ,5ˊ-三羥基-5-氟胞苷合成工藝采用價格低廉的D-核糖為原料，經(jīng)鹵硅烷、酰氯、磺酰氯保護(hù)羥基制的中間體，增加了中間體的穩(wěn)定性，也為將來改進(jìn)羥基提供了可選擇性，適用于工業(yè)大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07H19/067, C07H1/00
【公開號】CN105566420
【申請?zhí)枴緾N201410626507
【發(fā)明人】張晶
【申請人】青島首泰農(nóng)業(yè)科技有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2014年11月10日