一種同時(shí)制備高含量混合生育酚及d-δ-生育酚單體的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種同時(shí)制備高含量混合生育酚及d-δ-生育酚單體的方法。目前的方法中，有的是用到大量有機(jī)溶劑，有的對(duì)設(shè)備要求過高，有的則收率偏低，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明將低含量的混合生育酚濃縮液溶解于乙醇水溶液中，通過陰離子交換樹脂吸附，加入乙醇水溶液沖洗樹脂不吸附的雜質(zhì)，然后利用不同濃度的解吸劑梯度解吸，分段收集回收溶劑并分子蒸餾后可獲得混合生育酚含量≥90％的第一流出液，d-δ-生育酚單體相對(duì)含量≥80％的第二流出液。本發(fā)明實(shí)現(xiàn)了利用較低含量的原料一次上柱同時(shí)分離得到高含量的混合生育酚及d-δ-生育酚單體，提取工藝簡(jiǎn)單，克服了傳統(tǒng)工藝中溶劑回收套用困難，環(huán)境污染大、分離效率低等問題。
【專利說(shuō)明】
一種同時(shí)制備高含量混合生育酚及d- 5 -生育酚單體的方 法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及天然維生素E的生產(chǎn)方法，特別是一種高含量混合生育酚及d- S -生 育酚單體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維生素E (Vitamin E，簡(jiǎn)稱VE)，又名抗不育維生素，是生育酚和生育三烯酚以及 具有d-a -生育酚活性衍生物的總稱，廣泛存在于動(dòng)植物脂肪、臟器、植物油料和葉綠植物 中。作為提取天然維生素E的原料，植物油脂的脫臭流出物（DD油）是目前工業(yè)化提取的 天然維生素E的主要來(lái)源。由于DD油中組分復(fù)雜，且天然維生素E各種同系物之間的結(jié)構(gòu) 差異極小，采用傳統(tǒng)的分離方法往往只能得到混合生育酚，很難得到高純度的天然維生素E 及其各種同系物單體。而各生育酚同系物單體的生理活性及抗氧化性又是有差別的，各種 生育酚同系物單體的生物活性依次為：a -生育酚（活性假設(shè)為100) > 0 -生育酚（活性 為10-50) > y -生育酚（活性為10) > S -生育酚（活性為1)。抗氧化活性在體內(nèi)差異不 大，但是在體外，特別是在高溫下其抗氧化能力依次為生育酚> y-生育酚> 生 育酚> a-生育酚，這點(diǎn)恰好與生理功能相反，所以有必要將其分離，開發(fā)不同的用途。例 如d-a -生育酚由于其生物活性高可以作生命營(yíng)養(yǎng)品補(bǔ)充劑，而d- S -生育酚由于其體外 抗氧化活性高可以作為天然抗氧化劑使用。
[0003] 由于脫臭餾出物成分復(fù)雜、各成分之間性質(zhì)比較相似，單獨(dú)采用一種方法很難從 中得到高純度的天然維生素E及其同系物單體，必須先對(duì)原料進(jìn)行預(yù)處理以拉大各組分的 性質(zhì)差異，然后利用各組分物理及化學(xué)性質(zhì)的差異，使用相應(yīng)的分離提取手段。
[0004] 專利文獻(xiàn)CN101220018A公開了一種采用四區(qū)八柱的模擬移動(dòng)床系統(tǒng)，以正己烷 等有機(jī)溶劑為流動(dòng)相，硅膠為固定相的方法模擬維生素E在固定相和流動(dòng)相間多次反復(fù)吸 附、分離的方式分離得到維生素E的各種單體。由于此方法在各區(qū)間閥門切換時(shí)間上不易 操作，溶劑的選擇和回收上存在一定的困難，且對(duì)設(shè)備要求高，國(guó)內(nèi)尚未有工業(yè)化分離天然 維生素E的報(bào)道。
[0005] 專利文獻(xiàn)CN102432584A中公開了一種利用反相層析柱從混合生育酚分離制備天 然維生素E的方法，該方法雖然可以實(shí)現(xiàn)利用較低含量的原料一次上柱分離得到3種天然 維生素E的單體，但是該方法使用了成本高的反相層析硅膠，載樣量低，分離成本高，且使 用多種毒性較大的有機(jī)溶劑，溶劑回收套用復(fù)雜，工業(yè)化前景較低。
[0006] 專利文獻(xiàn)CN101445498A中提到一種生育酚同系物的分離方法，該方法是以經(jīng)過 樹脂提純的天然維生素E為原料，采用離子交換置換色譜操作分離生育酚同系物，該方法 需要利用兩次離子交換樹脂分離，分離效率低，且所得的d- 0 + y -生育酚及d- S -生育酚 單體的純度較低，且分離不完全。
[0007] 專利文獻(xiàn)CN103012352A中公開了一種混合生育酚的分離提純方法，該方法是以 較低含量的混合生育酚經(jīng)過一次離子交換樹脂分離同時(shí)得到較高含量的d- 0 + y -生育酚 單體及d- S -生育酚單體，但是該方法采用多種（大于等于3種）有機(jī)溶劑，溶劑單耗大， 回收套用復(fù)雜，不具有工業(yè)化的可行性。
[0008] 專利文獻(xiàn)US2005131240A1中公開了一種利用離子交換樹脂分離生育酚同系物尤 其是d-Y與S生育酚單體的方法，但是該方法是以高含量的混合生育酚（含量90%左右） 為起始原料，且用到兩種有機(jī)溶劑溶解，溶劑耗量大，回收套用復(fù)雜，分離成本高，而且該方 法對(duì)原料含量要求嚴(yán)格，使該方法應(yīng)用受到一定的限制。
[0009] 專利文獻(xiàn)US6867308B2中也公開了一種利用離子交換樹脂及硅膠柱色譜分離生 育酚同系物中d-y -生育酚單體的方法，與專利文獻(xiàn)US2005131240A1類似，其也需要高含 量的混合生育酚（含量90%左右）作為起始原料，離子交換樹脂與硅膠柱色譜中均需要用 到兩種有機(jī)溶劑，溶解耗量大，d- Y _生育酚單體回收率低，分離成本高。
[0010] 從上可以看到，目前關(guān)于天然維生素E中分離提純得到的高純度混合生育酚及生 育酚同系物單體的專利文獻(xiàn)較多，這些方法各有其有利的方面，但也存在許多缺陷，有的是 用到大量有機(jī)溶劑，有的對(duì)設(shè)備要求過高，有的則收率偏低，不適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種操作簡(jiǎn) 便、成本低、易于工業(yè)化生產(chǎn)且同時(shí)制備高含量混合生育酚及d- S -生育酚單體的方法。
[0012] 為此，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種同時(shí)制備高含量混合生育酚及 d_ s -生育酚單體的方法，該方法采用陰離子交換樹脂柱進(jìn)行提純，包括以下步驟：
[0013] 1)將質(zhì)量含量為30-70%的混合生育酚與乙醇水溶液于40-60°C條件下充分溶 解，然后降溫至5-10°C，養(yǎng)晶24h后，過濾濾去乙醇的不溶物；
[0014] 2)將上述冷析過濾后的溶液通入陰離子交換樹脂柱吸附，吸附時(shí)間在l_8h ;
[0015] 3)再用乙醇水溶液沖洗陰離子交換樹脂柱，洗去樹脂不吸附的留醇、蠟質(zhì)及甲 醋；
[0016] 4)用低濃度的二氧化碳乙醇水溶液對(duì)陰離子交換樹脂柱進(jìn)行洗脫，收集得到第一 流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的濃度為〇. 01-0. 〇9mol/L之間；
[0017] 5)用高濃度的二氧化碳乙醇水溶液對(duì)陰離子交換樹脂柱進(jìn)行洗脫，收集得到第二 流出液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的濃度為〇. l-o. 3mol/L之間；
[0018] 6)將上述第一流出液和第二流出液通過減壓回收溶劑，蒸餾后分別得到高含量的 混合生育酚和d- S -生育酚單體；
[0019] 7)用堿性水溶液沖洗層析柱，使樹脂柱上殘留的少量雜質(zhì)解吸出來(lái)，再利用去離 子水洗滌柱子至中性，最后用乙醇水溶液置換柱子中的水分，使樹脂柱可重復(fù)利用。
[0020] 本發(fā)明能夠?qū)崿F(xiàn)利用較低含量的原料一次上柱同時(shí)分離得到高含量的混合生育 酚及d-S-生育酚單體，提取工藝簡(jiǎn)單，克服了傳統(tǒng)工藝中溶劑回收套用困難，環(huán)境污染 大、分離效率低等問題，降低不生產(chǎn)成本，易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0021] 進(jìn)一步，步驟3)中，沖洗溶劑乙醇水溶液的用量?jī)?yōu)選為2-4倍柱體積。在本發(fā)明 步驟3)中，乙醇水溶液沖洗樹脂主要目的是洗去陰離子交換樹脂不吸附的雜質(zhì)，如甾醇、 蠟質(zhì)及甲酯等組份，該步驟洗滌很關(guān)鍵，洗滌量太少容易導(dǎo)致雜質(zhì)洗滌不充分，影響分離效 果。而洗滌量太大生育酚又容易穿透，影響收率，所以本發(fā)明優(yōu)選沖洗溶劑量為2-4倍的柱 體積。
[0022] 進(jìn)一步，步驟4)中，二氧化碳在乙醇水溶液中的濃度優(yōu)選為0. 01-0. 05mol/L之 間；步驟5)中，二氧化碳在乙醇水溶液中的濃度優(yōu)選為0. 1-0. 2mol/L之間。
[0023] 在本發(fā)明步驟4)中，通過控制二氧化碳在乙醇中的溶解度而選擇性解吸混合生 育酚，由于生育酚的四種單體在樹脂上的吸附能力由大到小依次為S Y和0 > a，所 以解吸時(shí)d-a -生育酚優(yōu)先被解吸，之后是y和0，最后是S -生育酚。理論上如果載樣量 合適，柱效高則可以利用生育酚上述性質(zhì)分離出d-a-生育酚、y、生育酚、生育酚 3種單體。而實(shí)際則要考慮成本、單耗及收率等綜合因素，往往并不能完全分離出以上幾種 單體。所以本發(fā)明步驟4)中用低濃度的二氧化碳乙醇溶液解吸樹脂柱，絕大部分d-a-生 育酚、y、生育酚及少量生育酚被解吸，收集這部分流出液后濃縮蒸餾后得到高含 量的混合生育酚，其中混合生育酚純度多90%，d- S -生育酚單體相對(duì)含量< 40%，所述二 氧化碳的濃度優(yōu)選控制在〇. 01-0. 〇5mol/L。
[0024] 在本發(fā)明步驟5)中，再利用高濃度二氧化碳解吸剩余的d- S -生育酚組分及少 量a、y、0 _生育酸，收集這部分流出液濃縮蒸餾后得到高含量的d- S -生育酚單體，其 中總生育酚含量多90%，d- S -生育酚相對(duì)含量多80%，所述的二氧化碳濃度優(yōu)選控制在 0.l-〇. 2mol/L〇
[0025] 進(jìn)一步，步驟2)中，陰離子交換樹脂柱層析中，填料直徑與填料高度的比例為1 : 20 〇
[0026] 進(jìn)一步，步驟2)中，陰離子交換樹脂柱層析中，填料直徑與填料高度的比例優(yōu)選 為 1 :10〇
[0027] 進(jìn)一步，步驟2)中，陰離子交換樹脂柱層析中，填料直徑與填料高度的比例最優(yōu) 選為1 :6。
[0028] 進(jìn)一步，所述的乙醇水溶液中，水的體積百分?jǐn)?shù)優(yōu)選為1-5%。
[0029] 進(jìn)一步，所述的堿性水溶液為氫氧化鈉或者氫氧化鉀的水溶液，其質(zhì)量濃度優(yōu)選 為 3_8%〇
[0030] 進(jìn)一步，步驟6)中，所得的第一流出液中，其總生育酚含量彡90%，d-s-生育酚 單體相對(duì)含量< 40% ;所得的第二流出液中，其總生育酚含量多90%，d- S -生育酚單體相 對(duì)含量多80%。
[0031] 進(jìn)一步，步驟1)中，混合生育酚與乙醇水溶液的體積比優(yōu)選為1 :5 ;步驟2)中， 所述的陰離子交換樹脂優(yōu)選為大孔型或凝膠型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，其粒徑選用20-50 目、30-40目、60-100目中的一種。
[0032] 本發(fā)明具有以下有益效果：
[0033] 1.采用陰離子交換樹脂吸附法進(jìn)行分離提純，提取工藝的步驟簡(jiǎn)單，一次上柱即 可分離得到高含量的混合生育酚及d- S -生育酚單體，提取得到的混合生育酚和d- S -生 育酚單體品質(zhì)好、無(wú)固形物，所得混合生育酚及d-S-單體總含量在均90 %以上，且 d_ S _生育酚單體相對(duì)含量也可達(dá)8〇%以上，混合生育酚總收率高達(dá)9〇%以上。
[0034] 2.本發(fā)明只使用一種有機(jī)溶劑，95-99%乙醇，溶劑回收套用方便，而且，解吸劑二 氧化碳為氣體，安全環(huán)保，對(duì)環(huán)境無(wú)污染。
[0035] 3.采用本發(fā)明的工藝條件，對(duì)原料要求低，混合生育酚可以來(lái)自如大豆油、菜籽 油、花生油、葵花籽油等油脂的脫臭流出物為原料，經(jīng)過酯化醇解、冷析、結(jié)晶、蒸餾等過程 得到質(zhì)量含量為30-70%的混合生育酚。
[0036] 這些都賦予了本發(fā)明是一種很經(jīng)濟(jì)、易于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的方法。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于這些實(shí)施例。
[0038] 本發(fā)明使用的陰離子交換樹脂柱可在市場(chǎng)上購(gòu)得，如安徽三星樹脂科技有限公司 HZ202凝膠型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，三菱化學(xué)PA306S大孔型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，西 安藍(lán)曉科技LS202大孔型強(qiáng)堿性陰離子交換樹脂，陶氏化學(xué)FPA40C1凝膠型強(qiáng)堿性陰離子 交換樹脂等。
[0039] 樹脂轉(zhuǎn)型處理：先將樹脂在去離子水中充分溶脹，然后裝入層析柱中。用4%氫氧 化鈉沖洗3BV柱體積，用去離子水沖洗至中性；再用4%鹽酸沖洗3BV柱體積，水洗至中性； 再用4%氫氧化鈉沖洗3BV柱體積，用水沖洗至中性；最后用95%乙醇置換樹脂層中的水 分，至流出液不呈白色渾濁后待用。
[0040] 實(shí)施例1
[0041] 將100g含40. 5%的混合生育酚濃縮液加入到500ml 95%乙醇中，冷析過濾后， 常溫下上樹脂吸附柱（50mm*600mm)，內(nèi)裝填強(qiáng)堿性離子樹脂，型號(hào)PA306S，粒徑60-100 目，樹脂經(jīng)過轉(zhuǎn)型處理，樹脂層高度300mm，樹脂柱體積（BV)約為0.6L。上樣吸附完畢后， 用1. 5L(2. 5BV)95%乙醇沖洗樹脂未吸附的洗雜，再用2. 4L 0. 01-0. 05mol/L的二氧化碳 乙醇溶液解吸，收集第一流出液，回收溶劑并蒸餾后得到34. 5g混合生育酚，其中總生育酚 含量93. 5%，d-S-生育酚單體相對(duì)含量28. 3%。然后再用1.2L 0. 15-0. 2mol/L的二氧 化碳乙醇溶液解吸，收集第二流出液，回收溶劑后得到6. 4g d- S -生育酚單體，其中總生育 酚含量91. 3 %，d- S -生育酚單體相對(duì)含量89. 6 %，總生育酚收率94. 1 %。
[0042] 實(shí)施例2
[0043] 將100g含60. 3%的混合生育酚濃縮液加入到500ml 95%乙醇中，冷析過濾后， 常溫下上樹脂吸附柱（巾50mm*600mm)，內(nèi)裝填強(qiáng)堿性離子交換樹脂，型號(hào)FPA40C1，粒徑 30-40目，樹脂經(jīng)過轉(zhuǎn)型處理，樹脂層高度400mm，樹脂柱體積（BV)約為0.8L。上樣吸附完畢 后，3BV 95%乙醇沖洗樹脂未吸附的洗雜，再用4BV 0. 02-0. 05mol/L的二氧化碳乙醇溶液 解吸，收集第一流出液，回收溶劑并蒸餾后得到52. 8g混合生育酚，其中總生育酚90. 4%， d- S -生育酚單體相對(duì)含量21. 2%。然后再用2BV 0. 15-0. 2mol/L的二氧化碳乙醇溶液解 吸，收集第二流出液，回收溶劑后得到7. 4g d- S -生育酚單體，其中總生育酚含量92. 6%， d- S -生育酚單體相對(duì)含量85. 9 %，總生育酚收率90. 6 %。
[0044] 實(shí)施例3-6
[0045] 實(shí)施例3-6為分別按實(shí)施例1中的步驟通過離子交換柱分離混合生育酚及單體， 其結(jié)果見下表1 :
[0046]
[0047] 以上發(fā)明的實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清查、完整地描述，所描述的實(shí)施例僅僅是 本發(fā)明的一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員在沒有做出創(chuàng)造性前提下所獲得的所有其它實(shí)施例。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種同時(shí)制備高含量混合生育酚及d- δ -生育酚單體的方法，該方法采用陰離子交 換樹脂柱進(jìn)行提純，包括以下步驟： 1) 將質(zhì)量含量為30-70%的混合生育酚與乙醇水溶液于40-60°C條件下充分溶解，然 后降溫至5-10°C，養(yǎng)晶24h后，過濾濾去乙醇的不溶物； 2) 將上述冷析過濾后的溶液通入陰離子交換樹脂柱吸附，吸附時(shí)間在l_8h ; 3) 再用乙醇水溶液沖洗陰離子交換樹脂柱，洗去樹脂不吸附的留醇、蠟質(zhì)及甲酯； 4) 用低濃度的二氧化碳乙醇水溶液對(duì)陰離子交換樹脂柱進(jìn)行洗脫，收集得到第一流出 液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的濃度為〇. 01-0. 〇9mol/L之間； 5) 用高濃度的二氧化碳乙醇水溶液對(duì)陰離子交換樹脂柱進(jìn)行洗脫，收集得到第二流出 液，其中二氧化碳在乙醇水溶液中的濃度為〇. l-o. 3mol/L之間； 6) 將上述第一流出液和第二流出液通過減壓回收溶劑，蒸餾后分別得到高含量的混合 生育酚和d- δ -生育酚單體； 7) 用堿性水溶液沖洗層析柱，使樹脂柱上殘留的少量雜質(zhì)解吸出來(lái)，再利用去離子水 洗滌柱子至中性，最后用乙醇水溶液置換柱子中的水分后，樹脂柱可重復(fù)利用。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)中，沖洗溶劑乙醇水溶液的用量為 2-4倍柱體積。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟4)中，二氧化碳在乙醇水溶液中的 濃度為〇· 01-0. 〇5mol/L之間；步驟5)中，二氧化碳在乙醇水溶液中的濃度為0· 1-0. 2mol/ L之間。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中，陰離子交換樹脂柱層析中，填 料直徑與填料高度的比例為1 :20。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中，陰離子交換樹脂柱層析中，填 料直徑與填料高度的比例為1 :10。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中，陰離子交換樹脂柱層析中，填 料直徑與填料高度的比例為1 :6。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的乙醇水溶液中，水的體積百分?jǐn)?shù)為 1-5 % 〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述的堿性水溶液為氫氧化鈉或者氫氧 化鉀的水溶液，其質(zhì)量濃度為3-8 %。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟6)中，所得的第一流出液中，其總生 育酚含量多90%，d- δ -生育酚單體相對(duì)含量< 40% ;所得的第二流出液中，其總生育酚含 量彡90%，d-δ-生育酚單體相對(duì)含量彡80%。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)中，混合生育酚與乙醇水溶液的 體積比為1 :5 ;步驟2)中，所述的陰離子交換樹脂為大孔型或凝膠型強(qiáng)堿性陰離子交換樹 月旨，其粒徑選用20-50目、30-40目、60-100目中的一種。
【文檔編號(hào)】C07D311/72GK105985308SQ201510083885
【公開日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年2月15日
【發(fā)明人】代志凱, 趙健, 馬金萍, 許新德, 邵斌
【申請(qǐng)人】浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠