N-保護(hù)的雙-3,6-(4-氨基烷基)-2,5-二酮哌嗪的形成的制作方法
【專利摘要】公開的實(shí)施方案詳述了用于從氨基酸合成二酮哌嗪的改進(jìn)的方法。特別是用于從N?保護(hù)的氨基酸到N?保護(hù)的3,6?(氨基烷基)?2,5?二酮哌嗪的環(huán)縮合和純化的改進(jìn)的方法。公開的實(shí)施方案描述了用于合成3,6?雙?[N?保護(hù)的氨基烷基]?2,5?二酮哌嗪的方法，包括在催化劑的存在下，在有機(jī)溶劑中加熱氨基酸的混合物。該催化劑選自硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、1?丙基膦酸環(huán)酐、磷酸三丁酯、苯基膦酸和五氧化二磷等。該溶劑選自：二甲基乙酰胺、N?甲基?2?吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、間甲酚、對(duì)甲酚、鄰甲酚、二甲苯、乙二醇和苯酚等。
【專利說明】N-保護(hù)的雙-3,6-(4-氨基烷基)-2,5-二酮哌嗪的形成 相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
[00011 本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)?012800086497、申請(qǐng)日2012年2月7日，發(fā)明名稱"N-保護(hù)的雙-3， 6_(4-氨基烷基)-2，5-二酮哌嗪的形成"的中國(guó)專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)要求2011年2 月10日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/441,525的權(quán)益，其內(nèi)容如同在本文中全部記載那樣特此 引入作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于遞送活性劑，并且特別是生物活性劑的組合物。公開的實(shí)施方案 是在化學(xué)合成領(lǐng)域，并且更具體地涉及用于制備和純化3，6-二取代的-2，5-二酮哌嗪的改 進(jìn)的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 藥物遞送是在向患者給藥活性劑中的持久性的問題。用于遞送活性劑的常規(guī)方法 往往是受到生物學(xué)、化學(xué)和物理障礙的嚴(yán)重限制。通常情況下，這些障礙通過通過其而發(fā)生 遞送的環(huán)境、遞送的靶標(biāo)的環(huán)境或靶標(biāo)自身而施加。
[0004] 生物活性劑特別容易受到這樣的障礙的影響。例如，在向人遞送藥理學(xué)和治療學(xué) 試劑時(shí)，障礙由身體施加。物理障礙的例子是在達(dá)到靶標(biāo)之前必須經(jīng)過的皮膚和各種器官 膜?；瘜W(xué)障礙包括，但不限于，pH值的變化、脂質(zhì)雙層和降解酶。
[0005] 在口服遞送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)中這些障礙是特別重要的。如果不是因?yàn)樯飳W(xué)、化學(xué)和 物理障礙(如在胃腸(GL)道中的變化的pH值、強(qiáng)的消化酶和不可滲透胃腸膜的活性劑），許 多生物活性劑的口服遞送將會(huì)是對(duì)向動(dòng)物給藥的常規(guī)選擇。在眾多的通常不適合口服給藥 的試劑中，包括:生物活性肽，如降鈣素和胰島素;多糖，特別是粘多糖，包括但不限于肝素、 類肝素、抗生素和其它有機(jī)物質(zhì)。這些試劑迅速變得無(wú)效或通過酸水解、酶等在胃腸道中被 破壞。
[0006] 然而，藥物遞送系統(tǒng)的廣譜使用常常被阻礙，這是因?yàn)椋海?)系統(tǒng)要求有毒量的輔 助劑或抑制劑；（2)合適的低分子量的活性劑是不可獲得的；（3)系統(tǒng)表現(xiàn)出差的穩(wěn)定性和 不足夠的保質(zhì)期；（4)系統(tǒng)是難以制造的；（5)系統(tǒng)不能保護(hù)活性劑；（6)系統(tǒng)不利地改變活 性劑;或(7)系統(tǒng)不能允許或促進(jìn)活性劑的吸收。
[0007] 本領(lǐng)域中仍然需要簡(jiǎn)單、價(jià)格低廉的遞送系統(tǒng)，該系統(tǒng)容易制備并可以遞送范圍 廣泛的活性劑。已經(jīng)證明有作為輔料的前景的一類遞送系統(tǒng)為二酮哌嗪(DKP)。特別地，3， 6-雙-取代的-2,5-二酮哌嗪已被證明可有效地遞送穿過肺襯層(thelining of the lung) 的生物活性劑。
[0008] 二酮哌嗪的常規(guī)合成通過兩個(gè)氨基酸分子或二肽的環(huán)縮合進(jìn)行。用于合成二酮哌 嗪的一個(gè)示例性的方法需要在間甲酚中在160_170°C加熱氨基酸（例如芐氧羰基-L-賴氨 酸)達(dá)17至22小時(shí)，并從乙酸中重結(jié)晶二酮哌嗪，得到約48%的收率。
[0009] 授予Stevenson等的美國(guó)專利第7,709,639號(hào)詳述了用于合成雙-節(jié)氧羰基-N-保 護(hù)的二酮哌嗪的方法，其公開內(nèi)容如同在本文中全部記載那樣特此整體引入作為參考。 [0010]他人已經(jīng)通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜?，同時(shí)通過蒸餾除去水，從而從分離的二肽生 成二酮哌嗪。雖然這些方法提供了所需的二酮哌嗪，但這些方法提供最適度以下的產(chǎn)率并 可能需要長(zhǎng)時(shí)間的純化。因此，存在對(duì)一種合成二取代的2,5_二酮哌嗪的改進(jìn)的方法的需 要，所述方法以良好的產(chǎn)率提供N-保護(hù)的二酮哌嗪，同時(shí)保留保護(hù)基并需要最少的純化。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]通過在下面更詳細(xì)地描述的化合物和方法來(lái)滿足現(xiàn)有技術(shù)中的這種和其它未得 到滿足的需求。作為藥用輔料的N-取代的3,6_氨基烷基-2,5-二酮哌嗪的使用已經(jīng)顯示出 令人矚目的前景。如上文所述，這些化合物往往是通過氨基酸的環(huán)縮合合成的。如果所述氨 基酸在其側(cè)鏈上具有游離的氮(如在例如賴氨酸或鳥氨酸中），通常需要在環(huán)化反應(yīng)之前將 該氮封閉。由于環(huán)化反應(yīng)后的不同的合成方法的可能性，需要與各種保護(hù)基的相容性。因 此，需要可以適應(yīng)多種不同的N-保護(hù)基，并產(chǎn)生良好的收率的N-保護(hù)的二酮哌嗪的合成方 法。
[0012] -些有用的保護(hù)基包括:三氟乙?；?1：1^；^1101'03(^671)、乙?；推渌纬甚０?的保護(hù)基;氨基甲酸酯保護(hù)基，包括芐氧羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(B0C)。
[0013] 在一個(gè)實(shí)施方案中，3，6-雙-4-(N-三氟乙?；?氨基丁基-2，5-二酮哌嗪是通過在 催化劑存在下，在可與水混溶的溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮(匪P)中加熱ε-三氟乙酰基-L-賴氨酸至約150-175Γ的溫度來(lái)形成，所述催化劑選自磷酸、硫酸和五氧化二磷。所述二酮 哌嗪通過用水淬滅并過濾所得到的固體來(lái)分離。
[0014]公開的實(shí)施方案描述了用于合成3,6_雙-[Ν-保護(hù)的氨基烷基]-2,5-二酮哌嗪的 方法，包括在催化劑的存在下，在有機(jī)溶劑中加熱通式I的氨基酸的混合物;其中該催化劑 選自硫酸、磷酸、對(duì)甲苯磺酸、1-丙基膦酸環(huán)酐、磷酸三丁酯、苯基膦酸和五氧化二磷等;并 且其中該溶劑選自：二甲基乙酰胺、Ν-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚 (ethyl glyme)、二丙二醇二甲醚(proglyme)、二乙二醇二乙醚（ethyldiglyme)、間甲酸、對(duì) 甲酚、鄰甲酚、二甲苯、乙二醇和苯酚等。
[0015] 公開的實(shí)施方案也描述了這樣的方法:其中η是1-7,其中η等于3,其中η等于2,其 中PG是形成酰胺的保護(hù)基，其中該保護(hù)基是三氟乙?；?，其中PG是形成氨基甲酸酯的保護(hù) 基，其中該保護(hù)基是Cbz，其中該溶劑是基本上可與水混溶的，其中該溶劑是Ν-甲基-2-吡咯 烷酮，其中該氨基酸是ε -三氟乙?；?L-賴氨酸，其中該氨基酸是ε -Cb z -L-賴氨酸，其中該 氨基酸是γ -三氟乙酰基-鳥氨酸，其中該氨基酸是γ -Cbz-鳥氨酸，其中該催化劑是五氧化 二磷，其中五氧化二磷的濃度是氨基酸濃度的10 %至約50%，以及還包括用水淬滅該混合 物的步驟的實(shí)施方案。
[0016] 公開的實(shí)施方案描述了用于合成3,6_雙-[N-保護(hù)的氨基丁基]-2,5-二酮哌嗪的 方法，包括:在催化劑的存在下，在有機(jī)溶劑中將N-保護(hù)的賴氨酸的混合物加熱至110°C至 175 °C的溫度達(dá)0.25至5小時(shí);其中該催化劑選自硫酸、磷酸和五氧化二磷，催化劑的濃度為 賴氨酸濃度的約5%至約50% ;并且該溶劑選自：二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘 醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二丙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、間甲酚、對(duì)甲酚、鄰甲酚、二甲 苯、乙二醇和苯酸。
[0017] 公開的實(shí)施方案描述了用于合成3，6_雙-4-(N-三氟乙?；?氨基丁基-2,5-二酮 哌嗪的方法，包括:在五氧化二磷的存在下，在N-甲基-2-吡咯烷酮中將ε-三氟乙?；?L-賴 氨酸的混合物加熱至150°C至175°C的溫度達(dá)0.25至5小時(shí)，五氧化二磷的濃度為賴氨酸濃 度的約10%至約40% ;以及用第二溶劑淬滅該混合物，或者可替換地，其中五氧化二磷相對(duì) 于賴氨酸的濃度為20%至35%，以及用水淬滅該混合物。
[0018] 上述要素在其所有可能的改動(dòng)中的任意組合都被包括在公開的實(shí)施方案中，除非 本文中另有指明，或以其它方式被上下文清楚地反駁。
【附圖說明】
[0019] 參考附圖將會(huì)更好地理解本發(fā)明的示例性的實(shí)施方案，其中相同的部分用相同的 附圖標(biāo)記標(biāo)識(shí)，并且其中：
[0020] 圖1是顯示N-保護(hù)的氨基酸環(huán)縮合為二酮哌嗪的方案。
[0021] 圖2是顯示ε-三氟乙?；嚢彼岬沫h(huán)縮合的方案。
[0022]圖3是顯示γ-Cbz-鳥氨酸的環(huán)縮合的方案。 發(fā)明詳述
[0023] 如本文所用，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、 己基、庚基或辛基，以及所有的鍵異構(gòu)體都被認(rèn)為是烷基。這些可以被(C1-C8)-烷氧基、 (C1-C8)-鹵代烷基、0Η、鹵素、順 2、如2、3!1、3-((：1-08)烷基單-或多-取代。（02-08)-烯基，被 理解為是指具有至少一個(gè)雙鍵的如上所述的(C1-C8)-烷基，但除甲基之外。
[0024] α-氨基酸的側(cè)鏈基團(tuán)被理解為是指作為堿性氨基酸的甘氨酸的α-C原子上的可變 Verlag，Stuttgart，第22版，第822ff頁(yè)中給出。優(yōu)選的合成氨基酸和保護(hù)的氨基酸可從 Sigma-Aldrich公司獲得。側(cè)鏈基團(tuán)可從與其相關(guān)的那些衍生。
[0025] 所述的化學(xué)結(jié)構(gòu)涉及所有可能的立體異構(gòu)體，其可以通過各個(gè)手性中心、軸或面 的構(gòu)型的變化來(lái)獲得，換句話說，所有可能的非對(duì)映異構(gòu)體以及所有光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映異構(gòu) 體)落入該群組中。
[0026]為了更好地理解，現(xiàn)參考附圖，圖1示出了用于合成二取代的二酮哌嗪的一般方 案。此方案示出了經(jīng)歷與第二個(gè)氨基酸分子的環(huán)縮合的N-保護(hù)的氨基酸。在該實(shí)施方案中， PG表示氮的保護(hù)基，并且η可以是0-7。從該方案可看出這是必要的：當(dāng)在側(cè)鏈上與胺形成二 酮哌嗪時(shí)，氮(一或多個(gè))必須在環(huán)化反應(yīng)前被封閉，否則產(chǎn)率將會(huì)受不需要的副縮合的影 響。取決于環(huán)形成之后將進(jìn)行的化學(xué)方法，各種保護(hù)基是需要的，因而適應(yīng)許多基團(tuán)的方法 是優(yōu)選的。一些有用的保護(hù)基包括:三氟乙?；⒁阴；推渌纬甚０返谋Ｗo(hù)基;氨基甲 酸酯保護(hù)基，包括芐氧羰基(Cbz)和叔丁氧基羰基(B0C)。
[0027]已知的氨基酸的環(huán)縮合以形成DKP的方法使用溶劑如正丁醇（與水的混溶性為約 7-8%)，而溶劑如NMP與水更易混溶，從而允許簡(jiǎn)單的水淬滅/洗滌以除去反應(yīng)溶劑，并且如 果催化劑具有顯著的水溶解度，可同時(shí)除去所有催化劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，氨基酸環(huán)縮合 的催化劑是水可溶的，從而允許水淬滅并隨后通過過濾除去。
[0028]圖2示出一個(gè)實(shí)施方案，其中PG是三氟乙酰基，并且η等于3。因此，起始氨基酸是ε-三氟乙?；嚢彼岵⑶耶a(chǎn)物是3,6_雙-4-(Ν-三氟乙酰基)氨基丁基-2,5-二酮哌嗪。用于合 成3，6-雙-4-(Ν-三氟乙酰基)氨基丁基-2，5-二酮哌嗪的方法的一個(gè)實(shí)施例如下： 實(shí)施例
[0029] 實(shí)施例1和2
[0031]向配有氮?dú)獯祾?nitrogenpurge)、蒸餾裝置、機(jī)械攪拌器和顯示溫度的熱電偶的 1L三頸圓底燒瓶中，添加 NMP(256毫升）、TFA-賴氨酸（125克，0.52摩爾)和P2〇5(22克，0.15摩 爾）。將反應(yīng)混合物加熱至160°C并保持1.5小時(shí)。然后將混合物冷卻至100°C，并倒入去離子 水中。然后將混合物冷卻到低于25°C，通過過濾分離固體，用去離子水洗滌，并在50°C下在 真空中干燥，得到3，6_雙-4-(N-三氟乙?；?氨基丁基-2,5-二酮哌嗪(65.28克，56.4%)。 1H-NMR(DMS〇-d6)：0.3(m,4H)a〇.5(m,4H)a〇.7(m,4H),3.2(q,4H),3.8(m,2H),8.1(s,2H), 9.4(s，2H)。元素分析，計(jì)算值C: 42.86，H:4.95，N: 12.50，F(xiàn):25.42。實(shí)測(cè)值：C: 42.95，H: 4.91，N:12.53，F(xiàn):24.99。
[0032] 向100加侖搪玻璃反應(yīng)罐中加入N-甲基-2-吡咯烷酮(200升），并開始攪拌。在環(huán)境 溫度下向溶劑中加入TFA-賴氨酸（100千克，413摩爾）。向所得的漿液中加入五氧化二磷 (15.2千克，107摩爾）。然后將混合物加熱至160°C保持1小時(shí)。1小時(shí)后，在160°C，將混合物 冷卻到100 °C，并加入水(500升）。將得到的混合物冷卻到25 °C并保持90分鐘。將所得固體用 水洗滌兩次(每次265升），并通過過濾分離，得到3,6_雙-4-(N-三氟乙?；?氨基丁基-2,5-二酮哌嗪(產(chǎn)率為50%)。
[0033] 針對(duì)雙-取代的二酮哌嗪的形成檢查了各種催化劑。催化劑的調(diào)查的結(jié)果示于表1 中。用于該調(diào)查的一般方案和實(shí)施例如下：
[0034] 實(shí)施例3
[0035] 將Cbz-賴氨酸（10.0克）、二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚;50毫升）和催化劑裝入 250毫升的圓底燒瓶中。將混合物加熱至160-165 °C保持2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中， 并冷卻至環(huán)境溫度過夜。通過過濾分離沉淀的固體，用水洗滌，并在50°C下在真空中干燥。 [00 36]表1用于二酮哌嗪合成的催化劑。
[0037] 針對(duì)3,6_雙-4_(N-三氟乙?；┌被』?2，5_二酮哌嗪在二甘醇二甲醚中的合 成，進(jìn)一步調(diào)查了硫酸和五氧化二磷(在兩種濃度）。其結(jié)果示于表2中。
[0038] 實(shí)施例4
[0040] 將TFA-賴氨酸（10.0克）、二乙二醇二甲醚(50毫升）和催化劑裝入250毫升的圓底 燒瓶中。將混合物加熱至160-165Γ保持2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并冷卻至環(huán)境溫 度。通過過濾分離沉淀的固體，用水洗滌，并在50 °C下在真空中干燥。
[0041 ]表2用于TFA-賴氨酸二酮哌嗪合成的催化劑。
[0042] 針對(duì)3,6-雙-4-(N-三氟乙酰基)氨基丁基-2,5-二酮哌嗪在二甲基乙酰 胺(DMAc)中的合成，進(jìn)一步調(diào)查了硫酸和五氧化二磷(在兩種濃度）。其結(jié)果示于表3 中。
[0043] 實(shí)施例5
[0045]將TFA-賴氨酸(25.0克）、二甲基乙酰胺（125毫升)和催化劑裝入250毫升圓底燒瓶 中。將混合物加熱至160_165°C保持2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至100°C，倒入水中，然后冷 卻至環(huán)境溫度。通過過濾分離沉淀的固體，用水洗滌，并在50°C下在真空中干燥。其結(jié)果示 于表3中。 表3.用于TFA-賴氨酸二酮哌嗪合成的催化劑。
[0046] 針對(duì)3，6-雙-4-(N-三氟乙酰基）氨基丁基-2,5-二酮哌嗪在N-甲基-2-吡咯烷酮 (NMP)中在不同的時(shí)間和溫度下的合成，檢查了五氧化二磷的使用。其結(jié)果示于表4中。
[0047] 實(shí)施例6
[0049] 將TFA-賴氨酸（50克）、N-甲基吡咯烷酮（125毫升)和P2〇5(8.8克，0.3當(dāng)量)裝入圓 底燒瓶中。將混合物加熱至反應(yīng)溫度，反應(yīng)一段時(shí)間。將反應(yīng)混合物冷卻，倒入水中，然后冷 卻至環(huán)境溫度。通過過濾分離沉淀的固體，用水洗滌，并在50°C下在真空中干燥。
[0050]表4TFA-賴氨酸二酮哌嗪合成的反應(yīng)時(shí)間和溫度。
[0051 ] 實(shí)施例7
[0053]將TFA-賴氨酸（10.0克）、間甲酚(22毫升)和P2〇5裝入250毫升圓底燒瓶中。將混合 物加熱至160-165°C保持1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至65°C，倒入5 %NaOH水溶液和甲醇的溶 液中，然后冷卻至環(huán)境溫度。通過過濾分離沉淀的固體，用水洗滌，并在50 °C下在真空中干 燥。產(chǎn)物的產(chǎn)率為12%。
[0054] 實(shí)施例8
[0056]將TFA-賴氨酸(50.0克)和乙二醇（150毫升)裝入500毫升圓底燒瓶中。將混合物加 熱至160-170°C保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并冷卻至環(huán)境溫度。通過過濾分離沉淀 的固體，用水洗滌，并在50°C下在真空中干燥。產(chǎn)物的產(chǎn)率為2%。
[0057] 實(shí)施例9
[0058] 將Cbz-賴氨酸（100.0克)和乙二醇(300毫升)裝入1000毫升的圓底燒瓶中。將混合 物加熱至160-170°C保持6小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水和甲醇的混合物中，并冷卻至環(huán)境溫 度。通過過濾分離沉淀的固體，用水洗滌，并在50°C下在真空中干燥。產(chǎn)物的產(chǎn)率為64%。
[0059] 圖3示出了 γ-Cbz-鳥氨酸的環(huán)縮合的一般方案。
[0060] 實(shí)施例10
[0062] 將Cbz-鳥氨酸（100克）、N-甲基吡咯烷酮（194毫升)和P2〇 5(8克)裝入到1000毫升的 圓底燒瓶中。將混合物加熱至160-165°C保持2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并冷卻至環(huán)境 溫度。通過過濾分離沉淀的固體，用甲醇和水洗滌，并在50°C下在真空中干燥。該產(chǎn)物的產(chǎn) 率為51 %。
[0063] 除非另有指明，否則在本說明書和權(quán)利要求書中使用的表達(dá)成分的量、性質(zhì)如分 子量、反應(yīng)條件等的所有數(shù)字應(yīng)被理解為在所有的情況下被術(shù)語(yǔ)"約"所修飾。因此，除非相 反地指明，在下面的說明書和所附的權(quán)利要求中列出的數(shù)值參數(shù)是近似值，其可能根據(jù)公 開的實(shí)施方案所期望獲得的所需的性質(zhì)而發(fā)生變化。至少，并且并非作為對(duì)權(quán)利要求書的 范圍的等同之物的教義的應(yīng)用的限制，各數(shù)值參數(shù)應(yīng)至少按照所報(bào)道的有效數(shù)字的數(shù)值并 采用一般的舍入技術(shù)來(lái)解釋。盡管公開的實(shí)施方案的寬范圍所列出的數(shù)值范圍和參數(shù)是近 似值，具體實(shí)施例中所列出的數(shù)值被盡可能精確地報(bào)道。然而，任何數(shù)值固有地包含由在其 各自的測(cè)試測(cè)量方法中發(fā)現(xiàn)的標(biāo)準(zhǔn)偏差所必然產(chǎn)生的某些誤差。
[0064] 在描述公開的實(shí)施方案(特別是在下面的權(quán)利要求的上下文中）的上下文中所使 用的術(shù)語(yǔ)"一個(gè)/ 一種"和"該/所述"和類似的提及應(yīng)被解釋為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)兩者，除非本 文中另有指明或被上下文清楚地反駁。
[0065] 本文中的值的范圍的敘述僅意在用作單獨(dú)指代落入該范圍內(nèi)的每個(gè)單獨(dú)的值的 速記方法。除非本文中另有指明，每個(gè)單獨(dú)的值如同其在本文中單獨(dú)地?cái)⑹瞿菢颖徊⑷氲?說明書中。除非本文中另有指明或被上下文清楚地反駁，否則可以以任何適合的順序執(zhí)行 本文中描述的所有方法。除非另有要求，否則本文中提供的任何及所有實(shí)施例或示例性語(yǔ) 言（例如"如"）的使用僅意在更好地說明公開的實(shí)施方案并且不構(gòu)成對(duì)公開的實(shí)施方案的 范圍的限制。說明書中沒有任何語(yǔ)言應(yīng)當(dāng)被解釋為表明對(duì)于公開的實(shí)施方案或其任何變體 的實(shí)施而言所必需的任何非要求保護(hù)的要素。
[0066] 本文中公開的可替代的要素或?qū)嵤┓桨傅姆纸M不應(yīng)被理解為限制。每個(gè)組成員可 單獨(dú)地提及和要求保護(hù)，并可以以與該組的任何其它成員或本文中找到的其它要素的任何 組合的方式提及和要求保護(hù)。預(yù)見到，為了方便和/或可專利性的原因，組中的一個(gè)或多個(gè) 成員可被包括進(jìn)一組中或從其中刪除。當(dāng)任何這樣的包括或刪除發(fā)生時(shí)，說明書在此被看 作為含有經(jīng)過修飾的組，由此實(shí)現(xiàn)對(duì)所附權(quán)利要求書中使用的任何和全部馬庫(kù)什組的書面 描述。
[0067] 本文中描述了該發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，其包括發(fā)明人己知用來(lái)實(shí)施本發(fā)明（一個(gè) 或多個(gè))的最佳方式。當(dāng)然，在閱讀前述說明書之后，對(duì)所公開的實(shí)施方案的各種改動(dòng)對(duì)于 本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說將變得顯而易見。發(fā)明人預(yù)見到技術(shù)人員會(huì)酌情地采用這樣的改 動(dòng)，且發(fā)明人意圖將本發(fā)明（一個(gè)或多個(gè)）以除了本文中具體描述的方式之外的方式來(lái)實(shí) 現(xiàn)。因此，只要適用法律允許，本公開包括所附權(quán)利要求書中提到的主題的所有修飾和等同 之物。此外，上述要素在其所有可能的改動(dòng)中的任意組合都被包括在公開的實(shí)施方案中，除 非本文中另有指明，或以其它方式被上下文清楚地反駁。
[0068] 此外，在整個(gè)說明書中參考了諸篇專利和印刷的出版物。上面引用的參考文獻(xiàn)和 印刷的出版物中的每種都特此分別地整體并入作為參考。
[0069]在已經(jīng)展示和描述本發(fā)明的實(shí)施方案之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到可做出各種 改動(dòng)和修飾以影響所描述的發(fā)明，且所述改動(dòng)和修飾仍在所要求保護(hù)的發(fā)明的范圍內(nèi)。此 外，許多上面指明的要素可被改動(dòng)或被不同的要素替換，這將提供相同的結(jié)果并落入要求 保護(hù)的發(fā)明的精神的范圍內(nèi)。因此，意圖僅由權(quán)利要求書的范圍所指明的那樣來(lái)限制本發(fā) 明。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 用于合成3，6-雙-[N-保護(hù)的氨基烷基]-2，5-二酮哌嗪的方法，包括： 式I在催化劑的存在下，在有機(jī)溶劑中加熱通式I的氨基酸的混合物； 其中PG選自三氟乙?；Bz和乙?；?，并且η是0-3; 其中該催化劑選自：硫酸、和五氧化二磷，并且是以該氨基酸濃度的20 %至50 %的濃度 存在;并且 其中該溶劑選自：二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、 二丙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚。2. 權(quán)利要求1的方法，其中η等于3。3. 權(quán)利要求1的方法，其中η等于2。4. 權(quán)利要求1的方法，其中PG是三氟乙?；?. 權(quán)利要求1的方法，其中PG是Cbz。6. 權(quán)利要求1的方法，其中該溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮。7. 權(quán)利要求1的方法，其中該氨基酸是ε-三氟乙?；?L-賴氨酸。8. 權(quán)利要求1的方法，其中該氨基酸是ε-Cbz-L-賴氨酸。9. 權(quán)利要求1的方法，其中該氨基酸是γ -三氟乙?；?鳥氨酸。10. 權(quán)利要求1的方法，其中該氨基酸是γ -Cbz-鳥氨酸。11. 權(quán)利要求1的方法，其中該催化劑是五氧化二磷。12. 權(quán)利要求11的方法，其中五氧化二磷的濃度是氨基酸濃度的20 %至40 %。13. 權(quán)利要求11的方法，其中五氧化二磷的濃度是氨基酸濃度的20 %至35 %。14. 權(quán)利要求1的方法，還包括用水淬滅該混合物的步驟。15. 權(quán)利要求1的方法，其中該混合物被加熱至110 °C至175 °C的溫度。16. 權(quán)利要求1的方法，其中該混合物被加熱達(dá)0.25至5小時(shí)。17. 權(quán)利要求1的方法，其中該混合物被加熱至150 °C至175 °C的溫度。18. 用于合成3，6-雙-[N-保護(hù)的氨基烷基]-2，5-二酮哌嗪的方法，包括： 式I在催化劑的存在下，在有機(jī)溶劑中加熱通式I的氨基酸的混合物； 其中PG選自三氟乙?；?、CBz和乙?；⑶姚鞘?; 其中該催化劑是五氧化二磷，并且是以該氨基酸濃度的20 %至50 %的濃度存在;并且 其中該溶劑選自：二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甘醇二甲醚、乙二醇二乙醚、 二丙二醇二甲醚和二乙二醇二乙醚;且 其中該混合物被加熱至150 °C至175 °C的溫度達(dá)0.25至5小時(shí)。
【文檔編號(hào)】C07D241/08GK105884700SQ201610169104
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2012年2月7日
【發(fā)明人】J.J.弗里曼, A.斯坦珀, M.黑特曼
【申請(qǐng)人】麥康公司