一種苯并(c)吖啶酰胺基硫脲衍生物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及抗腫瘤藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種苯并（c) 吖啶酰胺基硫脲衍生物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 吖啶是一類具有大環(huán)共輒體系的含氮有機(jī)雜環(huán)化合物，其芳香結(jié)構(gòu)可以很好地嵌 入到DNA雙螺旋中，可阻斷癌癥細(xì)胞的復(fù)制，在抗腫瘤方面表現(xiàn)出重要的意義。在吖啶衍生 物中，叮啶基是藥物與DNA的結(jié)合部分，藥物抗腫瘤和致突變作用跟吖啶基環(huán)與DNA的親和 性緊密相關(guān)。此外，本發(fā)明人在申請(qǐng)?zhí)枮椋?01410521970. 6的專利申請(qǐng)文件中公開了一種 吖啶酰胺基硫脲類衍生物及其制備方法和用途，以吖啶為母環(huán)，合成吖啶酰胺基硫脲類衍 生物具有抗癌活性，但是抗癌活性相對(duì)較弱。在這基礎(chǔ)上本發(fā)明人通過研究發(fā)現(xiàn)用苯并吖 啶作為母環(huán)比吖啶作為母環(huán)的活性強(qiáng)很多。本發(fā)明的創(chuàng)新之處在于通過在苯并（c)吖啶環(huán) 的7-位上連接活性基團(tuán)含甲氧基酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型含甲氧基苯并（c)吖啶衍生 物，該衍生物目前尚未有報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于克服以上不足，并且填補(bǔ)研究的空白，提供一種苯并（c)吖啶 酰胺基硫脲衍生物，本發(fā)明用苯并吖啶作為母環(huán)比吖啶的活性強(qiáng)很多，同時(shí)通過在苯并（c) 吖啶環(huán)的7-位上連接活性基團(tuán)含甲氧基酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型含甲氧基苯并（c)吖啶 衍生物，活性疊加，在改造后的苯并吖啶分子能夠具有更高的DNA嵌入能力，從而增強(qiáng)它們 的抗腫瘤活性、選擇性，并同時(shí)能降低其毒性；抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲類衍生物大大增 強(qiáng)。
[0004] 本發(fā)明的另一個(gè)目的提供一種種苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供的技術(shù)方案為：
[0006] -種種苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物，其具有結(jié)構(gòu)式④：
[0008]理化性質(zhì)：橙黃色粉末，沸點(diǎn)：164-1681^? NMR(DMS0-d6,400MHz)，δ :11· 33 (br， s，lH，-NH)，10.76 (br，s，lH，-NH)，10.34 (br，s，lH，-NH)，9.45 (s，lH，ArH)，9.41 (d，lH， J = 8. 5, ArH)，8. 38 (d，1H，J = 8. 5, ArH)，8. 31 (s，1H，ArH)，8. 16 (d，2H，J = 7. 2, ArH)， 8. 13(d，1H，J = 7. 2, ArH)，8. 00-8. ll(m，2H，ArH)，7. 91-8. 04(m，2H，ArH)，7. 82(d，1H，J = 7. 2, ArH)，7. 71 (d，1H，J = 7. 2, ArH)，7. 63-7. 68 (m，2H，ArH) ;13C NMR(DMS0-d6,100MHz)， δ 184. 32, 167. 72, 148. 11，148. 06, 143. 12, 134. 10, 133. 11，132. 89, 132. 26,131. 43， 130. 79,130. 28,129. 77,129. 23,128. 57,128. 23,126. 43,124. 25,123. 12 ;
[0009] -種種苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物的制備方法，所述種苯并（c)吖啶酰胺基 硫脲衍生物的合成路線如下：
[0011] 所述苯并（C)吖啶酰胺基硫脲衍生物的制備方法包括以下步驟：
[0012] 1)以鄰溴苯甲酸和萘胺為原料，碳酸鉀和銅粉為催化劑，加入正戊醇作為溶劑，經(jīng) 烏爾曼反應(yīng)得到化合物N-萘基鄰氨基苯甲酸①；
[0013] 2)所述化合物N-萘基鄰氨基苯甲酸①與三氯氧磷經(jīng)過關(guān)環(huán)反應(yīng)，制得化合物 7_氯苯并（c)吖啶②；
[0014] 3)所述化合物7-氯苯并（c)吖啶②在相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨和十二烷基三 甲基氯化銨作用下，與硫氰化鈉發(fā)生親核取代反應(yīng)制得7-苯并（c)吖啶異硫氰酸酯③；
[0015] 4)將7-苯并（c)吖啶異硫氰酸酯③溶于無(wú)水乙醇后加入對(duì)甲氧基苯甲酰肼，回流 反應(yīng)，反應(yīng)過程中橙黃色粉末固體析，抽濾后即得目標(biāo)產(chǎn)物7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲 酰胺基硫脲④。
[0016] -種所述的苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物在制備抗腫瘤藥物中應(yīng)用。
[0017] 進(jìn)一步地，所述苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物與輔料組合制成注射劑、片劑、丸 劑、膠囊、懸浮劑或乳劑。
[0018] 進(jìn)一步地，所述輔料為乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊 精、聚維酮、十Λ醇、硬脂酸、微晶纖維素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氫鈉、碳酸媽、低取代羥 丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、滑石粉中的幾種，與輔料組合制成注射劑、片劑、丸劑、膠囊、懸 浮劑或乳劑使用后利于人體吸收，使得藥效充分發(fā)揮，看腫瘤效果更加顯著，并且方便使 用。
[0019] 本發(fā)明用苯并吖啶作為母環(huán)比吖啶的活性強(qiáng)很多，同時(shí)通過在苯并（c)吖啶環(huán)的 7-位上連接活性基團(tuán)甲氧基酰胺基硫脲結(jié)構(gòu)，合成新型含甲氧基苯并（c)吖啶衍生物，活 性疊加，在改造后的苯并（c)吖啶分子能夠具有更高的DNA嵌入能力，從而增強(qiáng)它們的抗腫 瘤活性、選擇性，抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲類衍生物大大增強(qiáng)，該合成的化合物是7-苯 并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲，本發(fā)明所采用的制備化合物7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧 基苯甲酰胺基硫脲的方法，使得目標(biāo)產(chǎn)物7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲的產(chǎn)率 比原先的制備方法大大提高，同時(shí)7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲的純度也增高 了，而且制備方法簡(jiǎn)單易于操作，反應(yīng)時(shí)間短，經(jīng)體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)表明，該化合物具有強(qiáng)的 抗腫瘤活性，在制備抗腫瘤藥物中應(yīng)用，與藥學(xué)可接受的輔料組合制成注射劑、片劑、丸劑、 膠囊、懸浮劑或乳劑。
【附圖說明】
[0020] 圖1為7-苯并（C)吖啶苯甲酰胺基硫脲核磁共振氫譜；
[0021] 圖2為7-苯并（c)吖啶苯甲酰胺基硫脲核磁共振碳譜。
【具體實(shí)施方式】
[0022] 結(jié)合下面實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書 文字能夠據(jù)以實(shí)施。
[0023] 實(shí)施例1
[0024] -種種苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物，其具有結(jié)構(gòu)式：
[0026] 所述種苯并（c)吖啶酰胺基硫脲衍生物的合成路線如下：
[0028] 7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲④的制備，其具體步驟如下：
[0029] 1)在三頸瓶中，加入15份鄰溴苯甲酸、8份萘胺、13份碳酸鉀和0. 7份銅粉，加入 70份正戊醇作為溶劑，10(TC反應(yīng)1小時(shí)后，減壓除去正戊醇后，再加入450份水，溫度75°C 反應(yīng)25分鐘，過濾后用水洗滌濾餅，收集洗滌后的水與濾液合并，用濃鹽酸酸化至PH值為 2,析出大量紫黑色沉淀，抽濾，所得黑色固體用丙酮重結(jié)晶，干燥后得到N-萘基鄰氨基苯 甲酸①，正戊醇作為溶劑能很好的溶解鄰溴苯甲酸和萘胺，從而提高了反應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率；
[0030] 2)在圓底燒瓶中，加入上述得到的20份N-萘基鄰氨基苯甲酸①及8份三氯氧 磷，在12分鐘內(nèi)將反應(yīng)物的溫度加熱至80°C，反應(yīng)物沸騰反應(yīng)，待沸騰趨緩，將溫度升高至 105°C，反應(yīng)2小時(shí)后，冷卻至室溫，將圓底燒瓶中的物質(zhì)緩慢傾入濃氨水、碎冰和氯仿的混 合物中，其中待固體完全溶解，靜止后分離出氯仿層，水層再用氯仿萃取1次，合并氯仿萃 取液，用無(wú)水氯化鈣干燥10小時(shí)后，過濾，蒸除溶劑，得到7-氯苯并（c)吖啶②；
[0031] 3)在圓底燒瓶中，加入14份7-氯苯并（c)吖啶②及160份丙酮，回流溶解后加 入11份硫氰化鈉、〇. 1份四丁基溴化銨和〇. 05十二烷基三甲基氯化銨，反應(yīng)2h后，有黃色 固體粉末析出，抽濾，水洗滌后得到7-苯并（c)吖啶異硫氰酸酯③，其中四丁基溴化銨和 十二烷基三甲基氯化銨復(fù)配使用作為相催化劑，大大提高的反應(yīng)速率，縮短了反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn) 物7-苯并（c)吖啶異硫氰酸酯純度增加；
[0032] 4)在圓底燒瓶中，加入10份7-苯并（c)吖啶異硫氰酸酯③及50份乙醇，后加入 11份對(duì)甲氧基苯甲酰肼，回流反應(yīng)2h，反應(yīng)過程中有大量固體析出，冷卻抽濾得橙黃色固 體即為7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲④，通過步驟3得到的純度高7-苯并（c) 吖啶異硫氰酸酯作為反應(yīng)物從而使得最終產(chǎn)物7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲 ④的純度也相應(yīng)提高。
[0033] 可將步驟4)得到的其中3份7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲與8份乙 醇、2份丙二醇、2份聚乙二醇組合制成注射劑；將其中2份7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲 酰胺基硫脲與3份二甘醇、1份三乙酸甘油酯、1份甘油、2份碳酸鈣、3份低取代羥丙基甲基 纖維素、1份硬脂酸鎂、1份滑石粉、8份淀粉組合制成片劑；將其中1份7-苯并（c)吖啶對(duì) 甲氧基苯甲酰胺基硫脲與1份甘油、5份糊精、1份聚維酮、1份十八醇、0. 5份硬脂酸、0. 5份 微晶纖維素、0. 5份乳糖組合制成丸劑；將其中2份7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫 脲與2份甘露醇、1。5份碳酸氫鈉、2份低取代羥丙基甲基纖維素、0. 5份硬脂酸鎂、1滑石 粉組合制成膠囊；將其中2份7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲與5份乙醇、1份聚 乙二醇、2份碳酸鈣、1份低取代羥丙基甲基纖維素、0. 5份硬脂酸鎂組合制成懸浮劑；將其 中2份7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲與2份乙醇、1份丙二醇、1份聚乙二醇、2 份甘油、1份糊精、3份淀粉、0. 2份乳糖組合制成乳劑。
[0034] 實(shí)施例1所得到的7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲經(jīng)過核磁共振氫 譜分析如圖 1 所示得到以下數(shù)據(jù)NMR(DMS0-d6,400M Ηζ)，δ :11.33(br，s，lH，-NH)， 10. 76 (br，s，1H，-NH)，10. 34 (br，s，1H，-NH)，9· 45 (s，1H，ArH)，9· 41 (d，1H，J = 8· 5, ArH)， 8. 38 (d，1H，J = 8. 5, ArH)，8. 31 (s，1H，ArH)，8. 16 (d，2H，J = 7. 2, ArH)，8. 13 (d，1H，J =7.2, ArH)，8.00-8. ll(m，2H，ArH)，7.91-8.04(m，2H，ArH)，7.82(d，lH，J = 7.2, ArH)， 7. 71 (d，1H，J = 7. 2, ArH)，7. 63-7. 68 (m，2H，ArH);
[0035] 實(shí)施例1所得到的7-苯并（c)吖啶對(duì)甲氧基苯甲酰胺基硫脲經(jīng)過核磁共振碳 譜分析如圖 2 所示得到以下數(shù)據(jù)：13C NMR(DMS0-d6,100MHz)，δ 184. 32,167. 72,148. 11， 148. 06,143. 12,134. 10,133. 11，1