一種用直接轉(zhuǎn)化法制備18α-H甘草次酸的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥原料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及ISa-H甘草次酸的一種制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]甘草是一種常用中藥。對(duì)它的提取及深加工中，甘草次酸是它的系列產(chǎn)品之一。甘草的提取及深加工產(chǎn)品廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、煙草、食品等領(lǐng)域。其主要成分甘草酸具有促腎上腺皮質(zhì)激素樣作用，可用于解毒、抗炎、鎮(zhèn)咳、抗腫瘤等。甘草次酸是甘草酸的苷元。在人體中，甘草酸經(jīng)胃酸水解或經(jīng)肝中β-葡萄糖醛酸酶分解就形成了甘草次酸。甘草酸的藥理作用主要是甘草次酸的作用。近年來的藥理研究發(fā)現(xiàn)，甘草酸和甘草次酸的衍生物具有抗炎、抗?jié)?、抗過敏、抗病毒、降血脂、鎮(zhèn)咳、平喘、祛痰等作用，還可用于防治病毒性肝炎、高血脂癥和癌癥等疾病。有研究表明，不僅18β_Η甘草次酸有上述的藥理作用，而且ISa-H甘草次酸也有很好的藥理作用，有人已經(jīng)將ISa-H甘草酸二銨鹽制成了抗肝炎藥物。
[0003]中國專利CN201310274413.4公開了 18α-Η甘草次酸的純化方法，但它是以18α-Η甘草酸二銨鹽為原料，經(jīng)過加入礦酸，水解便可以得到ISa-H甘草次酸。用該方法的原料就受到很大限制，因?yàn)镮Sa-H甘草酸的生產(chǎn)和純化是比較復(fù)雜和麻煩的過程;生產(chǎn)過程中常常需要耐壓容器，反應(yīng)溫度也比較高，對(duì)設(shè)備也有一定的特出要求;水解條件如果控制不好，很容易發(fā)生甘草次酸的異構(gòu)化反應(yīng)。例如，文獻(xiàn)報(bào)道水解后檢出了 ISa-H甘草次酸、18β_Η甘草次酸甲酯、甘草次酸脫水產(chǎn)物及其甲酯等。另外，用甘草酸鉀鹽或銨鹽水解制備甘草次酸，原料成本較高。人們多采用氯仿溶解粗甘草次酸，經(jīng)過設(shè)備和技術(shù)要求較高的氧化鋁或聚酰胺吸附柱層析分離，才能制得純甘草次酸，工藝技術(shù)復(fù)雜，生產(chǎn)量也受到限制。
[0004]中國專利ZL201010183738.8公開了生產(chǎn)高純度18β-Η甘草次酸的工藝。該工藝大幅度的降低了 18β_Η甘草次酸生產(chǎn)成本;為用18β_Η甘草次酸直接生產(chǎn)ISa-H甘草次酸創(chuàng)造了很好的條件。
[0005]我國是甘草的主要生產(chǎn)和出口國，開展甘草的深加工和綜合利用，具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明提供一種原料易得、工藝技術(shù)簡(jiǎn)化、過程容易控制、成本低廉的ISa-H甘草次酸的制備方法。
[0007]為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:
一種用直接轉(zhuǎn)化法制備18α-Η甘草次酸的方法，用純度2 98%的18β_Η甘草次酸作為原料，用強(qiáng)堿作為催化劑，在反應(yīng)用極性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，常壓下，加熱回流，使得18β_Η甘草次酸的18位碳的構(gòu)型轉(zhuǎn)化，再經(jīng)中和、靜置、結(jié)晶、分離、用洗滌用極性有機(jī)溶劑熱洗滌兩次，再在反應(yīng)用極性有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，干燥后即可得到純度2 98 %的180-!1甘草次酸。
[0008]其具體步驟為:
(I)用0.1mol的98%的18β-甘草次酸在200ml?500ml的反應(yīng)用極性有機(jī)溶劑中，催化劑用0.5?2.0mol強(qiáng)堿，在加熱回流的狀態(tài)下，攪拌至樣品溶解，繼續(xù)回流反應(yīng)5?28小時(shí)，停止加熱，自然冷卻至室溫后，在不斷攪拌下緩緩加入濃鹽酸至反應(yīng)液pH為2?5，此時(shí)得到混懸液，再繼續(xù)攪拌降至室溫后，抽濾，所得濾餅加純水洗滌，洗滌至PH為6?7、抽干得到粗產(chǎn)品;
(2)將所述粗產(chǎn)品加入300ml反應(yīng)用極性有機(jī)溶劑中，加熱回流0.5?1.5小時(shí)，然后降溫、抽濾，用用洗滌用極性有機(jī)溶劑沖洗濾餅，抽干溶劑;重復(fù)上述操作，干燥后可得白色粉狀產(chǎn)物18α-甘草次酸，純度可達(dá)2 98 %。
[0009]上述白色粉狀產(chǎn)物用600ml?2000ml反應(yīng)用極性有機(jī)溶劑重結(jié)晶，得到純度之99%的18α-Η甘草次酸。
[0010]進(jìn)一步的:
所述的強(qiáng)堿優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉或叔丁醇鉀。
[0011]所述反應(yīng)用極性有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇、叔丁醇或二甘醇。
[0012]所述洗滌用極性有機(jī)溶劑是甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丙酮、丁醇或異丁醇。
[0013]本發(fā)明直接用成本較低的高純度的18β-Η甘草次酸(純度298%，HPLC)作為原料制得的18α-Η甘草次酸，純度可達(dá)>98%(HPLC)，總收率達(dá)到>68%，其中18β_Η甘草次酸的轉(zhuǎn)化率為? 73%。該產(chǎn)物再在極性有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，得到純度可達(dá)>99%的18α-Η甘草次酸(HPLC)0
[0014]本發(fā)明是原料易得、工藝技術(shù)簡(jiǎn)化、過程容易控制、成本低廉的ISa-H甘草次酸的制備方法。
[0015]【具體實(shí)施方式】:
實(shí)施例1:
在500ml反應(yīng)瓶中，把47.0g(0.1mo I) 18β_Η甘草次酸(98% HPLC)加入到200ml正丁醇的氫氧化鈉溶液(44.0g氫氧化鈉及35ml水配制的堿液混入正丁醇)中，加熱，攪拌至反應(yīng)液完全透明后，繼續(xù)回流反應(yīng)11小時(shí)，停止加熱，自然冷卻至室溫后，在不斷攪拌下緩緩加入濃鹽酸至反應(yīng)液pH - 3，此時(shí)得到白色混懸液，再繼續(xù)攪拌降至室溫后，抽濾，所得濾餅加純水洗滌，至洗滌液PH ? 6后抽干備用。
[0016]將上述抽干后的濾餅加300ml 95%乙醇在500ml反應(yīng)瓶中加熱回流0.5?1.5小時(shí)，然后降溫至40 °C后抽濾，用50ml 95%乙醇沖洗濾餅，抽干溶劑。所得產(chǎn)物重復(fù)再用300ml95%乙醇加熱回流30分鐘，再降溫至50°C后抽濾，50ml 95%乙醇沖洗濾餅，抽干溶劑，經(jīng)干燥可得白色粉狀產(chǎn)物18<1-!1甘草次酸32.18，純度2 98%(即1^0，收率>68%，熔點(diǎn)為310.7?312.2Γ。
[0017]再將所得白色粉狀產(chǎn)物用600ml95%乙醇重結(jié)晶，該晶體經(jīng)干燥后可得白色晶體狀產(chǎn)物18α-Η甘草次酸21.1g純度2 99.5%(HPLC)。另外，將上述兩次95%乙醇熱洗液蒸干后，還可得甘草次酸混合物共9.8g，其中18α-Η甘草次酸26.5%，18β_Η甘草次酸52%。
[0018]實(shí)施例2:
在500ml反應(yīng)瓶中，把47.0g(0.1mo I) 18β_Η甘草次酸(98% HPLC)加入到200ml乙醇的堿液56g氫氧化鉀(91%)及30ml水配制的堿液混入乙醇中，加熱，攪拌至反應(yīng)液完全透明后，繼續(xù)回流反應(yīng)16小時(shí)，停止加熱，自然冷卻至室溫后，在不斷攪拌下緩緩加入濃硫酸至反應(yīng)液P