3（4）?取代烷氧基苯氧烴類PPARs激動(dòng)劑及應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了具有3（4）?取代烷氧基苯氧烴類結(jié)構(gòu)的PPARs激動(dòng)劑。它是以對/間苯二酚為原料，分別與2?溴?2?甲基丙二酸乙酯和氯乙腈反應(yīng)，生成單取代中間體，并進(jìn)一步醚化、水解或環(huán)合得到3（4）?取代烷氧基苯氧烴類化合物。本發(fā)明更進(jìn)一步公開了3（4）?取代烷氧基苯氧烴類衍生物與藥用輔料制成不同劑型的藥物組合物，用于制備Ⅱ型糖尿病以及與之相關(guān)的代謝性疾病如肥胖、高血壓和血脂異常等的治療藥物。
【專利說明】
3(4)-取代烷氧基苯氧烴類PPARs激動(dòng)劑及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法，具體涉及3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生 物及其制備方法，屬于衍生物類藥物技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著生活水平的提高、人口老齡化加重以及活動(dòng)量減少等多重因素的出現(xiàn)，糖尿 病的發(fā)病率日趨嚴(yán)重。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2030年，全世界將有3.66億人患有糖尿病， 其中90%為非胰島素依賴型（即Π 型)糖尿病。研究表明，靶向于過氧化物酶體-增殖物激活 受體(PPARs)的藥物可用于Π 型糖尿病以及與之相關(guān)的代謝性疾病如肥胖、高血壓和血脂 異常等的治療。因此，研究開發(fā)高效、低毒的降糖藥物仍是藥物化學(xué)領(lǐng)域的重點(diǎn)之一。
[0003] 苯扎貝特屬于苯氧基烷酸類PPARa激動(dòng)劑，是目前臨床上使用的貝特類降脂藥，主 要用以治療高三酰甘油血癥。吡格列酮為噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，主要通過激動(dòng)PPAR γ來提高胰島素的敏感性，促進(jìn)胰島素靶細(xì)胞對血糖的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)和氧化作用，用于Π 型糖 尿病的治療。
[0004] 與此同時(shí)，噻唑烷二酮類藥物會(huì)不可避免地引起水腫、體重增加等副作用，從而限 制了該類藥物在臨床上的應(yīng)用。因此，以苯扎貝特和吡格列酮為先導(dǎo)化合物，基于藥物化學(xué) 的拼合原理及生物電子等排原理進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和改造，降低其毒副作用、增強(qiáng)降糖、降脂等 多重活性，研究開發(fā)高效、低毒的PPARs激動(dòng)劑類藥物，用于Π 型糖尿病及相關(guān)疾病的治療， 具有很重要的意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物及其 制備方法和含有3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物的藥物組合物與應(yīng)用。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下： (1)3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物 本發(fā)明的PPARs激動(dòng)劑是3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物，具有如下結(jié)構(gòu)通式：
其中Ri為3-(1-苯并咪唑）丙基、3-(1-吲哚）丙基、2-(1-咔唑）乙基、1-(3-吡啶）甲基， R2和R3同時(shí)為Η或甲基，R4為羧基或四氮唑環(huán)。
[0007] 本發(fā)明的目標(biāo)化合物的編號及具體結(jié)構(gòu)見表1。
[0008] 表1 目標(biāo)化合物 1乂1-37、21-12、21-16、21-20、1-13和1-17的結(jié)構(gòu)式
本發(fā)明根據(jù)藥物化學(xué)的拼合原理和生物電子等排原理，（1)將苯氧基烷酸類PPARa激動(dòng) 劑(苯扎貝特）的極性頭部與噻唑烷二酮類PPARy激動(dòng)劑(吡格列酮）的疏水尾部整合在一 個(gè)分子中，為了考察不同取代基對活性的影響，設(shè)計(jì)了化合物WXJ-37、ZJ-12、ZJ-16、ZJ-20; (2)根據(jù)藥物化學(xué)的生物電子等排原理，將四氮唑看作羧酸的電子等排體，設(shè)計(jì)了化合 物J-13、J-17。
[0009] (2) 3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物的合成路線如下：
(3)中間體2-(3或4-羥基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯（1)的制備方法 將對苯二酸或間苯二酸(2.2g，20mmol)溶于丙酮(50ml)，加入碳酸鉀(2.76g，20mmol)， 碘化鈉(催化量），攪拌下緩慢滴加2-溴-2-甲基丙二酸乙酯（1.95g，10mmol)的丙酮(50ml) 溶液。加畢，65 °C加熱回流反應(yīng)72h。TLC，過濾，蒸干濾液，得2-( 3或4-羥基苯氧基)-2-甲基 丙酸乙酯1的粗品，快速柱層析分離，得無色油狀物1 (0.254g，11.35%)。
[0010] ⑷中間體2_(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯(2)的制備方法 將氯化物(RCl)(10mmol)溶于丙酮(50ml)，碳酸鉀(3.32g，24mmol)，NaI(催化量），加入 2-(3或4-羥基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯1(2.248，10臟〇1)。65°(：加熱回流反應(yīng)2411，過濾，減 壓蒸餾脫去溶劑，快速柱層析分離，得酯類中間體2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯2。
[0011] (5)中間體2-(3-羥基苯氧基)乙腈(3)的制備方法 將間苯二酸（13.28，120_31)溶于丙酮(30〇1111)，加入碳酸鉀（16.568，120_31)以及碘 化鈉催化量，在攪拌下緩慢滴加氯乙腈(4.53g，60mmol)的丙酮（300ml)溶液。65°C加熱攪 拌，回流16h，通過TLC進(jìn)行反應(yīng)檢測，反應(yīng)結(jié)束后過濾，減壓蒸餾以脫去溶劑，快速柱層析分 離，得白色固體2-( 3-羥基苯氧基）乙腈3 (7.57g，84.7%)。
[0012] (6)中間體2-(3-取代烷氧基-苯氧基）乙腈(4)的制備方法 將氯化物(RC1) (40mmo 1)溶于丙酮(200ml)，加入碳酸鉀（13.28g，96mmo 1)，碘化鈉催 化量，2-(3-羥基苯氧基）乙腈3(5.96g，40mmol)，65°C加熱攪拌，回流12h，通過TLC進(jìn)行反 應(yīng)檢測，反應(yīng)結(jié)束后過濾，減壓蒸餾以脫去溶劑，快速柱層析分離，得無色油狀物2-( 3-取代 烷氧基-苯氧基）乙腈4。
[0013] (7)3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物的制備方法 方法1:2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2-甲基丙酸類衍生物的合成 將2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯2(10mmol)溶于四氫呋喃-甲醇-水 (3:l:l，100ml)溶液，滴加1M氫氧化鋰(30ml，30mmol)，室溫反應(yīng)lh，滴加6M鹽酸酸化，抽 干，乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，無水Na2S04干燥，過濾，蒸干，得羧酸化 合物 WXJ-37、ZJ-12、ZJ-16、ZJ-20:
方法2:5-( (3-取代烷氧基-苯氧基）甲基)2H-四氮唑類的合成 在燒瓶中投入甲苯（12 ml)，中間體2-(3-取代烷氧基-苯氧基）乙腈4(5 mmol)，三乙胺 鹽酸鹽（1.24 g，9 mmol)，疊氮化鈉(0.56g, 8mmol)，120°C下加熱攪拌回流48h，保溫結(jié)束 后降至室溫，加入冰水，分取水層，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH=l，析出固體，抽濾得粗品，柱層析分離， 得四氮唑類衍生物J-13、J_17;
上述快速柱層析分離的洗脫溶劑系統(tǒng)為:WXJ-37、ZJ-12用二氯甲烷/丙酮;ZJ-16、ZJ-20用乙酸乙酯/石油醚;J-13、J-17用二氯甲烷/甲醇。
[0014] 上述氯化物RC1為:N-氯丙基苯并咪唑、N-氯丙基吲哚、N-氯乙基咔唑和3-氯甲基 吡啶。
[0015] (8)3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物藥物組合物 本發(fā)明的3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物藥物組合物，含有上述的3(4)-取代烷氧基 苯氧烴類衍生物與藥用輔料制成不同劑型的藥物。適于口服給藥制劑，如片劑包括速釋片、 咀嚼片、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片等;膠囊劑包括硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、 控釋膠囊、腸溶膠囊等;顆粒劑包括混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒、控釋顆粒等； 口服溶液劑；口服混懸劑;糖漿劑等等。本發(fā)明的艾拉莫德微粉，還適于外用制劑如凝膠劑、 軟膏劑、乳膏劑、糊劑、貼劑等等的制備。制備口服固體制劑時(shí)，可將3(4)-取代烷氧基苯氧 烴類衍生物和適宜藥用輔料制成顆粒裝袋或裝入明膠膠囊或壓制成片。
[0016]藥理學(xué)上可接受的載體包括一種或多種藥用賦形劑，例如粘合劑、稀釋劑、崩解 劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤滑劑。組合物可含通常3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物。 本組合物經(jīng)口給藥的最佳形式為片劑。
[0017] (9)3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物的應(yīng)用 本發(fā)明的3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物，具有PPARa/ γ /δ體外激活活性，可用于制 備Π 型糖尿病以及與之相關(guān)的代謝性疾病如肥胖、高血壓和血脂異常等的治療藥物。
[0018] 3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物的PPARa/ γ /δ體外激活活性實(shí)驗(yàn)如下： 細(xì)胞模型:轉(zhuǎn)染PPAR(a、γ和δ)質(zhì)粒體系的293Ε細(xì)胞。
[0019] 方法： 將轉(zhuǎn)染PPAR(a、γ 和δ)質(zhì)粒體系（pcDNA3. l-hPPARLBD-Gal4DB與Peakl2-6XGal4UAS-luci)的293E細(xì)胞，與目標(biāo)化合物(WXJ-37、ZJ-12、ZJ-16、ZJ-20、J-13和J-17)、陽性對照 (PPARa-GW7647、PPARy- rosiglitazone和ΡΡΑΙ?δ- GW501516)分別孵育24小時(shí)，同時(shí)將相 同體積的DMS0 (溶媒)加入細(xì)胞孵育液作為陰性對照(Contro 1)。多個(gè)濃度下檢測陰性對照 及目標(biāo)化合物孵育后細(xì)胞內(nèi)熒光素酶的活性值，計(jì)算化合物的激活倍數(shù)(Fold)及相對活性 (% activity)。根據(jù)化合物濃度相關(guān)的活性百分比值（％ Normalized luciferase activity)，采用GraphPad Prism6軟件繪制濃度-活性擬合曲線，計(jì)算化合物激活PPAR的半 數(shù)有效濃度EC50。
[0020] 表2 3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物的體外活性評價(jià)
a:激活PPARα/γ/δ的半數(shù)有效濃度EC5()(m0l/L) ;b:達(dá)最大效能百分比(MaX%)時(shí)的 濃度值(mol/L)。
[0021] 經(jīng)過PPARa/ γ /δ激活活性的體外初步篩選得出，化合物ZJ-12具有PPARa激活作 用，化合物J-17、ZJ-16具有PPAR γ激活作用，化合物WXJ-37、ZJ-20、J-13具有PPARS激活作 用。進(jìn)一步評價(jià)化合物在體外水平激活PPARa/ γ /δ的活性，由表2可以看出，化合物ZJ-12的 EC5q為5.30X 10-6 mol/L，在1 X 10-5 mol/L濃度時(shí)達(dá)到其最大效能百分比(Max%)?；衔颙-17、ZJ-16的EC5Q分別為6.97X10- 6 mol/L和1.18X10-5 mol/L，達(dá)到其最大效能百分比 (Max%)的濃度分別為3X10-5 mol/L和5X10-5 mol/L?；衔颳XJ-37、ZJ-20、J-13的EC5〇分 別為 1.11X10-8 mol/L、1.90X10-9 mol/L和2.73X10-8 mol/L;達(dá)到其最大效能百分比 (Max%)的濃度均為IX 10-7 mol/L。
[0022]
【附圖說明】： 圖1為3(4)-取代烷氧基苯氧烴類PPARs激動(dòng)劑結(jié)構(gòu)式。
[0023]
【具體實(shí)施方式】
[0024] 下面通過具體的實(shí)施方案敘述本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明中所用的技術(shù)手段 均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法。另外，實(shí)施方案應(yīng)理解為說明性的，而非限制本發(fā)明的 范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍僅由權(quán)利要求書所限定。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本 發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的前提下，對這些實(shí)施方案中的物料成分和用量進(jìn)行的各種改變或改動(dòng)也 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明所述原料均有市售。
[0025] 中間體2_(3或4-羥基苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯（1)、2_(3或4-取代烷氧基-苯氧 基)-2-甲基丙酸乙酯（2)、2-(3_羥基苯氧基）乙腈(3)、2-(3_取代烷氧基-苯氧基）乙腈(4) 的制備方法如前面所述。
[0026] 實(shí)施例1. 2-(4-(3-(1Η-苯并咪唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(WXJ-37)的制備 將2-(4-(3-(1Η-苯并咪唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯（lOmmol)溶于四氫 呋喃-甲醇-水(3 :l:l，100ml)，滴加1M氫氧化鋰(30ml，30mmol)，室溫反應(yīng)lh，滴加6M鹽酸 酸化，抽干，乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌，無水Na 2S04干燥，蒸干，快速柱層析 分離，洗脫劑為二氯甲烷:丙酮（1:1體積比），得無色油狀物2-(4-(3-(1Η-苯并咪唑-1-基） 丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸0. llg，產(chǎn)率31.25%。
[0027] 光譜分析數(shù)據(jù)JH-NMR (CDCh，400MHz): δ 7.637-7.617 (1H, d, J=8.0Hz,= CH); 7.403-7.383 (1H, d, J=8.0Hz, Ar-H); 7.256-7.198 (3H, m, Ar-H); 6.875-6.843 (2H, m, Ar-H); 6.748-6.726 (2H, d, J=8.0Hz, Ar-H); 4.515-4.487 (2H, t, J=5.6Hz, CH2); 4.247-4.219 (2H, t, J=5.6Hz, CH2); 3.486 (2H, s, CH2); 1.507 (6H, s, CH3). 13C-NMR (CDCb, δ)： 174.96 (C=0), 154.06 (C aro), 149.29 (C aro), 143.05 (=CH), 130.88 (C aro),123.15 (C aro), 122.38 (C aro), 121.74 (2 XC aro), 120.29 (C aro), 114.93 (2XC aro), 109.64 (C aro), 106.74 (C aro), 79.78 (C(CH3)2), 64.21 (CH2), 52.39 (CH2), 30.88 (CH2), 25.38 (2XCH3). MS m/z: 353.13 (M-l). 實(shí)施例2. 2-(3-(3-(lH-吲哚-1-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(ZJ-12)的制備 如實(shí)施例1所述的方法，不同的是2-(3-(3-(1Η-吲哚-1-基)丙氧基)苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯lOmmol，四氫咲喃-甲醇-水(3:1:1，100ml)，1M氫氧化鋰(30ml，30mmol)，6M鹽酸酸 化，洗脫劑為二氯甲烷:丙酮（1〇:1體積比），得無色油狀物2-(3-(3-(1!1-吲哚-1-基）丙氧 基)苯氧基)-2-甲基丙酸0.068g，產(chǎn)率19.48%。
[0028] 光譜分析數(shù)據(jù)：1!!-匪R (CDC13, 400MHz): δ 7.627-7.608 (1H, d, J=7.6Hz， Ar-H); 7.353-7.253 (1H, m, =CH); 7.184-7.060 (4H, m, Ar-H); 6.604-6.466 (4H, m, Ar-H and =CH); 4.367-4.334 (2H, t, J=6.4Hz, CH2); 3.845-3.817 (2H, t, J= 5.6Hz, CH2); 2.277-2.247 (2H, t, J=6.0Hz, CH2); 1.598 (6H, s, CH3). 13C-匪R (CDC13, δ): 176.79 (C=0), 159.65 (C aro), 155.64 (C aro), 135.93 (C aro), 129.71 (C aro), 128.65 (C aro), 128.05 (=CH), 121.53 (C aro), 120.99 (C aro), 119.34 (C aro), 112.69 (C aro), 109.41 (C aro), 109.28 (C aro), 107.38 (C aro), 101.30 (=CH), 79.75 (C(CH3)2), 64.42 (CH2), 42.72 (CH2), 30.89 (CH2), 25.09 (2XCH3). MS m/z: 352.13 (M-l), 354.20 (M+l), 376.13 (M+Na). 實(shí)施例3. 2-(3-(2-(9H-咔唑-9-基）乙氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(ZJ-16)的制備 如實(shí)施例1所述的方法，不同的是2-(3-(2-(9H-咔唑-9-基）乙氧基)苯氧基)-2-甲基丙 酸乙酯lOmmol，四氫咲喃-甲醇-水(3:1:1，100ml)，1M氫氧化鋰(30ml，30mmol)，6M鹽酸酸 化，洗脫劑為乙酸乙酯：石油醚（1:1體積比），得到2-( 3-(2-(9H-咔唑-9-基）乙氧基）苯氧 基）-2-甲基丙酸0.1768，產(chǎn)率45.28%，111.口.111.9-114.5°(：。
[0029] 光譜分析數(shù)據(jù):MS m/z: 388.20 (M-1), 777.07 (2M-1). 實(shí)施例4. 2-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(ZJ-20)的制備 如實(shí)施例1所述的方法，不同的是2-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯 lOmmol，四氫咲喃-甲醇-水(3:1:1，100ml)，1M氫氧化鋰(30ml，30mmol)，6M鹽酸酸化，洗 脫劑為乙酸乙酯:石油醚（1:1體積比），得無色油狀物2-(3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸0. 〇47g，產(chǎn)率14.63%。
[0030] 光譜分析數(shù)據(jù):MS m/z: 286·〇7 (M-ι), 288·2〇 (M+1), 597.00 (2M+Na). 實(shí)施例5. 3-(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基)苯氧基）甲基)吡啶(J-13)的制備 在燒瓶中投入甲苯（12 ml)，中間體2-(3-(吡啶-3-甲氧基)苯氧基）乙腈(5 mmol)，三 乙胺鹽酸鹽（1.24 g，9 mmol)，疊氮化鈉(0.56g, 8mmol), 120°C下加熱攪拌回流48h，保溫 結(jié)束后降至室溫，加入冰水，分取水層，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH=l，析出固體，抽濾，快速柱層析分 離，洗脫劑為二氯甲烷：甲醇(30:1體積比），即得白色固體3-(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基） 苯氧基）甲基）吡啶1.34 8，產(chǎn)率94.82%，1114.172.4-175.1°(：。
[0031] 光譜分析數(shù)據(jù)：1!1-匪1?(0150-(16，4001〇^):5 8.671(1!1，8，厶廣!1);8.558-8.548(1H, d, J=4.0Hz, Ar-H); 7.878-7.859 (1H, d, J=7.6Hz, Ar-H); 7.449-7.417 (1H, m, Ar-H); 7.261-7.220 (1H, t, J=8.2 Hz, Ar-H); 6.751-6.657 (3H, m, Ar-H); 5.460 (2H, s, CH2); 5.145 (2H, s, CH2).13C-NMR (DMS〇-d6， 101MHz): δ 159.30 (2XC aro), 158.60 (C=N), 149.14 (C aro), 149.04 (C aro), 135.70 (C aro), 132.46 (C aro), 130.20 (C aro),123.59 (C aro), 108.05 (C aro), 107.45 (C aro), 102.06 (C aro), 66.97 (CH2), 59.34 (CH2). MS m/z: 241.13 (M+l), 263.07 (M+Na), 480.60 (M+l), 502.73 (2M+Na). MS m/z: 282.03(M-1), 283.03(M), 284.22 (M+l), 305.98(M+Na). 實(shí)施例6. 9-(2(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基)苯氧基）乙基)-9H-咔唑(J-17)的制備 如實(shí)施例5所述的方法，不同的是甲苯（121111)，2-(3-(2-(9!1-咔唑-9-基）乙氧基)苯氧 基）乙腈(5 mmol)，三乙胺鹽酸鹽（1.24 g，9 mmol)，疊氮化鈉(0.56g, 8mmol)混合，洗脫劑 為二氯甲烷：甲醇(30:1體積比），得白色固體9-( 2(3-( (2H-四唑-5-基）甲氧基）苯氧基）乙 基）-9H-咔唑0 · 206g，產(chǎn)率10 · 70%，m.p. 199 · 8-202 · 1°C。
[0032] 光譜分析數(shù)據(jù)^H-NMR (DMS〇-d6, 400MHz): δ 8.155-8.136 (2H, d, J=7.6 Hz, Ar-H); 7.693-7.672 (2H, d, J=8.4 Hz, Ar-H); 7.484-7.443 (2H, m, Ar-H); 7.228-7.190 (2H, m, Ar-H); 7.161-7.120 (1H, t, J=8.2 Hz, Ar-H); 6.602-6.576 (1H, m, Ar-H); 6.523-6.511 (1H, t, J=2.4 Hz, Ar-H); 6.472-6.446 (1H, dd, J=8.4 Hz, Ar-H); 5.391 (2H, s, CH2); 4.812-4.786 (2H, t, J=5.2 Hz, CH2); 4.370-4.344 (2H, t, J=5.2 Hz, CH2). 13C-匪R (DMS〇-d6, 101MHz): δ 159.28 (C aro, C=N), 158.48 (C aro), 140.20 (2XC aro), 130.11 (C aro), 125.62 (2XC aro), 122.11 (2XC aro), 120.12 (2XC aro), 118.88 (2XC aro), 109.57 (2XC aro), 107.85 (C aro), 107.23 (C aro), 101.41 (C aro), 66.45 (CH2), 59.30 (CH2), 42.00 (CH2). MS m/z: 384.13 (M-l), 385.20 (M), 386.07 (M+l)。
[0033] 實(shí)施例7 結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德片劑制備 一 ·處方
二、用下述成分制備硬明膠膠囊 用量_ 童量濃度 ZJ-16 ：20rng : 1:0.以： 干淀粉 ：2G0:趣 4：3,0^ 硬脂酸鎂 ：10 mg '么:· 將上述成分混合后，以460 mg填充入硬明膠膠囊中。
[0034] 實(shí)施例8 m/w :童量濃度：·: J^13 l：Omg； 1?-秦; 淀粉 45 ； iiig； 45, Ot' 羧甲基淀粉鈉鹽 S.::5:rag L ..硬脂酉對美.. 0.：5mg; 0-5^ 滑石粉 :1 ifig： ：1. ：〇^： 將原輔料預(yù)先干燥，過100目篩備用。先將處方量的輔料充分混勻。將原料藥以遞增稀 釋法加到輔料中，每次加時(shí)充分混勻2 - 3次，保證藥與輔料充分混勻，過20目篩，在55°C通 風(fēng)烘箱中干燥2h，干顆粒過16目篩整理，測定中間體含量，混合均勻，在壓片機(jī)上壓片。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 具有3(4)-取代烷氧基苯氧烴類結(jié)構(gòu)的PPARs激動(dòng)劑，其結(jié)構(gòu)通式如下：其中Ri為3-(1_苯并咪唑）丙基、3-(1_吲哚)丙基、2-(1_咔唑）乙基、1-(3_吡啶）甲基，R2 和R3同時(shí)為H或甲基，R4為羧基或四氮唑環(huán)。2. 權(quán)利要求1所述的3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物的PPARs激動(dòng)劑，其特征在于，其 典型的化合物如下： 2-(4-(3-(lH-苯并咪唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-2_甲基丙酸(WXJ-37); 2-(3-(3-(lH-吲哚-1-基)丙氧基)苯氧基)-2_甲基丙酸(ZJ-12); 2-(3-(2-(9H-咔唑-9-基）乙氧基)苯氧基)-2_甲基丙酸(ZJ-16); 2- (3-(吡啶-3-基甲氧基)苯氧基)-2_甲基丙酸(ZJ-20); 3- (3-((2H-四唑-5-基）甲氧基)苯氧基）甲基)吡啶(J-13) 9-(2(3-((2H-四唑-5-基）甲氧基)苯氧基）乙基)-9H-咔唑(J-17)。3. 權(quán)利要求2所述3 (4 )-取代烷氧基苯氧烴類衍生物的PPARs激動(dòng)劑的制備方法，其特 征在于： 1) 將中間體2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯（2)10mmol溶于四氫呋喃-甲醇-水100ml溶液，其四氫呋喃：甲醇:水的體積比為3:1:1，滴加1M氫氧化鋰30 ml，室溫 反應(yīng)lh，滴加6M鹽酸酸化，抽干，乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，無水 Na2S0 4干燥，過濾，蒸干，快速柱層析分離，得羧酸化合物WXJ-37、Z J-12、Z J-16、Z J-20;2) 在燒瓶中投入甲苯12 ml，中間體2-(3_取代烷氧基-苯氧基）乙腈(4)5 mmol，三乙胺 鹽酸鹽9 mmol，疊氮化鈉8mmol，120°C下加熱攪拌回流48h，保溫結(jié)束后降至室溫，加入冰 水，分取水層，用鹽酸調(diào)節(jié)至pH=l，析出固體，抽濾得粗品，快速柱層析分離，得四氮唑類衍 生物 J-13、J_17;上述快速柱層析分離的洗脫溶劑系統(tǒng)為:WXJ-37、ZJ-12用二氯甲烷/丙酮;ZJ-16、ZJ-20用乙酸乙酯/石油醚;J-13、J-17用二氯甲烷/甲醇； 上述取代基R分別為:3-(1_苯并咪唑）丙基、3-(1_吲哚）丙基、2-(1_咔唑）乙基或1-(3_ 吡啶）甲基。4. 權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中間體2-(3或4-取代烷氧基-苯氧 基)-2_甲基丙酸乙酯2是按如下步驟制備的： (1) 中間體2-(3或4-羥基苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯1的制備方法： 將對苯二酸或間苯二酸20mmol溶于丙酮50ml，加入碳酸鉀20mmol，催化量的碘化鈉，攪 拌下緩慢滴加溴-2-甲基丙二酸乙酯1 Ommo 1的丙酮50ml溶液，加畢，65 °C加熱回流反應(yīng) 72h，TLC，過濾，蒸干濾液，得2-(3或4-羥基苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯1的粗品，快速柱分離， 得無色油狀物1; (2) 中間體2-(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯2的制備方法： 將氯化物lOmmol溶于丙酮50ml，碳酸鉀24mmol，催化量Nal，加入2-(3或4-羥基苯氧 基)-2_甲基丙酸乙酯1 lOmmol，65°C加熱回流反應(yīng)24h，過濾，減壓蒸餾脫去溶劑，快速柱層 析分離，得到酯類中間體2_(3或4-取代烷氧基-苯氧基)-2_甲基丙酸乙酯2。5. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的中間體2-(3_取代烷氧基-苯氧 基）乙腈4是按如下步驟制備的： (1)中間體2_( 3_羥基苯氧基）乙臆3的制備方法： 將間苯二酸120mmol溶于丙酮300ml，加入碳酸鉀120mmol以及催化量的碘化鈉，在攪拌 下緩慢滴加氯乙腈60mmo 1的丙酮300ml溶液，65 °C加熱攪拌，回流16h，通過TLC進(jìn)行反應(yīng)檢 測，反應(yīng)結(jié)束后過濾，減壓蒸餾以脫去溶劑，快速柱分離，得白色固體2-(3_羥基苯氧基）乙 臆3; (2 )中間體2_( 3-取代烷氧基-苯氧基）乙臆4的制備方法： 將氯化物40mmol溶于丙酮200ml，加入碳酸鉀96mmol，碘化鈉催化量，2_(3_羥基苯氧 基）乙腈3,40mmol，65°C加熱攪拌，回流12h，通過TLC進(jìn)行反應(yīng)檢測，反應(yīng)結(jié)束后過濾，減壓 蒸餾以脫去溶劑，快速柱分離，得無色油狀物2-(3_取代烷氧基-苯氧基)乙腈4。6. -種藥物組合物，其特征在于含有權(quán)利要求1所述的具有3(4)-取代烷氧基苯氧烴類 衍生物的PPARs激動(dòng)劑與藥學(xué)上可接受的藥用輔料。7. 權(quán)利要求1所述的具有3(4)-取代烷氧基苯氧烴類衍生物的PPARs激動(dòng)劑在用于制備 n型糖尿病以及與之相關(guān)的代謝性疾病方面的應(yīng)用。8. 權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述的n型糖尿病以及與之相關(guān)的代謝性疾病指的是 肥胖、高血壓和血脂異常。
【文檔編號】C07D213/30GK106045894SQ201610406349
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月12日
【發(fā)明人】程先超, 王潤玲, 張君, 王雪焦
【申請人】天津醫(yī)科大學(xué)