一種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，該方法包括以下步驟：(1)在式(I)所示的化合物和DIEA存在下，將4?溴乙酰乙酸乙酯與2?氨基吡啶進行接觸反應，得2?(咪唑并[1,2?α]吡啶?3?基)乙酸乙酯；(2)將步驟(1)所得的2?(咪唑并[1,2?α]吡啶?3?基)乙酸乙酯在堿性條件下水解后得到2?(咪唑并[1,2?α]吡啶?3?基)乙酸；(3)將步驟(2)所得的2?(咪唑并[1,2?α]吡啶?3?基)乙酸經磷酸化得到米諾膦酸；該方法能夠大大提高了米諾膦酸的收率，條件溫和且反應速度更快。
【專利說明】
一種用于治療骨質疏松的米諾麟酸的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領域，具體地，涉及一種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制 備方法。
【背景技術】
[0002] 米諾膦酸(minodronic acid)，于2009年1月在日本上市，其化學名為[1-羥基-2- (咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基)_亞乙基]1，1-雙膦酸。米諾磷酸用于治療骨質疏松以及由骨質 疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥，該藥物抗骨吸收活性高，并且還具有拮抗骨髓瘤和腫 瘤引起的骨質溶解作用。
[0003] 目前，關于米諾膦酸的合成方法很多。但是，在制備米諾膦酸的方法中，仍然存在 反應條件苛刻、反應時間長以及反應收率不高等缺點，嚴重制約米諾磷酸的應用。
[0004] 文獻(Chem Pharm Bull ,1998,46(11)，ρ1703)公開了一種米諾膦酸的制備方法， 工藝路線如下：
[0005]
[0006] 盡管上述路線可以成功制備米諾膦酸，但是，2-氨基吡啶與4-溴乙酰乙酸乙酯生 成2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸的轉化率低，副產物多（如2_(咪唑并[l，2_a]吡啶-2- 基）乙酸，使得目標產物難以純化），由于副產物與目標產物結構相近，物理性質及其接近極 難處理，會帶入后續(xù)反應到終產物中，直接影響產品安全性。
[0007] 專利申請CN101531681A公開了一種高純度的米諾膦酸及其制備方法，該制備方法 采用以下工藝：
[0008]
[0009] 上述制備方法由于采用了鋰試劑以及硅試劑等，對反應得條件要求苛刻，并且成 本較高，并且該方法仍然沒有克服2-氨基吡啶與4-溴乙酰乙酸乙酯生成2_(咪唑并[1，2_α] 吡啶-3-基)乙酸的收率低、反應時間長的問題。
[0010] 鑒于米諾膦酸的重要性，本領域亟需一種反應條件溫和、收率高并且反應速度快 的的制備米諾膦酸的方法。

【發(fā)明內容】

[0011] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有的制備米諾膦酸的方法中反應速度慢、收率低并 且條件苛刻等缺陷，提供一種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法。
[0012] 本發(fā)明的發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)，在式I所示化合物以及DIEA存在下能夠促進4-鹵 代乙酰乙酸酯與2-氨基吡啶發(fā)生反應生成2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸酯的成環(huán)反 應，廣率大幅提尚，并且反應速度也大大提尚。
[0013] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法， 該方法包括以下步驟：
[0014] (1)在式（I)所示的化合物和DIEA存在下，將4-溴乙酰乙酸乙酯與2-氨基吡啶進行 接觸反應，得2_(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯；
[0015] (2)將步驟（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯在堿性條件下水解 后得到2_(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸；
[0016] (3)將步驟(2)所得的2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸經磷酸化得到米諾膦酸；
[0017]
"
[0018] 在本發(fā)明中，式I所示的化合物能夠特異性的催化4-溴乙酰乙酸乙酯與2-氨基吡 啶的反應，為了更好的促進該反應的進行，優(yōu)選情況下，所述步驟（1)反應的過程為：將式 (I)所示的化合物、DIEA先與4-溴乙酰乙酸乙酯在THF中室溫下進行混合攪拌0.5~lh，然后 將2-氨基吡啶加入反應液，升溫至40-60 °C下反應2~4小時。
[0019] 發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，反應物的投入量特別是式（I)所示的化合物以及DIEA的量能夠影 響反應的進行程度以及反應速度，優(yōu)選情況下，4-溴乙酰乙酸乙酯與式（I)所示的化合物、 DIEA、2-氨基吡啶用量的摩爾比為1:0.3~0.5:1~3:1~1.5。進一步優(yōu)選情況下，4-溴乙酰 乙酸乙酯與式（I)所示的化合物、DIEA、2-氨基吡啶用量的摩爾比為1:0.3~0.4: 2~3: 1.25。在本發(fā)明中，式（I)所示的化合物以及DIEA先與4-溴乙酰乙酸乙酯，與羰基以及4-位 碳作用發(fā)生極化，使得氨基吡啶的進攻更加容易，從而完成環(huán)合。在其他試驗中，隨著式(I) 所示的化合物的量增大，例如大于〇. 5時，反應程度并沒有進一步的提高，反而反應液變得 粘稠對反應處理產生了影響。
[0020] 在本發(fā)明中，水解反應采用氫氧化鋰為堿催化劑，水和乙醇的混合溶劑作為溶劑， 使得水解反應快速進行，進一步提高了米諾磷酸的生產效率，步驟(2)2-(咪唑并[1，2_α]吡 啶-3-基）乙酸乙酯的水解反應的過程可以包括:將2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯 與3-4倍摩爾當量的氫氧化鋰在水和乙醇的混合溶劑中溫度45-50°C下攪拌反應2小時，然 后用1M HC1調節(jié)溶液pH為4-5，過濾即得2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸，其中，混合溶 劑中水與乙醇的體積比為1:5~7。
[0021] 在本發(fā)明中，磷酸化反應并沒有特別的限定，例如步驟(3)2-(咪唑并[1，2_α]吡 啶-3-基）乙酸的磷酸化反應的過程可以包括:將2_(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸與3倍 摩爾當量的亞磷酸和3倍摩爾當量的三氯氧磷在甲苯中85-95Γ下反應3-4小時，將甲苯倒 出，然后加入鹽酸保持溫度85-95Γ繼續(xù)反應1-2小時，減壓濃縮，甲醇重結晶即得米諾膦 酸。
[0022] 在本發(fā)明中，制備方法中的各種反應都可以在本領域常規(guī)使用的容器中進行，例 如燒瓶、反應釜等，容器的大小可以根據實際需要選擇，所有反應優(yōu)選在攪拌下進行，反應 過程的監(jiān)測可以使用本領域常規(guī)使用的方法，例如TLC、GCMS或LCMS等。
[0023] 根據本發(fā)明的方法制備的米諾膦酸可以根據本領域的現(xiàn)有技術結晶成不同晶型 的產品，并且可以根據需要作為有效成分做成各種劑型用于治療骨質疏松疾病。
[0024] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于:本發(fā)明采用式(I)所示化合物以及DIEA促進 了環(huán)合反應，使得在溫和反應條件下，收率有效提高，式（I)所示化合物的加入起到相轉移 的作用使得反應更加均勻，反應速度也有所提升。
[0025] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0026] 以下對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體 實施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0027] 以下將通過實施例對本發(fā)明進行詳細描述。
[0028] 實施例1
[0029] -種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0030] (1)將式I所示的化合物 10 · 7g(30mmol)、DIEA 32 · 3g(250mmol)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml裝有THF的燒瓶中，室溫攪拌30分鐘，然后將2-氨基吡啶 11.7g(125mmo 1)加入反應液中，在45°C下攪拌反應3.5小時，TLC監(jiān)測4-溴-乙酰乙酸乙酯反 應完全，過濾，減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），飽和食鹽水洗滌(50mL X 3次）， 合并有機相，減壓除去溶劑，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸乙酯19.7g，收率 96.4%，純度98.19%。
[0031] Λ
〇
[0032] (2)將步驟（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯與8.1 g氫氧化鋰在 1 OOmL水和乙醇的混合溶劑(體積比為1: 7)中混合，45 °C下攪拌反應2小時，然后用HC1 (1M) 將反應溶液調節(jié)至pH=5，過濾，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 16.0g，收率 94.1%，純度97.64%。
[0033] (3)將步驟(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸與22.3g亞磷酸和41.6g 三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中，加入150ml甲苯在85°C下反應3小時，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持溫度為90 °C繼續(xù)反應1小時，冷卻至室溫，過濾，將濾液減 壓濃縮，甲醇重結晶，過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體17.9g，產率61.2%，純度99.87%。 [0034] 實施例2
[0035] -種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0036] (1)將式I所示的化合物 14 · 3g(40mmol)、DIEA 25 · 8g(200mmol)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml裝有THF的燒瓶中，室溫攪拌30分鐘，然后將2-氨基吡啶 11.7g(125mmo 1)加入反應液中，在40°C下攪拌反應3.5小時，TLC監(jiān)測4-溴-乙酰乙酸乙酯反 應完全，過濾，減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），飽和食鹽水洗滌(50mL X 3次）， 合并有機相，減壓除去溶劑，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸乙酯19.3g，收率 94.5%，純度97.68%。
[0037] (2)將步驟（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯與6.8g氫氧化鋰在 1 OOmL水和乙醇的混合溶劑(體積比為1: 5)中混合，50 °C下攪拌反應2小時，然后用HC1 (1M) 將反應溶液調節(jié)至pH=5，過濾，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 15.6g，收率 93.7%，純度96.95%。
[0038] (3)將步驟(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸與21.8g亞磷酸和40.7g 三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中，加入150ml甲苯在90°C下反應3小時，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持溫度為90 °C繼續(xù)反應1小時，冷卻至室溫，過濾，將濾液減 壓濃縮，甲醇重結晶，過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體16.9g，產率59.4%，純度99.92%。 [0039] 實施例3
[0040] -種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0041 ] (1)將式I所示的化合物 14 · 3g(40mmol)、DIEA 38 · 8g(300mmol)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml裝有THF的燒瓶中，室溫攪拌30分鐘，然后將2-氨基吡啶 11.7g(125mm〇l)加入反應液中，在50°C下攪拌反應3.5小時，扎(：監(jiān)測4-溴-乙酰乙酸乙酯反 應完全，過濾，減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），飽和食鹽水洗滌(50mL X 3次）， 合并有機相，減壓除去溶劑，干燥得2_(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯19.1 g，收率 93.7%，純度 97.9%。
[0042] (2)將步驟（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯與8.9g氫氧化鋰在 1 OOmL水和乙醇的混合溶劑(體積比為1:6)中混合，45 °C下攪拌反應2小時，然后用HC1 (1M) 將反應溶液調節(jié)至pH=5，過濾，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 15.6g，收率 94.3%，純度97.70%。
[0043] (3)將步驟(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸與21.7g亞磷酸和40.5g 三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中，加入150ml甲苯在95°C下反應3小時，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持溫度為85 °C繼續(xù)反應1小時，冷卻至室溫，過濾，將濾液減 壓濃縮，甲醇重結晶，過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體17.0g，產率59.6%，純度99.82%。
[0044] 實施例4
[0045] -種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0046] (1)將式1所示的化合物17.98(50!11111〇1)、0此4 12.98(100_〇1)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml裝有THF的燒瓶中，室溫攪拌60分鐘，然后將2-氨基吡啶 11.3g(120mm〇l)加入反應液中，在55°C下攪拌反應3.5小時，扎(：監(jiān)測4-溴-乙酰乙酸乙酯反 應完全，過濾，減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），飽和食鹽水洗滌(50mL X 3次）， 合并有機相，減壓除去溶劑，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸乙酯18.7g，收率 91.6%，純度98.03%。
[0047] (2)將步驟（1)所得的2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯與8.8g氫氧化鋰在 1 OOmL水和乙醇的混合溶劑(體積比為1:10)中混合，50 °C下攪拌反應2小時，然后用HC1 (1M) 將反應溶液調節(jié)至pH=5，過濾，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 14.7g，收率 91.5%，純度97.20%。
[0048] (3)將步驟(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸與20.6g亞磷酸和38.4g 三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中，加入150ml甲苯在95°C下反應3小時，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持溫度為95 °C繼續(xù)反應1小時，冷卻至室溫，過濾，將濾液減 壓濃縮，甲醇重結晶，過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體15.7g，產率58.2%，純度99.83%。
[0049] 實施例5
[0050] -種用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，該方法包括以下步驟：
[0051 ] (1)將式I所示的化合物 10 · 7g(30mmol)、DIEA 16 · 8g(200mmol)以及4-溴-乙酰乙 酸乙酯20.9g(100mmol)加入200ml裝有THF的燒瓶中，室溫攪拌20分鐘，然后將2-氨基吡啶 14.1g(150mm〇l)加入反應液中，在60°C下攪拌反應3.5小時，11(：監(jiān)測4-溴-乙酰乙酸乙酯反 應完全，過濾，減壓濃縮，加水，乙酸乙酯萃取(50mL X 3次），飽和食鹽水洗滌(50mL X 3次）， 合并有機相，減壓除去溶劑，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸乙酯18.6g，收率 91.3%，純度97.94%。
[0052] (2)將步驟（1)所得的2_(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯與7.7g氫氧化鋰在 1 OOmL水和乙醇的混合溶劑(體積比為1: 2)中混合，50 °C下攪拌反應2小時，然后用HC1 (1M) 將反應溶液調節(jié)至pH=5，過濾，水洗(30mL X 3次），即得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸 14.8g，收率 92.3%，純度 95.71 %。
[0053] (3)將步驟(2)得到的2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸與20.7g亞磷酸和38.6g 三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中，加入150ml甲苯在85°C下反應3小時，倒出甲苯， 向瓶中加入1 〇〇ml HC1 (6N)，保持溫度為95 °C繼續(xù)反應1小時，冷卻至室溫，過濾，將濾液減 壓濃縮，甲醇重結晶，過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體15.6g，產率57.4%，純度99.80%。
[0054] 實施例6
[0055] 如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，所不同的是，在步驟（1) 中式I所示的化合物用量為5mmo 1，反應進行6小時，干燥得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙 酸乙酯，收率89.7 %，純度94.92 %。
[0056] 實施例7
[0057] 如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，所不同的是，在步驟（1) 中DIEA用量為50mmol，反應進行8小時，干燥得2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，收 率90.8%，純度95.87%。
[0058] 實施例8
[0059] 如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，所不同的是，在步驟(2) 中使用氫氧化鈉并且水作為溶劑，干燥得2_(咪唑并[1，2_α]吡啶-3-基）乙酸，收率90.8%， 純度96.93 %。
[0060] 對比例1
[0061] 如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，所不同的是，在步驟（1) 中不使用式I所示的化合物，干燥得2-(咪唑并[1，2-α ]吡啶-3-基）乙酸乙酯，收率57.2 %， 純度89.77%。
[0062] 對比例2
[0063] 如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，所不同的是，在步驟（1) 中不使用DIEA，干燥得2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，收率63 · 7%，純度86 · 43%。
[0064] 對比例3
[0065] 如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法，所不同的是，在步驟（1) 中不使用式I所示的化合物和DIEA，干燥得2-(咪唑并[1，2-α]吡啶-3-基）乙酸乙酯，收率 38.7%，純度86.58%。
[0066] 以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中 的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術構思范圍內，可以對本發(fā)明的技術方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0067] 另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組 合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內容。
【主權項】
1. 一種用于治療骨質疏松的米諾麟酸的制備方法，其特征在于，該方法包括W下步驟： (1) 在式（I)所示的化合物和DIEA存在下，將4-漠乙酷乙酸乙醋與2-氨基化晚進行接觸 反應，得2-(咪挫并[1，2-α ]化晚-3-基）乙酸乙醋； (2) 將步驟（1)所得的2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸乙醋在堿性條件下水解后得 至lj2-(咪挫并[1，2-α ]化晚-3-基）乙酸； (3) 將步驟(2)所得的2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸經憐酸化得到米諾麟酸；2. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟（1)反應的過程為:將式（I)所示 的化合物、DIEA先與4-漠乙酷乙酸乙醋在THF中室溫下進行混合攬拌0.5~化，然后將2-氨 基化晚加入反應液，升溫至40-60°C下反應2~4小時。3. 根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于，4-漠乙酷乙酸乙醋與式（I)所示的化合 物、DIEA、2-氨基化晚用量的摩爾比為1:0.3~0.5:1~3:1~1.5。4. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，4-漠乙酷乙酸乙醋與式（I)所示的化合物、 DIEA、2-氨基化晚用量的摩爾比為1:0.3~0.4:2~3:1.25。5. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙 酸乙醋的水解反應的過程包括:將2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸乙醋與3-4倍摩爾當 量的氨氧化裡在水和乙醇的混合溶劑中溫度45-50°C下攬拌反應2小時，然后用1Μ肥1調節(jié) 溶液抑為4-5，過濾即得2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸，其中，混合溶劑中水與乙醇的 體積比為1:5~7。6. 根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙 酸的憐酸化反應的過程包括:將2-(咪挫并[1，2-α]化晚-3-基）乙酸與3倍摩爾當量的亞憐 酸和3倍摩爾當量的Ξ氯氧憐在甲苯中85-95Γ下反應3-4小時，將甲苯倒出，然后加入鹽酸 保持溫度85-95Γ繼續(xù)反應1-2小時，減壓濃縮，甲醇重結晶即得米諾麟酸。
【文檔編號】C07F9/6561GK105837635SQ201610293541
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】陳令浩
【申請人】青島辰達生物科技有限公司