一種依魯替尼溶劑化物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依魯替尼溶劑化物及其制備方法，所述的依魯替尼溶劑化物為依魯替尼的苯甲醚溶劑化物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示：其中，n選自0.1～1?？赏ㄟ^將依魯替尼原料溶解于苯甲醚中，得到澄清溶液，再降溫至0～20℃，保溫?cái)嚢枋刮鼍?，過濾，干燥制備得到。本發(fā)明提供的依魯替尼溶劑化物，安全低毒，制備工藝簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；哂酗@著的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
【專利說明】
一種依魯替尼溶劑化物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種依魯替尼溶劑化物及其制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 依魯替尼（Ibrutinib，商品名：Imbruvica，曾用名：PCI-32765)，化學(xué)名為 1-[3 (10-3_[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1!1-吡唑并[3,4-(1]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004]依魯替尼是第一代口服的小分子布魯頓氏酪氨酸激酶(BTK)抑制劑。于2013年11 月13日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，現(xiàn)已應(yīng)用于多種B細(xì)胞類型的惡性腫瘤的治 療，如套細(xì)胞淋巴瘤(MCL)，慢性淋巴細(xì)胞白血?。ê?jiǎn)稱慢淋，CLL)，原發(fā)性巨球蛋白血癥 (WM)等。
[0005] 在國際專利申請(qǐng)W02013184572中，公開了依魯替尼的晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、 晶型E、晶型F及其制備方法，其中：晶型A、晶型B、晶型C是無水物，晶型D是甲基異丁基酮溶 劑化物，晶型E是甲苯溶劑化物，晶型F是甲醇溶劑化物，由于甲基異丁基酮具強(qiáng)的局部刺激 性和毒性，甲苯和甲醇都屬于第二類溶劑，具有一定的毒性，因此，晶型D、晶型E、晶型F均不 適合作于藥用晶型。并且研究表明：六種晶型中只有晶型A適合藥用制劑，但是專利中公開 的晶型A的制備方法操作繁瑣，耗時(shí)較長(zhǎng)，收率低，不利于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0006] 在中國專利CN104327085A中，公開了另外一種晶型A(下面稱為晶型A')及其制備 方法，但是該晶型f的制備方法，不易控制，重現(xiàn)性差，因此也不適用于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
[0007] 由上述現(xiàn)有技術(shù)可見:依魯替尼存在多種晶型，但是上述晶型要么屬于溶劑化物， 溶劑具有毒性不適合作于藥用晶型，要么就是制備工藝操作復(fù)雜，不能用于工業(yè)化規(guī)模生 產(chǎn)，因此，目前急需尋找一種既安全低毒、適合于藥用制劑又制備工藝簡(jiǎn)單的晶型，以適于 制劑的工業(yè)化制備及滿足制劑的各種性能要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種操作簡(jiǎn)單、安全低毒的 依魯替尼溶劑化物及其制備方法，以適于制劑的工業(yè)化制備及滿足制劑的各種性能要求。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0010] 本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物，為依魯替尼的苯甲醚溶劑化物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如式I所示：
[0011：
實(shí)中，η選自0.1~1(即為依魯替尼 的0.1~1分子苯甲醚溶劑化物）。
[0012] 進(jìn)一步說，本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物，其中η為0.5(即為依魯替尼的0.5分 子苯甲醚溶劑化物），分子式為2(C25H24N6〇2) · C7H8〇。
[0013] 更進(jìn)一步說，本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物，在X射線粉末衍射下，在衍射角度2 0為6.6。±〇.1。、12.6?！扩?1。、2〇.1。±〇.1。、26.2?！扩?1。、28.6?！扩?1。、29.〇?！扩?1。處具 有特征峰。
[0014] 更進(jìn)一步說，本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物，具有圖1所示的X射線粉末衍射譜 圖。
[0015] 更進(jìn)一步說，本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物，其差示掃描量熱圖譜在117~122 °C和135~138 °C處分別有特征吸熱峰。
[0016] 更進(jìn)一步說，本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物，其晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為:三斜晶系，P1 空間群，晶胞參數(shù)：a =丨 0· 1866 (7) A, 1) = 10.3612 (9) A，c =丨4.0594 (9) Α，α = 9 3 · 9 6 1 (3)。，β=101.001(4)°，γ =116.217(4)°，晶胞體積V= 1286.81 (17) Α''，Ζ = 1。
[0017] 更進(jìn)一步說，本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物，其傅里葉紅外圖譜中特征峰位置 為 1334cm-\l306cm-\lll8cm-^1077011^1037011^86201^0
[0018] -種制備本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物的方法，包括如下步驟：
[0019] 1)在0~60°C下(優(yōu)選為25~50°C)，將依魯替尼原料與苯甲醚混合，得到懸浮液；
[0020] 2)保溫?cái)嚢?~24小時(shí)(優(yōu)選為2~5小時(shí)）；
[0021] 3)過濾，收集晶體，干燥(干燥溫度優(yōu)選40°C)，即得所述的依魯替尼溶劑化物。 [0022]步驟a)所得懸浮液中，依魯替尼原料與苯甲醚的料液比為1: (5~15)g/mL。
[0023] -種制備本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物的方法，包括如下步驟：
[0024] a)將依魯替尼原料溶解于苯甲醚中，溶解溫度為50~60°C，得到澄清的溶液；
[0025] b)降溫至0~20°C，保溫?cái)嚢枋刮鼍В?br>[0026] c)過濾收集析出的晶體，干燥，即得所述的依魯替尼溶劑化物。
[0027]步驟a)所得溶液中，依魯替尼原料與苯甲醚的料液比為1: (8~15)g/mL。
[0028]所述依魯替尼原料的晶型不限，可以是無定型或已知的任意一種晶型或它們的混 合物。
[0029]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著性有益效果：
[0030]本發(fā)明的研究結(jié)果顯示:本發(fā)明所述的依魯替尼溶劑化物為依魯替尼的苯甲醚溶 劑化物，按照溶劑分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，苯甲醚屬于第三類溶劑，對(duì)人體健康和環(huán)境危害較小，因此本 發(fā)明的依魯替尼溶劑化物，相較于已知的各種溶劑化物(依魯替尼的甲基異丁基酮、甲苯、 甲醇溶劑化物），低毒安全，適合于藥用制劑的原料晶型;尤其是，本發(fā)明所述的依魯替尼溶 劑化物的制備工藝簡(jiǎn)單，可操作性強(qiáng)，產(chǎn)率高，質(zhì)量穩(wěn)定，生產(chǎn)周期短；總之，本發(fā)明相對(duì)于 現(xiàn)有技術(shù)，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?，具有顯著的工業(yè)應(yīng)用價(jià)值。
【附圖說明】
[0031] 圖1是本發(fā)明所述的依魯替尼苯甲醚溶劑化物的XRD譜圖；
[0032] 圖2是本發(fā)明所述的依魯替尼苯甲醚溶劑化物的FT-IR譜圖；
[0033]圖3是本發(fā)明所述的依魯替尼苯甲醚溶劑化物的DSC/TGA譜圖；
[0034] 圖4為依魯替尼苯甲醚溶劑化物單晶結(jié)構(gòu)的熱橢球圖。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面結(jié)合具體實(shí)施例和附圖，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明 本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照 常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。
[0036] 實(shí)施例中所用的依魯替尼原料為市售產(chǎn)品，購買自安潤醫(yī)藥科技（蘇州）有限公 司。
[0037] 實(shí)施例1
[0038] 在25°C下，將0.82g依魯替尼原料（不論何種型態(tài)）與10ml苯甲醚混合，得到懸浮 液;保溫?cái)嚢?小時(shí);過濾，40°C真空干燥12小時(shí)，得到0.64g晶體;產(chǎn)率為78%。
[0039]圖1為所得晶體的XRD譜圖，由圖1可見:該晶體在X射線粉末衍射下，在衍射角度2Θ 為6.6?！?.1。、12.6。±0.1。、20.1?！?.1。、26.2?！?.1。、28.6?！?.1。、29.0。±0.1。處具 有特征峰。
[0040] 圖2為所得晶體的FT-IR譜圖，由圖2可見:該晶體在1334cm-^1306(^\lll8cnf 1、 1077cm-1、1037cm-1、862cm-1 有特征峰。
[0041] 圖3為所得晶體的DSC/TGA譜圖，由圖3可見:差示掃描量熱譜圖（DSC譜圖）中，該晶 體在117~122°C和135~138°C處分別有特征吸熱峰;熱重分析譜圖（TGA譜圖）中，該晶體在 60~120°C失重10.12%，說明所得晶體為依魯替尼的0.5分子苯甲醚溶劑化物。
[0042] 圖4為所得晶體的熱橢球圖，由圖4可見:該晶體為兩個(gè)依魯替尼分子和一個(gè)苯甲 醚分子構(gòu)成結(jié)晶體的基本結(jié)構(gòu)單元，其晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)為:三斜晶系，P1空間群，晶胞參數(shù)：a =10.18:66 (7) A, b= 10.3612 (9) Λ, c= 14.0594 (9) Λ,α = 93.961(3)° ,β=101.001(4)° , γ = 116.217(4)。，晶胞體積V= 1286.81 (17) Α3，Ζ = 1。
[0043]綜上分析可見:該實(shí)施例所得晶體即為本發(fā)明的依魯替尼溶劑化物。
[0044] 實(shí)施例2
[0045] 在50 °C下，將1.53g依魯替尼原料(不論何種型態(tài))與8ml苯甲醚混合，得到懸浮液； 保溫?cái)嚢?小時(shí);過濾，40°C真空干燥12小時(shí)，得到1.22g晶體;產(chǎn)率為80%。
[0046]經(jīng)測(cè)定分析，所得晶體具有圖1所示的XRD譜圖特征、圖2所示的FT-IR譜圖特征、圖 3所示的DSC/TGA譜圖特征及圖4所示的熱橢球圖結(jié)構(gòu)特征，說明本實(shí)施例所得晶體也為本 發(fā)明的依魯替尼溶劑化物。
[0047] 實(shí)施例3
[0048]在50°C下，將l.Og依魯替尼原料(不論何種型態(tài))溶解于8ml苯甲醚中，得到澄清的 溶液;降溫至〇°C，保溫?cái)嚢枋刮鼍?小時(shí);過濾，40°C真空干燥24小時(shí)，得到0.89g晶體;產(chǎn)率 為 89 %。
[0049] 經(jīng)測(cè)定分析，所得晶體具有圖1所示的XRD譜圖特征、圖2所示的FT-IR譜圖特征、圖 3所示的DSC/TGA譜圖特征及圖4所示的熱橢球圖結(jié)構(gòu)特征，說明本實(shí)施例所得晶體也為本 發(fā)明的依魯替尼溶劑化物。
[0050] 綜上所述:本發(fā)明的依魯替尼溶劑化物為依魯替尼的苯甲醚溶劑化物，是依魯替 尼固體形態(tài)中的一種新的溶劑化物，進(jìn)一步拓寬了依魯替尼的固體形態(tài)知識(shí)領(lǐng)域;且本發(fā) 明的依魯替尼溶劑化物安全低毒、制備工藝簡(jiǎn)單，易于實(shí)現(xiàn)規(guī)?；哂酗@著的工業(yè)應(yīng)用價(jià) 值。
[0051] 最后需要在此指出的是：以上僅是本發(fā)明的部分優(yōu)選實(shí)施例，不能理解為對(duì)本發(fā) 明保護(hù)范圍的限制，本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容做出的一些非本質(zhì)的改進(jìn)和 調(diào)整均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依魯替尼溶劑化物，其特征在于:為依魯替尼的苯甲醚溶劑化物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如式I所示：2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依魯替尼溶劑化物，其特征在于：其中η為0.5,分子式為2 (C25H24N6O2) · C7H8O。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的依魯替尼溶劑化物，其特征在于:在X射線粉末衍射下，在衍射 角度29為6.6。±0.1。、12.6?！?.1。、20.1?！?.1。、26.2?！?.1。、28.6?！?.1。、29.0?！?0.1°處具有特征峰。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的依魯替尼溶劑化物，其特征在于：其差示掃描量熱圖譜在117 ~122 °C和135~138 °C處分別有特征吸熱峰。5. -種制備權(quán)利要求1所述的依魯替尼溶劑化物的方法，其特征在于:包括如下步驟： 1) 在0~60°C下，將依魯替尼原料與苯甲醚混合，得到懸浮液； 2) 保溫?cái)嚢?~24小時(shí)； 3) 過濾，收集晶體，干燥，即得所述的依魯替尼溶劑化物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于：步驟1)所得懸浮液中，依魯替尼原料與苯 甲醚的料液比為1: (5~15)g/mL。7. -種制備權(quán)利要求1所述的依魯替尼溶劑化物的方法，其特征在于:包括如下步驟： a) 將依魯替尼原料溶解于苯甲醚中，溶解溫度為50~60°C，得到澄清的溶液； b) 降溫至0~20°C，保溫?cái)嚢枋刮鼍В? c) 過濾收集析出的晶體，干燥，即得所述的依魯替尼溶劑化物。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于：步驟a)所得溶液中，依魯替尼原料與苯甲 醚的料液比為1: (8~15)g/mL。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK106008529SQ201610642276
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年8月8日
【發(fā)明人】陳真真, 翟晶煥, 陸杰
【申請(qǐng)人】上海工程技術(shù)大學(xué)