一種2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供一種2?硫乙酰胺苯并咪唑類化合物及其制備方法和用途，所述2?硫乙酰胺苯并咪唑類化合物具有式I所示結(jié)構(gòu)，其對HCV病毒具有明顯的抑制作用，抗HCV病毒治療指數(shù)高于現(xiàn)臨床藥物干擾素α?1b(IFNα?1b)和利巴韋林(Ribavirin)，可作為抗HCV藥物候選物，并且本發(fā)明的制備方法簡單、產(chǎn)率高，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】
一種2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物及其制備方法和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物及其制備 方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 丙型肝炎病毒(Hepatitis C Virus，HCV)是于1989年由Choo等首次成功克隆非腸 道傳播的非甲非乙型肝炎病病毒，研究表明HCV是引起慢性肝炎的主要病原體之一，一般為 血液傳播。丙型肝炎是繼乙型肝炎、艾滋病之后又一引起全球關(guān)注的重要傳染病，全球有 1.2~1.8億人為HCV感染者，占總?cè)丝诘?~3 %，且每年有300萬~400萬新增病例，70 %~ 90%成為慢性感染，約30%發(fā)展為進(jìn)展性肝病，包括肝硬化或肝癌。我國普通人群中的HCV 感染率為2.5-4.9%，估計(jì)感染人數(shù)超過4000萬人。
[0003] 由于HCV病毒自身的生物學(xué)特征，目前臨床上尚無有效疫苗來預(yù)防。國內(nèi)治療慢性 丙型肝炎(CHC)主要采用干擾素類藥物與廣譜抗病毒藥物利巴韋林聯(lián)合治療的策略，但該 療法有一定的毒副作用，抗病毒療效受到基因型、病毒載量等多種因素的影響，治療有效率 不到50%。直接抗病毒藥物(DAA)可特異、靶向抑制HCV的復(fù)制，已成為抗HCV治療的研究熱 點(diǎn)。已發(fā)現(xiàn)的DAA靶點(diǎn)主要有內(nèi)源性核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES)、結(jié)構(gòu)蛋白（El、E2)和非結(jié)構(gòu)蛋 白NS2、NS3、NS5A和NS5B等。近年來，直接抗病毒藥物(DAA)發(fā)展迅猛，已有多種DAA通過美國 FDA批準(zhǔn)上市，DAA具有免于注射可以口服、持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)率高、療程較短等優(yōu)勢，給 不能耐受干擾素（IFN)治療的患者帶來了希望。但至今DAA的臨床使用經(jīng)驗(yàn)有限，一些問題 如對藥物的耐受性、聯(lián)合使用及耐藥、價(jià)格昂貴等限制了DAA的推廣使用，仍需不斷尋找具 有新作用機(jī)制、副作用小、價(jià)格適中的直接抗HCV藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種2-硫乙酰胺苯并咪唑類化 合物及其制備方法和用途。
[0005] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0006] -方面，本發(fā)明提供一種2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物，其具有式I所示結(jié)構(gòu)：
[0007]
[0008] 式I中，Ri為H、囟素、-N〇2、-S〇2NH2、取代的或未取代的Cl-ClO烷基或取代的或未取 代的Cl-ClO烷氧基中的任意一種或至少兩種的組合;R 2為環(huán)己甲基或芐基。
[0009] 在本發(fā)明中式I所示化合物可以命名為2-(1-芐基或環(huán)己甲基-IH-苯并咪唑-2-硫 基)-N-(苯基或取代苯基）乙酰胺化合物。優(yōu)選地，所述鹵素為F、Cl、Br或I中的任意一種或 至少兩種的組合。
[0010] 在本發(fā)明中，R1連接的苯環(huán)可以是單取代的或多取代的，SPR1并非僅僅表示在苯環(huán) 上僅有一個(gè)取代基，其還可以是兩個(gè)或兩個(gè)以上取代基。
[0011] 在本發(fā)明中，所述取代的或未取代的Cl-ClO烷基可以為取代的或未取代的Cl、C2、 C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或ClO烷基，具體地可以為甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基，優(yōu)選 甲基或三氟甲基。
[0012] 在本發(fā)明中，所述取代的或未取代的Cl-ClO烷氧基可以為取代的或未取代的Cl、 〇2、03、04、05、06、07、08、09或(：10烷氧基，具體地可以為甲氧基、乙氧基或丙氧基等，優(yōu)選甲 氧基。
[0013] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物為具有表1所示結(jié)構(gòu)的化合物 中的任意一種或至少兩種的組合。
[0014] 表1

[0017] 另一方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物的制備 方法，所述方法包括以下步驟：
[0018] (1)式II所示苯胺與式X所示酰鹵化合物反應(yīng)得到式III所示α-鹵代-芳香酰胺，反 應(yīng)式如下：
[0019]
[0020] (2)將步驟（1)得到的α-鹵代-芳香酰胺與2-巰基苯并咪唑反應(yīng)得到式IV所示2-(IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺，反應(yīng)式如下：
[0021]
[0022] (3)步驟(2)得到的2-( IH-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺與溴甲基環(huán)己烷或芐 基溴反應(yīng)得到式I所示2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物，反應(yīng)式如下：
[0023]
[0024] 其中，心為!1、鹵素、-N02、-S02NH2、取代的或未取代的Cl-ClO烷基或取代的或未取 代的Cl-ClO烷氧基中的任意一種或至少兩種的組合;R2為環(huán)己甲基或芐基，R和R'為鹵素。
[0025]在本發(fā)明的制備方法中，步驟(1)所述取代苯胺與式X所示酰鹵化合物的摩爾比為 1: (1-1.5)，例如1:1、1:1·1、1:1·2、1:1·3、1:1·4或1:1.5。
[0026]優(yōu)選地，式X所示酰鹵化合物為溴乙酰溴或氯乙酰氯。
[0027] 在上述制備方法的步驟(1)中，R和R '為鹵素，所述鹵素為F、Cl、Br或I，優(yōu)選為Br或 C1，R和R'可以為相同的鹵素，也可以為不同的鹵素，優(yōu)選地R和R'為相同的鹵素，當(dāng)R和R'同 時(shí)為溴時(shí)，式X所示酰鹵化合物為溴乙酰溴，當(dāng)R和R'同時(shí)為氯時(shí)，式X所示酰鹵化合物為氯 乙酰氯。
[0028] 優(yōu)選地，步驟(1)在弱堿性試劑存在下進(jìn)行。
[0029]優(yōu)選地，所述弱堿性試劑為碳酸氫鈉、碳酸鉀或三乙胺中的任意一種或至少兩種 的組合。
[0030] 優(yōu)選地，所述弱堿性試劑與式II所示苯胺的摩爾比為（1-4):1，例如1:1、1.3:1、 1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1或4:1〇
[0031] 優(yōu)選地，步驟(1)所述反應(yīng)中所用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的任意一種 或至少兩種的組合。
[0032] 優(yōu)選地，步驟（1)所述反應(yīng)的溫度為0-30 °C，例如0 °C、5 °C、8 °C、10 °C、12 °C、15 °C、 18。(：、20。(：、22。(：、25。(：、28。(：或30。(：。
[0033] 優(yōu)選地，步驟（I)所述反應(yīng)的時(shí)間為I-8小時(shí)，例如I小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、2.5小 時(shí)、3小時(shí)、3.5小時(shí)、4小時(shí)、4.5小時(shí)、5小時(shí)、5.5小時(shí)、6小時(shí)、6.5小時(shí)、7小時(shí)、7.5小時(shí)或8小 時(shí)。
[0034] 優(yōu)選地，步驟(2)所述α-鹵代-芳香酰胺與2-巰基苯并咪唑的摩爾比I: (1-4)，例如 1:1、1:1·3、1:1·5、1:1·8、1:2、1:2·3、1:2·5、1:2·8、1:3、1:3·3、1:3·5、1:3·8或1:4。
[0035] 優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)在弱堿性試劑存在下進(jìn)行。
[0036]優(yōu)選地，所述弱堿性試劑為碳酸氫鈉、碳酸鉀或三乙胺中的任意一種或至少兩種 的組合。
[0037] 優(yōu)選地，所述弱堿性試劑與2-巰基苯并咪唑的摩爾比為（1-4): 1，例如1: 1、1.3:1、 1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1或4:1〇
[0038] 優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)中所用溶劑為DMF、丙酮或四氫呋喃中的任意一種或至 少兩種的組合。
[0039] 優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)的溫度為60-90°C，例如60°C、63°C、65°C、68°C、70°C、73 cC、75°C、78°C、8(TC、83°C、85°C、88°C 或 9(TC。
[0040] 優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)的時(shí)間為5-24小時(shí)，例如5小時(shí)、6小時(shí)、小時(shí)、8小時(shí)、10 小時(shí)、12小時(shí)、14小時(shí)、16小時(shí)、18小時(shí)、20小時(shí)、21小時(shí)、22小時(shí)、23小時(shí)或24小時(shí)。
[00411 優(yōu)選地，步驟(3)所述2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺與溴甲基環(huán)己烷或 芐基溴的摩爾比為1:(1-2)，例如1:1、1:1·2、1:1·3、1:1·4、1 :1·5、1:1·6、1:1·7、1:1·8、1: 1.9 或 1:20
[0042]優(yōu)選地，步驟(3)在弱堿性試劑存在下進(jìn)行。
[0043]優(yōu)選地，所述弱堿性試劑為碳酸氫鈉、碳酸鉀或三乙胺中的任意一種或至少兩種 的組合。
[0044] 優(yōu)選地，所述弱堿性試劑與2-(I H-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺的摩爾比為 (1-4):1，例如1:1、1.3:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.5:1、3.8:1 或 4:1〇
[0045] 優(yōu)選地，步驟(3)所述反應(yīng)中所用溶劑為吡啶、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意 一種或至少兩種的組合。
[0046] 優(yōu)選地，步驟(3)所述反應(yīng)的溫度為50-100°C，例如50°C、53°C、55°C、58°C、60°C、 63°C、65°C、68°C、7(TC、73°C、75°C、78°C、8(TC、83°C、85°C、88°C、9(TC、95°C 或 10(TC。
[0047] 優(yōu)選地，步驟（3)所述反應(yīng)的時(shí)間為3-6小時(shí)，例如3小時(shí)、3.4小時(shí)、3.8小時(shí)、4小 時(shí)、4.5小時(shí)、4.8小時(shí)、5小時(shí)、5.3小時(shí)、5.5小時(shí)、5.8小時(shí)或6小時(shí)。
[0048]作為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，所述2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物的制備方法包括 以下步驟：
[0049] (1)摩爾比為1:(1-1.5)的式II所示苯胺與式X所示酰鹵化合物在弱堿性試劑存在 下，于0-30°C反應(yīng)1-8小時(shí)，得到式III所示α-鹵代-芳香酰胺；
[0050] (2)將摩爾比1:(1-4)的步驟（1)得到的α-鹵代-芳香酰胺與2-巰基苯并咪唑在弱 堿性試劑存在下，于為60-90°C反應(yīng)5-24小時(shí)，得到式IV所示2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺；
[0051] (3)摩爾比為1:(1-2)的步驟(2)得到的2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺 與溴甲基環(huán)己烷或芐基溴，在弱堿性試劑存在下，于50-100°C反應(yīng)1-8小時(shí)，得到式I所示2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物。
[0052]另一方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物在制備 抗丙型肝炎病毒藥物中的用途。
[0053]本發(fā)明的2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物可作為抗丙型肝炎病毒藥物的活性成分 候選物，具有明顯的抗HCV活性。
[0054]相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：
[0055]本發(fā)明制備的2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物對HCV病毒具有明顯的抑制作用，抗 HCV病毒治療指數(shù)高于現(xiàn)臨床藥物干擾素 a-lb(IFNa-lb)和利巴韋林(Ribavirin)，可作為 抗HCV藥物候選物，并且本發(fā)明的制備方法簡單、產(chǎn)率高，適用于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0056]下面通過【具體實(shí)施方式】來進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明 了，所述實(shí)施例僅僅是幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。
[0057] 實(shí)施例1
[0058]在本實(shí)施例中，通過以下制備式I-I化合物，具體包括以下步驟：
[0059] (1)在500ml的干燥燒瓶中加入苯胺（0 · Imol)、IOOmL無水CH2CI2和無水NaHCCb (8.4g，0.1 mo 1)，攪拌片刻，于冰水浴中緩慢滴加溶于50mLCH2Cl2溶液的溴乙酰溴（20.18g， O.lmol)，滴加完畢，室溫下攪拌3h。薄層色譜(TLC)跟蹤反應(yīng)至原料點(diǎn)消失，減壓蒸除溶劑 后加水?dāng)嚢栉龀龉腆w，抽濾得各溴代-芳香酰胺。
[0060] (2)在IOOmL燒瓶中加入2-巰基苯并咪唑（0.01mol，l .50g)、20mL DMF和K2⑶3 (0.01mol，1.38g)，攪拌片刻，加入各種α-溴代-苯乙酰胺(O.Olmol)，在80°C攪拌12小時(shí)。 TLC跟蹤反應(yīng)至原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌析出沉淀物，抽濾，冰水洗 滌，烘干得2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺粗品，本品可不加純化直接用于下一步 反應(yīng)。
[0061 ] (3)在50mL燒瓶中加入2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基）-N-苯基乙酰胺（2mmol)、3mLDMF 和K2C〇3(2mmol，0 · 28g)，攪拌片亥丨」，加入溴甲基環(huán)己燒（3mmol，0 · 53g)或芐基溴（3mol， 0.51g)，于70°C攪拌5小時(shí)，TLC跟蹤反應(yīng)至原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入冰水中，乙 酸乙酯萃取3次，減壓蒸除乙酸乙酯，加乙醇析出固體，抽濾，乙醇洗滌，烘干得式I-I粗品， 經(jīng)柱層析純化或用適當(dāng)溶劑重結(jié)晶可得純品，其為白色晶體，產(chǎn)率：79.1%，!11.? :135.2-135.7。。。
[0062] 對得到的產(chǎn)物進(jìn)行核磁氫譜和質(zhì)譜表征，結(jié)果如下= 1Hnmikcdci3，4〇ομηζ)，δ (ppm) :1.06-1.23(m，5H,環(huán)己基），1.67-1.76(m，6H,環(huán)己基），3.92-3.93((1，2H, J = 7.2， CH2-環(huán)己基），4.04(8,2!1，5-〇12)，7.06-7.36(111，5!1，？11-!〇,7.6〇-7.62((1，2!1，？11-!〇,7.76-7.78(m，2H，Ph-H)，11.42(s，lH，NH);m/z 380·4(Μ++1)。
[0063] 實(shí)施例2
[0064] 在本實(shí)施例中，制備式1-2到式1-42的化合物，制備方法與實(shí)施例1式I-I化合物的 制備不同之處僅在于，步驟(1)中所述苯胺為式1-2到式1-42化合物結(jié)構(gòu)中對應(yīng)的帶有Rl基 團(tuán)的苯胺(例如1-2化合物制備時(shí)采用苯胺，1-3化合物制備時(shí)采用對甲基苯胺，1-5化合物 制備時(shí)采用 -9化合物制備時(shí)采用 1-36化合物制備時(shí)采用
根據(jù)式1-2到式1-42化合物結(jié)構(gòu)中R2的不同，而在步驟(3)中采用溴甲基 環(huán)己烷或芐基溴（例如1-2化合物制備時(shí)采用芐基溴，1-3化合物制備時(shí)采用溴甲基環(huán)己 烷），除此之外，制備方法與實(shí)施例1的式I-I化合物的制備方法相同。
[0065]制備得到的式1-2到式1-42化合物的性狀、產(chǎn)率以及結(jié)構(gòu)表征結(jié)果如下：
[0066] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-苯乙酰胺（1-2)，白色晶體，產(chǎn)率:53.6%， 1114:130.3-130.91:,^1^(0)(:13,40010?)，S(ppm):4.04(s，2H，S-CH2)，5.31(s，2H，CH 2-Ph),7.06-7.10(m,IH1Ph-H),7.21-7.36(m,9H,Ph-H),7.57-7.59(d,2H,Ph-H),7.77-7.79 (m，2H，Ph-H)，11.25(s，lH，NH);m/z 374.1(M++1)。
[0067] 2- (I -環(huán)己基甲基-1H-苯并咪唑-2-硫基）-N-p-甲苯乙酰胺（I -3)，白色晶體，產(chǎn) 率:63.5%，m.p: 127 ·7-128·4Γ ,HNMR(O)Cl3,400MHz)，δ(ρρπ〇 :1.02-1 · 19(m，5H,環(huán)己基）， I. 62-1.90(m，6H,環(huán)己基），2.27(s，3H，CH3)，3.88-3.89(d，2H，J = 3.2，CH2-環(huán)己基），3.99 (s，2H，S-CH2) ,7.06-7.30(m，4H，Ph-H),7.42-7.72(m，4H，Ph-H)，11.22(s，lH，NH);m/z 394.2(M++l)〇
[0068] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-p-甲苯乙酰胺（1-4)，白色晶體，產(chǎn)率： 12.9% ,m.p :130.1-132.0〇C OiHnmr(Cdci3^OOMHz) ,5(ppm): 2.28(s,3H,CH3),4.01 (s,2H, S-CH2),5.28(s,2H,CH2-Ph),7.07-7.34(m,9H,Ph-H),7.42-7.44(d,2H,Ph-H),7.73-7.75 (d,2H，Ph-H)，11·10(s，lH，NH);m/z 388.1(M++1)。
[0069] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-磺胺苯基）乙酰胺（1-5)，白色晶 體，產(chǎn)率：76.3%，m.p: 206.5-206 .QcCt31HNMR(DMSOdOOMHz)J(Ppm) :1.05-1.13(m，6H，環(huán) 己基），1.52-1.65(m，5H,環(huán)己基），4.00-4.02(d，2H, J = 7.2，CH2-環(huán)己基），4.38(8,2!1，5-CH2)，7·14-7·18(m，2H，Ph-H)，7·27(s，2H，NH 2),7.50-7.53(m，2H，Ph-H),7.72-7.77(m，4H， Ph-H)，10.84(s，ΙΗ,ΝΗ);m/z459.5(M++1)。
[0070] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-磺胺苯基）乙酰胺（1-6)，白色晶體，產(chǎn) 率：11.0% ,m.pJSS.SjSS.g-Cc/HNMI^DMSOJOOMHzhSbpnOMjiKsJH.S-afchSjSb， 2H，CH2-Ph)，7.15-7.18(m，2H，Ph-H)，7.15-7.29(m，5H，Ph-H)，7.26(s，2H，NH2),7.50-7.56 (m,2H,Ph-H),7.72-7.78(m,4H,Ph-H),10.84(s,lH,NH)；m/z453.2(M ++l)〇
[0071] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-氟苯基）乙酰胺（1-7)，白色晶體， 產(chǎn)率：88.0%，m.p:137.卜 137.8Γ C1HMffi(O)Cl3,400MHz)，δ(ρρπ〇 :1.00-1.29(m，5H,環(huán)己 基），1.63-1.91(m，6H,環(huán)己基），3.89-3.93(d，2H，CH2-環(huán)己基），3.98(8,2!1，5-〇12)，6.94-7.51(m，4H，Ph-H)，7.52-7.72(m，4H，Ph-H)，11.44(s，lH，NH);m/z 398·2(Μ++1)。
[0072] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-Ν_(4-氟苯基）乙酰胺（1-8)，白色晶體，產(chǎn)率： 63.9%，m.p: 155.2-156. IcC ,HNMI^CDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :4.00(s，2H，S-CH2)，5.29(s， 2H, CH2-Ph),6.95-7.34(m,9H,Ph-H),7.50-7.54(m,2H,Ph-H),7.73-7.75(d,2H,Ph-H), II. 32(s,lH,NH)；m/z 392.1(M++l)〇
[0073] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3,5-二氟苯基）乙酰胺（1-9)，白色 晶體，產(chǎn)率：72.2%，m. p :149.2-149 · 8°C</HNMR(CDCl3，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.18-1.67(m，5H， 環(huán)己基），1.71-1.88(m，6H,環(huán)己基），3.90-3.92(d，2H，J = 7.6，CH2-環(huán)己基），3.96(8,2!1，5-CH2)，6.47-6.52(m，lH，Ph-H),7.17-7·33(m，4H，Ph-H),7.71-7.74(m，2H，Ph-H)，11.94(s， lH,NH)；m/z 416.2(M++l)〇
[0074] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3，5-二氟苯基）乙酰胺（1-10)，白色晶體， 產(chǎn)率：67.2%，m.p: 400MHz)，δ(ρρπ〇 :3.96(s，2H,S-CH2) ,5.28 (s,2H,CH2-Ph),6.47-6.52(m,IH1Ph-H),7.15-7.35(m,9H,Ph-H),7.73-7.76(m,2H,Ph-H), 11.81(s,lH,NH)；m/z 410.1(M++1)〇
[0075] 2-( I-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N_(4-硝基苯基）乙酰胺（1-11)，白色晶 體，產(chǎn)率：70.7%，m.p: 166.5-167 ·4Γ ,HNMRKDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :1.04-1.20(m，5H，環(huán) 己基），1.64-1.91(m，6H,環(huán)己基），3.92-3.95((1,2H, J= 15.2，CH2-環(huán)己基），3.96(8,2!1，5-CH2)，7.26-7.36(m，4H，Ph-H),7.72-7.75(m，2H，Ph-H),8.16-8.19(m，2H，Ph-H)，12.31(s， lH,NH)；m/z 425.2(M++l)〇
[0076] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-硝基苯基）乙酰胺（1-12)，白色晶體，產(chǎn) 率：23.9%，m.p :218.9-219 ·8Γ ,HNMR(O)Cl3，400MHz)，S(ppm):4.02(s，2H，S-CH 2) ,5.31-5.33(s，2H，S-CH2)，7.19-7.37(m，8H，Ph-H)，7.72-7.78(m，3H，Ph-H)，8.17-8.19(m，2H，Ph-H)，12·20(s，lH，NH);m/z 419.1(M++1)。
[0077] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N_(2,4-二氟苯基）乙酰胺（1-13)，白色 晶體，產(chǎn)率：84.2%，m.p: 114.6-115.5°C</HNMR(CDC13，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.02-1.18(m，5H， 環(huán)己基），1.62-1.71(m，6H,環(huán)己基），3.86-3.87(d，2H, J = 7.2CH2-環(huán)己基），4.02(8,2!1，5-CH2)，6.76-6.81(m，2H，Ph-H),7.23-7.72(m，4H，Ph-H),8.36-8.37(m，lH，Ph-H)，11.65(s， lH,NH)；m/z 416.2(M++l)〇
[0078] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,4-二氟苯基）乙酰胺（1-14)，白色晶體， 產(chǎn)率：18.3%，m.p:153.7-154·S tCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)^(Pp m):4.10(s，2H，S-CH2)，5·30 (s,2H,CH2-Ph),6.80-6.88(m,2H,Ph-H),7.21-7.37(m,7H,Ph-H),7.76-7.78(m,2H,Ph-H), 8.36-8.41(m,lH,Ph-H),11.59(s,lH,NH)；m/z410.1(M ++l)〇
[0079] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(2-氟苯基）乙酰胺（1-15)，白色晶 體，產(chǎn)率：75.5%，m.p :112.7-113 ·6Γ C31Hnmr(Cdci3JOOMHz)，δ(ρρπι) :1.02-1.19(m，5H，環(huán) 己基），1.63-1.88(m，6H,環(huán)己基），3.86-3.88(d，2H，J = 7.6，CH2-環(huán)己基），4.05(8,2!1，5-CH2)，6.96-7.29(m，5H，Ph-H),7.73-7.75(m，2H，Ph-H),8.38-8.42(m，lH，Ph-H)，11.57(s， lH,NH)；m/z398.2(M++l)〇
[0080] 2-( I-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-氟苯基）乙酰胺（1-16)，白色晶體，產(chǎn)率： 85.9% ,1114:157.8-158.51:,11^^(0)(:13,40010?)，δ(ρρπ〇 :4.05(s，2H，S-CH2)，5.23(s， 2H, CH2-Ph),6.96-7.31(m,10H,Ph-H),7.75-7.78(m,2H,Ph-H),8.37-8.41(m,IH 1Ph-H), 11.46(s,lH,NH)；m/z 392.1(M++l)〇
[0081 ] 2-( 1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3,5-二甲基苯基）乙酰胺（1-17)，白 色晶體，產(chǎn)率：36.8%，m.p: 104.8-105. StCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :1.09-1 ·26(ι?， 5H，環(huán)己基），1.69-1.98(m，6H,環(huán)己基），2.27-2.37(s，6H，2CH3) ,3.94-3.96(d，2H，J = 7.6， CH2-環(huán)己基），4.04(S-CH2)，6·76(s，lH，Ph-H) ,7.25-7.38(m，4H，Ph-H) ,7.783-7.80(m，2H， Ph-H)，11·22(s，1H，NH);m/z 408·3(M++1)。
[0082] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(3,5-二甲基苯基）乙酰胺（1-18)，白色晶 體，產(chǎn)率：12.5%，m.p: lSS.S-myCc/HNMI^CDChdOOMHz)，S(ppm):2.23(s，6H，2CH 3)， 3.96-3.97(s,2H, S-CH2), 5.22(s,2H, CH2-Ph), 6.67(s, IH1Ph-H), 7.14-7.30(m,9H,Ph-H), 7.72-7.74(d,2H,Ph-H),11.01(s,lH,NH)；m/z402.3(M ++l)〇
[0083] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(2-溴苯基）乙酰胺（1-19)，白色晶 體，產(chǎn)率：54.5%，m.p:107.9-108 jrc/HNMI^CDCh，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.26-1 ·75(ι?，5H，環(huán) 己基），1.90-1.96(m，6H,環(huán)己基），3.91-3.92(d，2H，J = 7.2，CH2-環(huán)己基），4.20(8,2!1，5-CH2 ),6.94-6.98(m,IH1Ph-H),7.24-7.32(m,3H,Ph-H),7.49-7.51(m,2H,Ph-H),7.72-7.74 (m，lH，Ph-H)，8.23-8.25(m，lH，Ph-H)，10.38(s，lH，NH);m/z 458.2(M++1)。
[0084] 2-( I-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-溴苯基）乙酰胺（1-20)，白色晶體，產(chǎn)率： 71.8%，m.p: 141.4-142.6°C ,HNMI^CDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :4.17(s，2H，S-CH2)，5.26(s， 2H, CH2-Ph),6.92-6.94(m,IH1Ph-H),7.15-7.29(m,8H,Ph-H),7.44-7.47(m,IH 1Ph-H), 7.70-7.72(m，lH，Ph-H)，8.18-8.21(m，lH，Ph-H)，10.26(s，lH，NH);m/z 452.0(M+-2)。
[0085] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-三氟甲基苯基）乙酰胺（1-21)，白 色晶體，產(chǎn)率:78.2% ,HKp = IHj-IisjtCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :1.03-1 ·22(ι?， 5H,環(huán)己基），1.63-1 ·92(ι?，6H,環(huán)己基），3.89-3.93(d，2H, J= 18.8CH2-環(huán)己基），3.98(s， 2H，S-CH2)，7.12-7.32(m，4H，Ph-H),7.58-7·72(m，4H，Ph-H)，11.67(s，lH，NH);m/z 448.2 (M++1)。
[0086] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-三氟甲基苯基）乙酰胺（1-22)，白色晶 體，產(chǎn)率：96.2% ,HKp=Issj-Iss-StCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :4.00(s，2H，S-CH2)， 5.28(s,2H, CH2-Ph),7.07-7.33(m,IOH1Ph-H),7.58-7.60(d,2H,Ph-H),7.73-7.75(d,lH, Ph-H), 11.53(s,1H,NH)；m/z 442.1(M++l)〇
[0087] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(2-氯苯基）乙酰胺（1-23)，白色晶 體，產(chǎn)率:84.5%，m.p :113.9-114.6Γ C31Hnmr(Cdci3JOOMHz)，δ(ρρπι) :1.02-1.19(m，5H，環(huán) 己基），1.63-1.71 (m，6H,環(huán)己基），3.86-3.88((1,2H, J = 7.6CH2-環(huán)己基），4.15(8,2!1，5-CH2 ),6.96-7.69(m,6H,Ph-H),8.31-8.32(d,IH1Ph-H),8.33-8.34(d,IH 1Ph-H),10.67(s, lH,NH)；m/z 414.1(M++l)〇
[0088] 2-( I-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-氯苯基）乙酰胺（1-24)，白色晶體，產(chǎn)率： 79.7%，m.p: 139.3-140.7Γ CiHnmr(CdcI3JOOMHz)，δ(ρρπ〇 :4.17(s，2H，S-CH2)，5.27(s， 2H, CH2-Ph),6.97-7.01(m,IH1Ph-H),7.17-7.32(m,IOH 1Ph-H),7.69-7.71(d,IH1Ph-H), 8.31-8.34(d,lH,Ph-H),10.59(s,lH,NH)；m/z408.3(M ++l)〇
[0089] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,4-二氯苯基）乙酰胺（1-25)，白色 晶體，產(chǎn)率:44.6%，m.p:122.9-123·%~</ΗΝΜΚ(αχη3,400ΜΗζ)，δ(ρρπι):1·17-1·19(πι，6Η， 環(huán)己基），1.63-1.92(m，5H,環(huán)己基），3.87-3.89(d，2H, J = 7.6CH2-環(huán)己基），4.13(8,2!1，5-CH2)，7·18-7.30(m，4H，Ph-H),7.64-7.66(m，2H，Ph-H),8.30-8.32((1,lH，Ph-H)，10.83(s， lH，NH);m/z 449.1(M++2)。
[0090] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,4-二氯苯基）乙酰胺（1-26)，白色晶體， 產(chǎn)率：73.5%，m.p: 400MHz)，δ(ρρπ〇:4· 15(s，2H，S-CH2)，5.27 (s，2H，CH2-Ph)，7.17-7.34(m，10H，Ph-H)，7.68-7.70(m，lH，Ph-H)，8.30-8.32(d，lH，Ph-H)，10.76(s，lH，NH);m/z 443·0(Μ++2)。
[0091] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-三氟甲基苯基）乙酰胺（1-27)，白 色晶體，產(chǎn)率:89.4%，m.p: IHj-Iis-OtCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :1.04-1 ·18(ι?， 5H,環(huán)己基），1.67-1.92(m，6H,環(huán)己基），3.88-3.90(d，2H，J = 7.6,CH2-環(huán)己基），4.12-4.13 (s，2H，S-CH2)，7·19-7.25(m，4H，Ph-H),7.52-7.66(m，3H，Ph-H),7.94-7·98(ι?，lH，Ph-H)， 10.69(s,lH,NH)；m/z 448.2(Μ++1)〇
[0092] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2-三氟甲基苯基）乙酰胺（1-28)，白色晶 體，產(chǎn)率：62.3%，m.p: 139.0-139 ·7Γ ,HNMR(O)Cl3，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :4.09(s，2H，S-CH2)， 5.23(s,2H, CH2-Ph),7.14-7.26(m,9H,Ph-H),7.46-7.64(m,3H,Ph-H),7.93(s,IH 1Ph-H), 10.52(s,lH,NH)；m/z 442.1(M++l)〇
[0093] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-甲氧基苯基）乙酰胺（1-29)，白色 晶體，產(chǎn)率：85.5%，m.p:108.0-108.fCcZHNMI^CDCh，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 : 1 ·24(ι?，5H,環(huán)己 基），1.63-1.91(m，6H,環(huán)己基），3.77(s,3H，0CH3) ,3.88-3.90((1, J = 7.2,2H,CH2-環(huán)己基）， 3.99(s，2H，S-CH2)，6.59-6.62(m，lH，Ph-H)，7.03-7.05(m，lH，Ph-H)，7.14-7.18(m，lH，Ph-Η)，7·25-7.33(m，4H，Ph-H)，7·72-7.74(m，lH，Ph-H)，11.44(s，lH，NH);m/z 410.2(M++1)。
[0094] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-甲氧基苯基）乙酰胺（1-30)，白色晶體， 產(chǎn)率：49.6% ,1114:126.5-127.41:,11^^(0)(:13,40010?)，S(ppm):3.79(s，3H，0CH 3)，3.99 (s，2H，S-CH2)，5.24(s，2H，CH2-Ph)，6.59-6.61(m，lH，Ph-H)，7.02-7.04(m，lH，Ph-H) ,7.13-7.33(m，10H，Ph-H)，7.73-7.75(m，lH，Ph-H)，11.310(s，lH，NH);m/z 404·1(Μ++1)。
[0095] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-硝基苯基）乙酰胺（1-31)，白色晶 體，產(chǎn)率：70.7%，m.p:125.6-126 · 5Γ ,HNMRKDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :1.10-1.18(m，5H，環(huán) 己基），1.64-1.89(111，6!1，環(huán)己基），3.9卜3.93((1，了 = 7.2,2!1，〇12-環(huán)己基），4.00(8,2!1，5-CH2),7.30-7.45(m,4H,Ph-H),7.43-7.45(m,IH 1Ph-H),7.88-7.90(m,2H,Ph-H),8.52(m, IH1Ph-H),12.23(s,lH,NH)；m/z 425.4(M++l)〇
[0096] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-硝基苯基）乙酰胺（1-32)，白色晶體，產(chǎn) 率：71.7%，m.p :189.7-190 · GtCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)J(Pp m) :4.01 (s，2H，S-CH2)，5· 31 (s，2H，CH2-Ph)，7·19-7.46(m，9H，Ph-H)，7·79-7·81(ι?，lH，Ph-H)，7.89-7.92(m，2H，Ph-H)， 8.50-8.51(m,lH,Ph-H),12.09(s,lH,NH)；m/z419.1(M ++l)〇
[0097] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-甲氧基苯基）乙酰胺（1-33)，白色 晶體，產(chǎn)率：73.3%，m.p: 142.0-142.7Γ ,HNMR(O)Cl3，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.06-1.17(m，5H， 環(huán)己基），1.63-1.72(m，6H,環(huán)己基），3.75(s，3H，0CH3) ,3.88-3.89((1, J = 7.6,2H,CH2-環(huán)己 基），3.99(s，2H，S-CH2)，6.80-6.83(m，2H，Ph-H)，7.25-7.31(m，3H，Ph-H)，7.47-7.49(m, 2H，Ph-H)，7.70-7.72(m，lH，Ph-H)，11.22(s，lH，NH);m/z 410.2(M++1)。
[0098] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-甲氧基苯基）乙酰胺（1-34)，白色晶體， 產(chǎn)率：24.8%，m. p :140.1-141 .(TC ,Hnmr(Cdci3JOOMHz)，S(ppm):3.79(s，3H，0CH 3)，4.03 (s，2H，S-CH2)，5.31(s，2H，CH2-Ph)，6.84-6.86(m，2H，Ph-H)，7.21-7.36(m，7H，Ph-H) ,7.48-7.51(m，2H，Ph-H)，7.75-7.77(m，2H，Ph-H)，ll.ll(s，lH，NH);m/z 404·1(Μ++1)。
[0099] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基）乙酰胺（1-35)， 白色晶體，產(chǎn)率：79.6%，m.p:159.6-160 ·4Γ</ΗΝΜΚ(α)α3,400ΜΗζ)，δ(ρρπι) :1.03-1.17(m， 5H，環(huán)己基），1.63-1.90(m，6H,環(huán)己基），3.82-3.89(s，6H，20CH3) ,3.91-3.94(d，2H,CH2-環(huán) 己基），3.99(s，2H，S-CH2) ,6.75-6.77(111，lH，Ph-H) ,6.96-6.99(111，lH，Ph-H) ,7.25-7.35(m, 4H，Ph-H)，7.69-7.71(m，lH，Ph-H)，11.31(s，lH，NH);m/z 440.2(M++1)。
[0100] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3,4-二甲氧基苯基）乙酰胺（1-36)，白色晶 體，產(chǎn)率：40.3%，111.?:133.7-134.9。(：。 1顯]\?(〇0(：13,40010^)，3(??111):3.82-3.87(111，6!1， 20CH 3),4.00(s,2H, S-CH2), 5.28(s,2H,CH2-Ph),6.75-6.82(m, IH1Ph-H), 6.96-7.02(m,lH, Ph-H),7.20-7.38(m,9H,Ph-H),7.72-7.78(m,IH1Ph-H),11.17(s,lH,NH)；m/z 434.I(M++ l)〇
[0101] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基）-N-(4-溴苯基）乙酰胺（1-37)，白色晶 體，產(chǎn)率：76.4% ,HKp = HSj-Hg-ScCt31HNMR(CDCl3JOOMHz)，δ(ρρπ〇 :1.03-1.29(m，5H，環(huán) 己基），1.66-2.08(m，6H,環(huán)己基），3.93-3.96((1, J= 12.0,2H，CH2-環(huán)己基），4.01(8,2!1，5-CH2 ),7.28-7.36(m,3H,Ph-H),7.39-7.41(m,2H,Ph-H),7.49-7.52(m,2H,Ph-H),7.73-7.75 (m,lH,Ph-H),11.65(s,lH,NH)；m/z457.1(M +-2)〇
[0102] 2-( 1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(4-溴苯基）乙酰胺（1-38)，白色晶體，產(chǎn)率： 33.2%，m.p: 171.1-172.3°C ,HNMI^CDChJOOMHz)，δ(ρρπ〇 :3.95(s，2H，S-CH2)，5.26(s， 2H，CH2-Ph)，7·17-7.19(m，3H，Ph-H),7.23-7.25(m，3H，Ph-H),7.27-7.40(m，2H，Ph-H)， 7.43-7.47(m,3H,Ph-H),7.72-7.77(m,2H,Ph-H),11.48(s,lH,NH)；MS(ESI):m/z 451.0(M +_2)。
[0103] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,5-二氯苯基）乙酰胺（1-39)，白色 晶體，產(chǎn)率：89.2%，m.p: 135.4-136.5Γ ,HNMR(O)Cl3，400ΜΗζ)，δ(ρρπ〇 :1.09-1.23(m，5H， 環(huán)己基），1.63-1.89(m，6H,環(huán)己基），3.87-3.89((1, J = 7.2,2H，CH2-環(huán)己基），4.13(8,2!1，5-CH2),6.95-6.97(m,IH 1Ph-H),7.19-7.28(m,4H,Ph-H),7.65-7.67(m,IH1Ph-H),8.45(s, IH1Ph-H),10.86(s,lH,NH)；m/z 449.1(M++2)〇
[0104] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(2,5-二氯苯基）乙酰胺（1-40)，白色晶體， 產(chǎn)率 ：45.2%，111.口：135.0-135.7。(：。1顯]\?(〇)(：13,4001泡），5( ??111):4.14-4.15(8,2!1，5-CH2),5.26-5.26(s,2H, CH2-Ph),6.95-6.98(m,IH1Ph-H),7.19-7.31(m,9H,Ph-H),7.68-7.70(m，lH，Ph-H)，8.44-8.46(m，lH，Ph-H)，10.78(s，lH，NH) ;m/z443.0(M++2)。
[0105] 2-(1-環(huán)己基甲基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-三氟甲基-4-氯苯基）乙酰胺（I-41)，白色晶體，產(chǎn)率：83.0%，m.p: 140.0-142.0°C</HNMR(CDCl3,400MHz)，δ(ρρπ〇 : 1.12-1.28(m，5H,環(huán)己基），1.67-1.93(m，6H,環(huán)己基），3.93-3.95(d，2H, J = 7.6，CH2-環(huán)己基）， 4.01(s，2H，S-CH2)，7.33-7.42(m，4H，Ph-H)，7.73-7.81(m，2H，Ph-H)，7.97-7.98(m，lH，Ph- H)，12·17(s，lH，NH);m/z 438.1(M++2)。
[0106] 2-(1-芐基-IH-苯并咪唑-2-硫基)-N-(3-三氟甲基-4-氯苯基）乙酰胺（1-42)，白 色晶體，產(chǎn)率:52.5%，111.?:151.0-152.0°(：。 1!1匪1?(〇)(：13,40010^)，3(??111):3.98(8,2!1，5-CH 2),5.29(s,2H, CH2-Ph),7.18-7.20(m,2H,Ph-H),7.24-7.35(m,6H,Ph-H),7.37-7.39(m, lH，Ph-H)，7.73-7.78(m，2H，Ph-H)，7.92(m，lH，Ph-H)，11.99(s，lH，NH);m/z 477·1(Μ++2)。
[0107] 實(shí)施例3
[0108] 在本實(shí)施例中，對式I-I到式1-35化合物的體外抗HCV活性進(jìn)行評價(jià)，采用人肝癌 細(xì)胞株Huh 7.5.1進(jìn)行體外細(xì)胞水平抗HCV活性評價(jià)，方法描述如下：
[0109] MTT法檢測藥物細(xì)胞毒性:取對數(shù)生長期的Huh 7.5.1細(xì)胞，9 X IO3個(gè)細(xì)胞/孔鋪于 96孔板，貼壁5小時(shí)后，加入2yL DMSO梯度稀釋藥物，5倍稀釋，5個(gè)稀釋度，每個(gè)梯度設(shè)有三 個(gè)重復(fù)孔，同時(shí)設(shè)置空白對照（只含培養(yǎng)基）、細(xì)胞對照、藥物顏色對照、DMSO對照及抗HCV陽 性藥物利巴韋林對照，終體積200yL/孔。將培養(yǎng)板置于37 °C、5 %⑶2培養(yǎng)箱進(jìn)行培養(yǎng)。第三 天于實(shí)驗(yàn)孔加入20yL的5mg/mL MTT溶液，37 °C、5 % CO2孵育4小時(shí)。棄去上清，加入150yL/孔 的DMSO，振蕩溶解10分鐘后，于酶標(biāo)儀上測定0D49Q的值，并以Graphad Prism 5 · 0計(jì)算藥物 IC5〇(IC5Q:半數(shù)抑制濃度，將細(xì)胞生長抑制50%所需的濃度)的值。計(jì)算公式:細(xì)胞生長抑制 率（％ ) = α_試驗(yàn)孔OD值/對照孔OD值）X 100%。
[0110] HCV復(fù)制抑制試驗(yàn):取對數(shù)生長期的Huh 7.5.1細(xì)胞，以9 X IO3個(gè)細(xì)胞/孔鋪于96孔 板，貼壁5小時(shí)后，加入2yL DMSO梯度稀釋藥物，5倍稀釋，5個(gè)稀釋度，每個(gè)梯度設(shè)有三個(gè)重 復(fù)孔，同時(shí)加入病毒，設(shè)細(xì)胞對照、病毒對照、抗HCV陽性對照（IFNa-Ib及利巴韋林）、DMS0對 照，終體積200yL/孔。將培養(yǎng)板置于37 °C、5 % CO2培養(yǎng)箱進(jìn)行培養(yǎng)，3天后收集上清3000rpm/ min離心10min，取澄清上清進(jìn)行RNA載量檢測。以Graphad Prism 5.0計(jì)算HCV復(fù)制抑制率及 EC5Q(EC5t):半數(shù)效應(yīng)濃度，引起受試對象50%個(gè)體產(chǎn)生一種特定效應(yīng)的藥物劑量）。計(jì)算公 式:HCV復(fù)制抑制率（％ ) = ( 1-試驗(yàn)孔HCV RNA載量/對照孔HCV RNA載量）X 100 %。
[0?11 ] 抗HCV藥效評價(jià):治療指數(shù)(Therapeutic index，TI)為藥物對細(xì)胞的半數(shù)抑制濃 度IC5q和對病毒的半數(shù)效應(yīng)濃度的比值，代表藥物的安全性，此數(shù)值越大越安全。
[0112] 以抗HCV臨床治療藥物利巴韋林(Ribavirin)作為陽性對照。按上述方法對合成的 化合物I進(jìn)行了藥物細(xì)胞毒性和抗HCV病毒活性篩選，具體測試數(shù)據(jù)（IC 5Q、EC5()及TI值)參見 表2,從表2中可見，所有化合物對HCV病毒復(fù)制具有明顯抑制作用，他們的治療指數(shù)比利巴 韋林高5-10倍，可作為抗HCV的先導(dǎo)化合物及藥物候選物進(jìn)一步研究開發(fā)。
[0113] 表2

[0116]
【申請人】聲明，本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合 物及其制備方法和用途，但本發(fā)明并不局限于上述實(shí)施例，即不意味著本發(fā)明必須依賴上 述實(shí)施例才能實(shí)施。所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn) 品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和 公開范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物，其特征在于，其具有式I所示結(jié)構(gòu)：式I中，Ri為H、鹵素、-N02、-S02NH2、取代的或未取代的C1-C10烷基或取代的或未取代的 C1-C10烷氧基中的任意一種或至少兩種的組合;R2為環(huán)己甲基或芐基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物，其特征在于，所述鹵素為F、 Cl、Br或I中的任意一種或至少兩種的組合。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物，其特征在于，所述2-硫乙 酰胺苯并咪唑類化合物為具有以下結(jié)構(gòu)的化合物中的任意一種或至少兩種的組合：4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物的制備方法，其特 征在于，所述方法包括以下步驟： (1) 式II所示苯胺與式X所示酰鹵化合物反應(yīng)得到式III所示鹵代-芳香酰胺，反應(yīng)式 如下：(2) 將步驟（1)得到的α-鹵代-芳香酰胺與2-巰基苯并咪唑反應(yīng)得到式IV所示2-(1Η-苯 并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺，反應(yīng)式如下：(3) 步驟(2)得到的2-( 1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺與溴甲基環(huán)己烷或芐基溴 反應(yīng)得到式I所示2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物，反應(yīng)式如下：其中，RiSH、鹵素、-N02、-S02NH2、取代的或未取代的C1-C10烷基或取代的或未取代的 C1-C10烷氧基中的任意一種或至少兩種的組合;R2為環(huán)己甲基或芐基，R和R'為鹵素。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述取代苯胺與式X所示酰鹵 化合物的摩爾比為1: (1-1.5); 優(yōu)選地，式X所示酰鹵化合物為溴乙酰溴或氯乙酰氯； 優(yōu)選地，步驟(1)在弱堿性試劑存在下進(jìn)行； 優(yōu)選地，所述弱堿性試劑為碳酸氫鈉、碳酸鉀或三乙胺中的任意一種或至少兩種的組 合； 優(yōu)選地，所述弱堿性試劑與式II所示苯胺的摩爾比為（1-4): 1; 優(yōu)選地，步驟(1)所述反應(yīng)中所用溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的任意一種或至 少兩種的組合； 優(yōu)選地，步驟（1)所述反應(yīng)的溫度為0-30°C ; 優(yōu)選地，步驟(1)所述反應(yīng)的時(shí)間為1-8小時(shí)。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述α-鹵代-芳香酰胺與 2-巰基苯并咪唑的摩爾比1: (1-4); 優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)在弱堿性試劑存在下進(jìn)行； 優(yōu)選地，所述弱堿性試劑為碳酸氫鈉、碳酸鉀或三乙胺中的任意一種或至少兩種的組 合； 優(yōu)選地，所述弱堿性試劑與2-巰基苯并咪唑的摩爾比為（1-4): 1; 優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)中所用溶劑為DMF、丙酮或四氫呋喃中的任意一種或至少兩 種的組合； 優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)的溫度為60-90°C ; 優(yōu)選地，步驟(2)所述反應(yīng)的時(shí)間為5-24小時(shí)。7. 根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)所述2-(1Η-苯并 咪唑-2-硫基)-N-苯基乙酰胺與溴甲基環(huán)己烷或芐基溴的摩爾比為1: (1-2)。8. 根據(jù)權(quán)利要求4-7中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，步驟(3)在弱堿性試劑存 在下進(jìn)行； 優(yōu)選地，所述弱堿性試劑為碳酸氫鈉、碳酸鉀或三乙胺中的任意一種或至少兩種的組 合； 優(yōu)選地，所述弱堿性試劑與2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基）-N-苯基乙酰胺的摩爾比為（1- 4):1； 優(yōu)選地，步驟(3)所述反應(yīng)中所用溶劑為吡啶、DMF、二氯甲烷或三氯甲烷中的任意一種 或至少兩種的組合； 優(yōu)選地，步驟(3)所述反應(yīng)的溫度為50-100°C; 優(yōu)選地，步驟(3)所述反應(yīng)的時(shí)間為3-6小時(shí)。9. 根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步 驟： (1) 摩爾比為1: (1-1.5)的式II所示苯胺與式X所示酰鹵化合物在弱堿性試劑存在下， 于0-30 °C反應(yīng)1_8小時(shí)，得到式III所不α-鹵代-芳香酰胺； (2) 將摩爾比1:(1-4)的步驟（1)得到的α-鹵代-芳香酰胺與2-巰基苯并咪唑在弱堿性 試劑存在下，于為60_90°C反應(yīng)5-24小時(shí)，得到式IV所示2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基 乙酰胺； (3) 摩爾比為1: (1 -2)的步驟(2)得到的2-(1Η-苯并咪唑-2-硫基)-Ν-苯基乙酰胺與溴 甲基環(huán)己烷或芐基溴，在弱堿性試劑存在下，于50-100°C反應(yīng)3-6小時(shí)，得到式I所示2-硫乙 酰胺苯并咪唑類化合物。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的2-硫乙酰胺苯并咪唑類化合物在制備抗丙型肝 炎病毒藥物中的用途。
【文檔編號】A61P31/14GK105859633SQ201610212841
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年4月7日
【發(fā)明人】馮悅, 高鳳萍, 何嚴(yán)萍, 夏雪山, 郭瓊, 岳蕾, 王子恒
【申請人】昆明理工大學(xué), 云南大學(xué)