一種取代的四氫呋喃水溶性衍生物及其應用
【專利摘要】本發(fā)明公開一種取代的四氫呋喃水溶性衍生物及其應用，如通式I所示、藥學可接受的酸式鹽、溶劑化物或水合物，其中X1、X2和R1如說明書定義。此外，本發(fā)明還公開了該化合物的合成方法、藥物組合物以及它們在制備預防或治療真菌感染藥物中的用途。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的新型的取代的四氫呋喃衍生物具有顯著的抗真菌感染活性、生物利用度高、非常好的水溶性、方便的制劑制備，制劑對血管刺激性小，靜脈給藥不引起靜脈炎等特點。
【專利說明】
一種取代的四氫呋喃水溶性衍生物及其應用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種四氫呋喃衍生物，具體涉及一種取代的 四氫呋喃水溶性衍生物或其藥學可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物，它們的制備方法、藥 物組合物以及它們在制備用于預防或治療真菌感染藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 在中國于1996年5月30號申請，申請?zhí)枮?6190848.3的專利公開了一種四氫呋喃 殺真菌劑，另外美國Π )Α已經(jīng)批準了泊沙康唑(posaconazole)用于難治性疾病或其他藥物 耐藥所引起的真菌感染(如曲霉菌病、結(jié)核菌病和鐮刀菌病等），中國國家食品藥品監(jiān)督管 理局也批準了泊沙康唑口服混懸液。然而由于這類化合物的結(jié)構(gòu)特點，其水溶性差，靜脈給 藥制劑需配置成PH2.6的試液，外周靜脈給藥有明顯的血管刺激性，臨床使用中需要中心靜 脈給藥以減少靜脈炎的發(fā)生，給患者帶來不便和痛苦。
[0003] 人們需要具有增強的溶解性和對治療系統(tǒng)真菌感染，尤其是曲霉屬、假絲酵母、隱 球酵母和機會致病菌感染具有更強活性的廣譜抗真菌劑，同時這類抗真菌劑具有有利的物 理形態(tài)以制得給藥途徑更便捷、安全的制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 發(fā)明目的：本發(fā)明目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種取代的四氫呋喃水溶 性衍生物，用于制備預防或治療真菌感染性疾病的藥物;這類取代四氫呋喃的衍生物具有 水溶性好、在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚猿煞郑m用于常規(guī)的供外周靜脈給藥的注射劑的特點。
[0005] 本發(fā)明的第二個目的是提供上述取代的四氫呋喃水溶性衍生物的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的第三個目的是提供包含上述取代的四氫呋喃水溶性衍生物的藥物組合 物。
[0007] 本發(fā)明的第四個目的是提供上述取代的四氫呋喃水溶性衍生物或藥物組合物在 制備用于預防或治療宿主，包括溫血動物，尤其是人類的真菌感染藥物中的用途。
[0008] 技術(shù)方案:本發(fā)明提供了一種取代的四氫呋喃水溶性衍生物，如通式I的化合物， 或其藥學可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物：
[0010] 其中：
[0011] Χι為氟或氯；
[0012] χ2為氟或氯；
[0013] 辦為二肽酰基或多肽?；?，其中至少一個氨?；商烊话被嵝纬?。
[0014] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選方案中，其中為由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮 氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪胺酸、天冬氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺酸、賴氨酸、甲硫 氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、組胺酸以及精氨酸中的任意兩個氨基酸組成的二 肽?；蚱渲械娜我庖粋€與一個非天然氨基酸組成的二肽?；?。
[0015] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選方案中，其中:?為氟;X2為氟。
[0016] 在本發(fā)明的一種較優(yōu)選方案中，其中：Xi為氟;Χ2為氟，
r2為甘氨?；⒈滨；⒗i氨?；?、亮氨?；惲涟滨；?、苯丙氨酰基、色 氨酰基、酪胺?；?、天冬氨?；?、天冬酰胺酰基、谷氨?；?、谷氨酰胺?；①嚢滨；?、甲硫氨 ?；?、絲氨酰基、蘇氨?；腚装滨；?、脯氨?；?、組胺?；⒕滨；约胺翘烊话被?酰基中的任意一種或由以上任意兩個氨?；M成的二肽酰基。
[0017] 在本發(fā)明的一種更優(yōu)選方案中，其中：Xl·為氟;X2為氟；

r2為甘氨?；?、丙氨?；⒗i氨?；⒘涟滨；惲涟滨；⒈奖滨；?、色 氨?；?、酪胺?；?、天冬氨酰基、天冬酰胺?；?、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、賴氨酰基、甲硫氨 酰基、絲氨酰基、蘇氨?；?、半胱氨?；⒏滨；?、組胺?；?、精氨酰基或非天然氨基酸酰 基。
[0018] 在本發(fā)明的一種較優(yōu)選方案中，其中:X:為氟;X2為氟
r2為甘氨?；?、丙氨?；⒗i氨?；⒘涟滨；?、異亮氨?；?、苯丙氨?；?、色氨?；?、酪胺酰 基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺?；?、賴氨酰基、甲硫氨?；?、絲氨酰 基、蘇氨酰基、半胱氨?；⒏滨；⒔M胺?；约熬滨；械娜我庖环N或其中的任意 兩個氨?；M成的二肽酰基或其中的任意一個與一個非天然氨基酸?；M成的二肽酰基。
[0019] 在本發(fā)明的一種更優(yōu)選方案中，其中:Χ:為氟;X2為氟：
r2為甘氨?；?、丙氨?；⒗i氨?；?、亮氨?；?、異亮氨?；⒈奖滨；?、色氨酰基、酪胺酰 基、天冬氨?；⑻於０孵；?、谷氨?；?、谷氨酰胺酰基、賴氨?；?、甲硫氨?；⒔z氨酰 基、蘇氨酰基、半胱氨?；?、脯氨?；?、組胺?；蚓滨；?。
[0020]本發(fā)明提供的化合物選自如下化合物中的一種，或其藥學上可接受的酸式鹽、溶 劑化物或水合物：








[0031 ]本發(fā)明提供的所述的衍生物包括式I化合物的光學異構(gòu)體。
[0032] 本發(fā)明所述的衍生物包括式I化合物或其藥學上可接受的酸式鹽，所述的酸式鹽 包括但不限于化合物與下列酸形成的鹽:鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、酒石酸、磷酸、 乳酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、杏仁酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、草酸或琥珀酸。
[0033] 本發(fā)明中的"氨基酸酰基"是指氨基酸(NH2-R_C( = 0)_0H)中的羧基缺少-OH所形 成的基團（NH2-R-C( =0)-)。這里所指的氨基酸包括20種天然氨基酸，例如：丙氨酸(Ala)、 纈氨酸(Val)、亮氨酸(Leu)、異亮氨酸（lie)、脯氨酸(Pro)、苯丙氨酸(Phe)、色氨酸(Trp)、 蛋氨酸(Met)、甘氨酸(Gly)、絲氨酸(Ser)、蘇氨酸(Thr)、半胱氨酸(Cys)、酪氨酸(Tyr)、天 冬酰胺(Asn)、谷氨酰胺(Gln)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、賴氨酸(Lys)、精氨酸(Arg)、 組氨酸(Hi s)等，也包括各種非天然氨基酸。
[0034] 第二方面，本發(fā)明提供了上述取代的四氫呋喃水溶性衍生物式I化合物或其藥學 上可接受酸式鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，包括下列步驟：
[0035]參考專利CN 96190848.3的合成方法，采用不同的起始原料A、B、C、D，首先合成式 II化合物。
[0037]式II化合物與式III化合物在縮合劑條件下或式II化合物與式IV化合物反應，再 脫除氨基保護基得到式I化合物

[0039] 其中，式II化合物中的如式I化合物中所定義，R3為芐氧羰基保護氨基末端， 并且氨基酸側(cè)鏈有相應保護基的
側(cè)鏈的相應保護基可以是三苯甲基、叔丁氧羰基、芐氧羰基、芴甲氧羰基等，當 ? 制備反應以式III化合物為合成原料時，縮合劑可以為羰基二咪唑(CDI)、Ν，Ν'-二異丙基碳 二亞胺(DIC)、N，N'_二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-(3-二甲氨基丙基)-Ν'_乙基碳二亞胺鹽酸 鹽(EDC · HCl)、0-(7-氮苯并三氮唑）-Ν，Ν，Ν'，Ν'_四甲基脲六氟磷酸酯（HATU)、苯并三氮 唑-Ν，Ν，Ν '，Ν ' -四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，反應中可以加入相應的催化劑如Ν，Ν-二甲氨 基吡啶及縛酸劑，Cbz基團為保護氨基的芐氧羰基保護基。
[0040] 作為一種優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了上述取代的四氫呋喃水溶性衍生物式I 化合物或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物的制備方法，所述方法包括將式II化合 物或其鹽溶于有機溶劑中，冷卻下分批加入堿，然后與式IV化合物反應，再用催化氫化脫除 Cbz保護基，得到式I化合物;或者將式III化合物與縮合劑反應，再與式II化合物或其鹽的 有機溶劑反應，加入堿，再用催化氫化脫除Cbz保護基，得到式I化合物，如果有必要可以通 過常規(guī)方法例如重結(jié)晶、柱層析等進一步純化。這里，所述的堿可以是無機堿或有機堿，可 選自碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺、或N，N-二異丙基乙胺等。式I化合物與酸 的有機溶劑溶液或水溶液按照比例成鹽得到式I化合物的鹽。
[0041]特別的，對于本發(fā)明中氨基酸側(cè)鏈具有額外易反應官能團的化合物，采用側(cè)鏈保 護的氨基酸作為起始原料，在縮合反應后加入脫保護步驟。
[0042]第三方面，本發(fā)明還提供了包含治療有效量的取代的四氫呋喃水溶性衍生物式I 化合物、或其藥學上接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物的藥物組合物，該藥物組合物可以 還包含可藥用載體或稀釋劑。該藥物組合物還可以與其他活性成分，以形成聯(lián)合用藥的組 合物或是具有協(xié)同增效的組合物。該藥物組合物可通過靜脈注射給藥、通過注射入組織給 藥、腹膜內(nèi)給藥、口服給藥或鼻腔內(nèi)給藥。該藥物組合物可具有選自溶液、分散體、懸浮液、 粉末、膠囊、片劑、丸劑、延時釋放膠囊、延時釋放片劑和延時釋放丸劑的形式。該藥物組合 物的給藥劑量為5-5000mg/日。
[0043]第四方面，本發(fā)明提供了上述取代的四氫呋喃水溶性衍生物如式I化合物、或其藥 學上接受的酸式鹽、溶劑化物或者水合物用于制備預防或治療宿主，包括溫血動物，尤其是 人類的真菌感染藥物中；其中，真菌選自念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、塞多孢子菌、雙極菌接 合菌、鐮刀菌、酵母菌及耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌或曲霉菌。有益效果:與現(xiàn) 有技術(shù)相比，本發(fā)明的新型的取代的四氫呋喃衍生物具有顯著的抗真菌感染活性、生物利 用度高、非常好的水溶性（易于注射給藥）、方便的制劑制備，制劑對血管刺激性小，靜脈給 藥不引起靜脈炎等特點。
【具體實施方式】
[0044] 下面通過具體實施例對本發(fā)明技術(shù)方案進行詳細說明，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人 員而言，在本發(fā)明的教導下，根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，對本發(fā)明實施方案進行的改進，仍屬于本發(fā)明 的保護范圍內(nèi)。
[0045] 實施例中使用的化合物原料來源是:所有試劑由試劑公司購買，式II化合物參考 CN 96190848.3的方法采用不同的起始原料A、B、C、D合成，對應分別得到II1、II2、II3、II4， 泊沙康唑(posaconazole，113)可由試劑公司購買。
[0047]核磁共振氫譜數(shù)據(jù)是由Bruker AV-300核磁共振波譜儀采集并處理。
[0048] 實施例1:MJ10821的合成 [0049] (1)中間體M21的合成
[0051 ]將Cbz-Val-Ala-OH(322mg，lmmol)用3ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，降溫至-5 °C，攪拌下加入DIC(63 · lmg，0 · 5mmol)，室溫下反應30min，繼續(xù)降溫至-5°C，依次加入113 (350mg，0 · 5mmol)的2ml DMF溶液，三乙胺（60 · 7mg，0 · 6mmo 1)，催化量4-二甲氨基吡啶 (DMAP)，室溫反應4h，反應結(jié)束倒入15ml水中，用15ml乙酸乙酯萃取3遍，合并有機層，無水 硫酸鈉干燥，旋干溶劑，得黃色固體，用硅膠柱層析分離，得到類白色粉末(M21)281mg，收率 56%〇MS(m/z)：1005.5[M+l] + 〇
[0052] (2)MJ10821 的合成

[0054] 將M21 (25lmg，0 · 25mmo 1)用3ml 甲醇溶解，加入5 %Pd/C 200mg，氫氣下反應30min， 反應結(jié)束后，過濾掉Pd/C，濾液旋干溶劑，用硅膠柱層析分離，得到白色粉末(MJ10821) 128mg，收率58.8% JSU/z) :871.4[M+1]VH-匪R(DMS〇-d6)S:〇. 76-0.81((1,6H)，0.85-0.88(t,3H),1.11-1.15(d,3H),1.17-1.27(d,3H),l.72-1.78(m,2H),l.93-2.02(m,lH), 2.15-2.50(m,2H),2.51-2.61(m,lH),2.91-3.01(m,lH),3.09-3.41(m,8H),3.51-4.09(m, 5H),4.10-4.29(m,2H),4.49-4.71(m,2H),5.01-5.21(m,2H),6.77-6.88(m,2H),6.89-6.97 (m,2H),6.98-7.06(m,lH),7.07-7.17(m,2H),7.18-7.28(m,lH),7.29-7.38(m,lH),7.41-7·58(m，2H)，7·78-7·85(m，1H)，8·05-8·18(m，1H)，8·28-8·42(m，2H)。
[0055] 實施例2:MJ10807的合成
[0056] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Pro-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町10807<^(!11/2) :855.4[1+1] +。
[0057] 實施例3:MJ10808的合成
[0058] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Pro-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJ1080813(111/2):869.4[M+1] +。
[0059] 實施例4:MJ10809的合成
[0060] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Pro-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJ1080913(111/2):897.5[M+1] +。
[0061 ] 實施例5:MJ10819的合成
[0062] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Ala-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇819。1^(111/2) :829.4[1+1] +。
[0063] 實施例6:MJ10820的合成
[0064] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Ala-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJ1082013(111/2):843.4[M+1] +。
[0065] 實施例7:MJ10825的合成
[0066] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Leu-Ala-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇825<^(111/2):885.5[1+1] +。
[0067] 實施例8:MJ10826的合成
[0068] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ile-Ala-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇826<^(111/2):885.5[1+1] +。
[0069] 實施例9:MJ10827的合成
[0070] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Phe-Ala-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇827。1^(111/2):919.4[M+1 ] +。
[0071] 實施例10:MJ10830的合成
[0072] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Asn-Ala-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJl〇83(LMS(m/z):886.4[M+1 ] +。
[0073] 實施例11:MJ10833的合成
[0074] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gln-Ala-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇833。1^(111/2):900.4[M+1 ] +。
[0075] 實施例12:MJ10839的合成
[0076] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Pro-Ala-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJlOSSLMSU/z):869.4[M+1 ] +。
[0077] 實施例13:MJ10844的合成
[0078] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Gly-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJH^LMSU/z):829.4[M+1 ] +。
[0079] 實施例14:MJ10845的合成
[0080] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Gly-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇845<^(111/2):857.4[M+1 ] +。
[0081 ] 實施例15:MJ10801的合成
[0082] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Pro-OH和III為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJ10801 JSU/z):887.3[M+1 ] +。
[0083] 實施例16:MJ10802的合成
[0084] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Pro-OH和III為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町10802<^(!11/2):901.4[1+1] +。
[0085] 實施例17:MJ10803的合成
[0086] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Pro-OH和III為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJlOSOSJSU/z):929.4[M+1 ] +。
[0087] 實施例18:MJ10813的合成
[0088] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Ala-OH和III為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇813。1^(111/2) :861.3[1+1] +。
[0089] 實施例19:MJ10814的合成
[0090] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Ala-OH和III為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇814<^(111/2):875.3[1+1] +。
[0091] 實施例20:MJ10815的合成
[0092] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Ala-OH和III為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇815。1^(111/2):903.4[1+1] +。
[0093] 實施例21:MJ10804的合成
[0094] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Pro-OH和112為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町10804<^(111/2):871.4[1+1] +。
[0095] 實施例22:MJ10805的合成
[0096] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Pro-OH和112為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJlOSOSJSU/z):885.4[M+1 ] +。
[0097] 實施例23:MJ10806的合成
[0098] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Pro-OH和112為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJ1080613(111/2):913.4[M+1] +。
[0099] 實施例24:MJ10816的合成
[0100] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Ala-OH和112為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJlOSiejSU/z):845.4[M+1 ] +。
[0101] 實施例25:MJ10817的合成
[0102] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Ala-OH和112為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇817。1^(111/2):859.4[1+1] +。
[0103] 實施例26:MJ10818的合成
[0104] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Ala-OH和II2為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJlOSISJSU/z):887.4[M+1 ] +。
[0105] 實施例27:MJ10810的合成
[0106] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Pro-OH和114為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJl〇81(LMS(m/Z):871.4[M+l] +。
[0107] 實施例28:MJ10811的合成
[0108] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Pro-OH和114為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJ1081113(111/2):885.4[M+1] +。
[0109] 實施例29:MJ10812的合成
[0110] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Pro-OH和114為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇812。1^(111/2):913.4[1+1] +。
[0111] 實施例30:MJ10822的合成
[0112] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Gly-Ala-OH和114為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇822<^(111/2):845.4[M+1 ] +。
[0113] 實施例31:MJ10823的合成
[0114] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ala-Ala-OH和114為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到町1〇823。1^(111/2):859.4[M+1 ] +。
[0115] 實施例32:MJ10824的合成
[0116] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Val-Ala-OH和114為起始原料，經(jīng) 縮合和脫保護，最終得到MJlOSSLMSU/z):887.4[M+1 ] +。
[0117] 實施例33:MJ10828的合成
[0118] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Trp(Boc)-Ala-〇H和113為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁氧羰基保護、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到MJ10828IS (m/z):958.5[Μ+1]+〇
[0119] 實施例34:MJ10829的合成
[0120] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Tyr(tBu)-Ala-〇H和113為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁基保護、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到MJIOSSLMSU/ z)：935.4[M+l]+〇
[0121] 實施例35:MJ10831的合成
[0122] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Asp(0Bzl)_Ala-OH和113為起始 原料，經(jīng)縮合、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到MJ1083113(111/2):887.4[M+1] +。
[0123] 實施例36:MJ10832的合成
[0124] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Glu(0Bzl)_Ala-OH和113為起始 原料，經(jīng)縮合、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到町10832<^(111/2) :901.4[1+1] +。
[0125] 實施例37:MJ10834的合成
[0126] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Met-Ala-OH和113為起始原料，經(jīng) 縮合、Raney Ni催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到MJlOSSLMSU/z):903.4[M+1 ] +。
[0127] 實施例38:MJ10835的合成
[0128] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Lys(Cbz)-Ala-〇H和113為起始原 料，經(jīng)縮合、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到町10835。1^(111/2) :900.5[1+1] +。
[0129] 實施例39:MJ10836的合成
[0130] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ser(tBu)-Ala-〇H和113為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁基保護、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到Mjiossejsu/ z)：859.4[M+l]+〇
[0131] 實施例40:MJ10837的合成
[0132] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Thr(tBu)-Ala-〇H和113為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁基保護、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到MJIOSSTJSU/ z)：873.4[M+l]+〇
[0133] 實施例41:MJ10838的合成
[0134] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Cys(Trt)-Ala-〇H和113為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除三苯甲基保護、Raney Ni催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到 MJ10838〇MS(m/z):875.4[Μ+1]+〇
[0135] 實施例42:MJ10840的合成
[0136] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-His(Trt)-Ala-〇H和113為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除三苯甲基保護、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到MJIOS^JSU/ z)：909.4[M+l]+〇
[0137] 實施例43:MJ10841的合成
[0138] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Arg(Boc)2-Ala-OH和113為起始 原料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁氧羰基保護、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到MJ10841。 MS(m/z):928.5[Μ+1]+〇
[0139] 實施例44:MJ10842的合成
[0140] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Lys(Cbz)-Pr〇-OH和113為起始原 料，經(jīng)縮合、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到MJ1084215(111/2):926.5[M+1] +。
[0141] 實施例45:MJ10843的合成
[0142] 參考MJ10821的合成，其不同之處在于，選用Cbz-Ser(tBu)-Pr〇-OH和113為起始原 料，經(jīng)縮合、氯化氫脫除叔丁基保護、催化氫化脫芐氧羰基保護，最終得到^1084315^/ z)：885.4[M+l]+〇
[0143] 實施例46:化合物鹽酸鹽的制備
[0144] 將化合物溶解于甲醇-乙酸乙酯的混合溶劑，滴加氯化氫的乙酸乙酯溶液，旋干溶 劑，固體用乙酸乙酯-石油醚混合溶劑洗3次，得到化合物MJ10801-MJ10845的鹽酸鹽。
[0145] 實施例47:化合物溶解性試驗
[0146] 取本品，研磨成細粉，照中國藥典2010年版二部凡例溶解度項下操作。將供試品精 密稱取適量后加入水，于水浴25 °C環(huán)境放置，每5分鐘振搖30秒，觀察30分鐘內(nèi)溶解情況，如 無目視可見顆粒即視為溶解，本發(fā)明的鹽酸鹽與泊沙康唑的溶解度對比結(jié)果見表1;
[0147] 表1化合物溶解試驗結(jié)果
[0149] 上述結(jié)果顯示，本發(fā)明的化合物(鹽酸鹽)與泊沙康唑比較，水溶性高300倍以上。
[0150] 泊沙康唑是一種低水溶性的白色粉末，而注射給藥需要藥物具有很好的溶解性， 用鹽酸調(diào)節(jié)溶液PH，氯化氫的含量增加至5%仍不明顯，這樣的酸性條件是無法靜脈給藥 的，并且在血液的pH緩沖條件下，少量溶解的藥物又會很快析出。
[0151] 臨床給藥采用磺丁基倍他環(huán)糊精鈉作為助溶劑，并且將pH調(diào)節(jié)至2.6,但仍需要通 過中心靜脈給藥以減少靜脈炎的發(fā)生。本發(fā)明化合物因為堿性基團的存在可以與酸成鹽， 增加溶解性，為制劑提供便利。
[0152] 實施例48:采用本發(fā)明化合物的鹽酸鹽作為活性成分配制的藥物組合物
[0153] 所述的藥物組合物中包括本發(fā)明化合物的鹽酸鹽、磺丁基倍他環(huán)糊精鈉、乙二胺 四乙酸二鈉和蒸餾水。
[0154] 實施例49:家兔耳緣靜脈血管刺激性的比較
[0155] 臨床使用的泊沙康唑注射液需要稀釋后經(jīng)中心靜脈給藥，并且不能使用外周靜脈 滴注，否則易發(fā)生栓塞性靜脈炎。本發(fā)明化合物采用與泊沙康唑注射液相同的方式給藥。
[0156] 泊沙康唑注射液的配置:將泊沙康唑300mg與6.68g磺丁基倍他環(huán)糊精鈉、0.003g 乙二胺四乙酸二鈉混合溶解，用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值至2.6，制成濃儲備液，終體積為 16.7ml。濃儲備液用150ml 0.9%的氯化鈉注射液稀釋，制成泊沙康唑注射液。
[0157] 本發(fā)明化合物注射液的配置:將與300mg泊沙康唑等摩爾量的本發(fā)明化合物鹽酸 鹽與6.68g磺丁基倍他環(huán)糊精鈉、0.003g乙二胺四乙酸二鈉混合溶解，用蒸餾水稀釋至 16.7ml，制成濃儲備液。濃儲備液用150ml 0.9%的氯化鈉注射液稀釋，制成本發(fā)明化合物 的注射液。
[0158] 家兔每3只，分左耳和右耳，經(jīng)兔耳緣靜脈分別給予2種注射液，按照7.8ml/20min 的低速靜脈滴注，連續(xù)給藥3天，第4天處死動物。
[0159] 兔耳進行常規(guī)取材，從耳尖到耳根取近、中、遠三段。從耳尖到耳根，距進針部位 1.3cm為近段，距進針部位2.6cm左右為中段，距進針部位4.0cm為遠段。取材范圍可根據(jù)進 針情況適當放長。最后脫水、包埋、染色和光鏡檢查，所有形態(tài)改變根據(jù)輕重標記為" 土"、 "+"、"++"、"+++"，分別表示輕微、輕度、中度、重度，計分為依次1、2、3、4，無病變標記為， 計分為〇;采用本發(fā)明與泊沙康唑注射液對家兔耳靜脈滴注試驗的對比結(jié)果見表2;
[0160] 表2本發(fā)明與泊沙康唑注射液對家兔耳靜脈滴注試驗結(jié)果
[0161] 血管 組別編號部位 ~一·|內(nèi)皮細胞腫 is ~~ _____^ 破壞 脹__?__計分 + +++ 6 .對1 中 + 十 一 十十+ 8 透------ 菩 遠 . +++ 4 繃-------^c- 蒔 泜-- + - 5 i￥f --------- 駕 對_2. 中 土 11· S 4 遠 - - - ++'+ 4 對 3 近 - - 十 -H-l· 6



[0167] 注:所有形態(tài)改變根據(jù)輕重標記為"±" "+" "++""+++"，分別表示輕微、輕度、中度、 重度，無病變標記為"一"，缺失記"無"。
[0168] 本發(fā)明化合物采用與泊沙康唑注射液相同的方式給藥，肉眼觀察，泊沙康唑組兔 耳靜脈顯示發(fā)黑發(fā)烏，并且牽涉至靜脈分支;而本發(fā)明化合物兔耳靜脈顯示為紅色，并且靜 脈分支無顯著變化。
[0169]實施例50:化合物在人血漿中的生物轉(zhuǎn)化試驗
[0170]本發(fā)明化合物需要在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式II化合物發(fā)揮藥物作用，所以體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的 程度直接與藥效相關(guān)。測試化合物用甲醇溶解，配制成濃度l〇mg/ml溶液，取3ul，加入至 300ul血漿中，37°C溫孵2小時，取溫孵血漿lOOul，加入甲醇900ul，渦旋3min，10000轉(zhuǎn)離心 3min，上清液進樣20ul用高效液相色譜分析，以面積歸一化法，即式II化合物峰面積/(式II 化合物峰面積+發(fā)明化合物峰面積），計算轉(zhuǎn)化率。結(jié)果見表3:
[0171 ]表3采用本發(fā)明化合物在人血漿溫孵2小時轉(zhuǎn)化率
[0173] 實施例51:采用本發(fā)明化合物抗真菌感染的試驗
[0174] 取雄性昆明種小鼠（20~24g)48只，分成6組，每組8只，分別為生理鹽水組、泊沙康 唑組及化合物MJ10821、MJ10835、MJ10839、MJ10842組。各小鼠尾靜脈注射(0.1ml/只）含白 色念珠菌（臨床分離）的感染液，4小時后，腹腔注射(0.2ml/10g體重)生理鹽水及各供試液 (溶媒為含磺丁基倍他環(huán)糊精鈉、乙二胺四乙酸二鈉的生理鹽水，按照實施例49的方法制備 并進一步用生理鹽水稀釋），每天一次，連續(xù)三天，四天后統(tǒng)計存活動物數(shù)，結(jié)果見表4。
[0175] 表4抗真菌感染試驗結(jié)果
[0177] 由表4數(shù)據(jù)可知，采用本發(fā)明的藥物進行抗真菌感染試驗，小鼠存活率均高于泊沙 康唑組，其抗菌效果明顯優(yōu)于泊沙康唑，因此證明，本發(fā)明產(chǎn)品用于抗真菌感染具有較好的 效果。
[0178] 綜上，采用本發(fā)明藥物，一方面可以避免靜脈注射時注射藥物pH過低對血管的刺 激，另一方面能保證藥物的抗菌效果處于較優(yōu)的水平。
[0179] 如上所述，盡管參照特定的優(yōu)選實施例已經(jīng)表示和表述了本發(fā)明，但其不得解釋 為對本發(fā)明自身的限制。在不脫離所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的精神和范圍前提下，可對 其在形式上和細節(jié)上作出各種變化。
【主權(quán)項】
1. 式I化合物，或其藥學可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物：其中： Χι為氟或氯； X2為氟或氯； Ri為二肽?；蚨嚯孽；?，其中至少一個氨基酸?；商烊话被嵝纬?。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物，其中:? 為由甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪胺酸、天冬氨酸、天冬 酰胺酸、谷氨酸、谷氨酰胺酸、賴氨酸、甲硫氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、組胺酸 以及精氨酸中的任意兩個氨基酸組成的二肽?；蚱渲械娜我庖粋€與一個非天然氨基酸 組成的二肽?；?. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物，其中:? 為氟;X2為氟。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物，其中:Ri ；R2為甘氨?；?、丙氨酰基、纈氨酰基、亮氨酰基、 異亮氨?；⒈奖滨；?、色氨?；⒗野孵；?、天冬氨酰基、天冬酰胺?；?、谷氨?；⒐劝?酰胺?；?、賴氨酰基、甲硫氨酰基、絲氨酰基、蘇氨?；?、半胱氨?；?、脯氨?；⒔M胺?；?、 精氨酰基以及非天然氨基酸?；械娜我庖环N或由以上任意兩個氨?；M成的二肽?；?. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物，其中： Riy:2為甘氨酰基、丙氨酰基、纈氨?；⒘涟滨；惲涟滨? 基、苯丙氨?；⑸滨；?、酪胺?；?、天冬氨?；?、天冬酰胺?；⒐劝滨；?、谷氨酰胺酰 基、賴氨酰基、甲硫氨?；?、絲氨?；?、蘇氨?；?、半胱氨?；⒏滨；?、組胺?；约熬??；械娜我庖环N或其中的任意兩個氨?；M成的二肽?；蚱渲械娜我庖粋€與一個非 天然氨基酸酰基組成的二肽?；?. 根據(jù)權(quán)利要求1~5任一項所述的化合物，其特征在于選自以下結(jié)構(gòu)的群組：或其藥學可接受的酸式鹽，溶劑化物或水合物。7. -種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1~6中任一項所述的式I化合物或 其藥學可接受的酸式鹽、溶劑合物或水合物作為活性成分。8. 權(quán)利要求1~6中任一項所述的式I化合物或其藥學可接受的酸式鹽、溶劑合物或水 合物或如權(quán)利要求7所述的藥物組合物在制備預防或治療真菌感染藥物方面的應用。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的應用，其特征在于:所述真菌選自念珠菌屬、莢膜組織胞漿菌、 塞多孢子菌、雙極菌接合菌、鐮刀菌、酵母菌及耐氟康唑的非白色念珠菌株、新型隱球菌或 曲霉菌。
【文檔編號】A61P31/10GK105949278SQ201610374486
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年5月30日
【發(fā)明人】不公告發(fā)明人
【申請人】南京曼杰生物科技有限公司