一種葉酸合成方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種葉酸合成方法，該方法利用2,4,5?三氨基?6?羥基嘧啶鹽、3?鹵代丙酮醛肟和N?(4?氨基苯甲酰)?L?谷氨酸反應(yīng)制備葉酸，本發(fā)明采用3?鹵代丙酮醛肟代替純度較低的1,1,3?三氯丙酮，避免了傳統(tǒng)方法產(chǎn)生的大量廢水，反應(yīng)條件溫和，易于操作，反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)物純度高，安全環(huán)保，適合產(chǎn)業(yè)化對于環(huán)保的要求。
【專利說明】
一種葉酸合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于維生素技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種產(chǎn)生廢水較少的葉酸合成方法，特別 涉及一種利用3-鹵丙酮醛肟、2，4,5-三氨基-6-羥基嘧啶鹽和N-( 4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸 反應(yīng)制備葉酸的新方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 葉酸屬于維生素的基本品種，為抗貧血藥，應(yīng)用于飼料、醫(yī)藥和食品等領(lǐng)域。在飼 料工業(yè)中用作抗貧血藥物添加劑，當(dāng)缺乏葉酸時，會導(dǎo)致動物發(fā)生貧血、食欲不振、發(fā)育遲 緩、白血球下降等疾病，使動物生長受阻，羽毛發(fā)育不良。隨著畜牧業(yè)的快速發(fā)展，葉酸的需 求量也迅速增加。葉酸在醫(yī)藥、食品中的保健功能也逐漸被認(rèn)識，其產(chǎn)品正風(fēng)靡歐美市場。 中國也在2000年將葉酸列為"中國高新技術(shù)產(chǎn)品"，鼓勵科研人員對其進(jìn)行開發(fā)生產(chǎn)?？梢?說世界范圍內(nèi)出現(xiàn)了 "葉酸熱"。
[0003] 葉酸傳統(tǒng)的合成方法有：（1)以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽為原料，以水為溶劑，經(jīng)過一鍋法制備葉酸粗品，經(jīng)過酸精制和 堿精制得到葉酸純品（CN101182323A;CN102558180A;中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2014,45(6) :511-512;河北工業(yè)科技，2010，27(5): 309-310，350)。這種方法不足之處在于三氯丙酮中含有一 定量的1,3-二氯丙酮、1，1-二氯丙酮、1，1，1-二氯丙酮、1，1，1,3-四氯丙酮、1，1，3，3-四氯 丙酮和1，1，1，3,3_五氯丙酮，它們也會參與反應(yīng)，由此得到的葉酸很難達(dá)到國際藥典要求， 歐盟藥典要求葉酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6%。另外，N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸 和2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽在水中的溶解度較小，隨著反應(yīng)進(jìn)行，原料逐漸溶解， 同時生成的產(chǎn)物葉酸在水中也不易溶解，以固體的形式析出。造成了葉酸固體顆?？赡馨?裹著未反應(yīng)的原料:N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和2,4,5_三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽，使 得反應(yīng)不完全，粗品收率較低。也不能很好的解決葉酸生產(chǎn)過程中所產(chǎn)生的污水問題，每生 產(chǎn)一噸葉酸，同行同業(yè)大約產(chǎn)生廢水80噸左右?？紤]到廢水量大的問題，有報(bào)道采用了對廢 水進(jìn)行處理，把廢水用樹脂進(jìn)行吸附和脫色，從而達(dá)到循環(huán)使用的目的，但是這一方法考慮 到樹脂價格比較貴，并且隨著不斷的循環(huán)利用，水溶液當(dāng)中的鹽分會不斷增加 (CN101323614)。利用復(fù)配型混凝脫色劑處理生產(chǎn)葉酸中產(chǎn)生的廢水，濾液達(dá)到回用水的標(biāo) 準(zhǔn)(CN101973995A)。丙烯酰胺-二甲基二烯丙基氯化銨共聚物作為添加劑，與雙氰胺-甲醛 縮聚物共混，而得到的一種復(fù)配型混凝脫色劑。這種方法脫色劑價格較高，也無法解決水溶 液當(dāng)中鹽分不斷增加的問題。（2)用N-(4_氨基苯甲酰)-L_谷氨酸、α、β_二溴丙醛和2,4,5_ 三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽在乙酸-乙酸鈉緩沖溶液中反應(yīng)得到粗葉酸，經(jīng)過精制得到含有 兩分子結(jié)晶水的葉酸。此合成方法總收率只有36.9%，α、β_二溴丙醛不穩(wěn)定、價格高、在反 應(yīng)體系中易于分解。（3)由1，1，3,3_四甲氧基-2-丙醇或者2-羥基丙二醛與Ν-(4-氨基苯甲 酰)-L-谷氨酸反應(yīng)得到相應(yīng)的二亞胺，然后在亞硫酸鹽存在下，再和2，4，5-三氨基-6-羥基 嘧啶硫酸鹽反應(yīng)制得葉酸，此方法雖然收率有所提高，但是1，1，3，3-四甲氧基-2-丙醇和2-羥基丙二醛價格高、不易制取，無法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。（4)利用2,4,5_三氨基-6-羥基嘧啶、1，2， 3-三鹵丙烯、N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸和溫和氧化劑反應(yīng)制備葉酸，反應(yīng)采用有機(jī)溶 劑，操作簡便，成本低，但是原料2,4,5_三氨基-6-羥基嘧啶不穩(wěn)定，容易氧化，致使純度降 低。故尋求一種簡便并且避免使用三氯丙酮制備葉酸的合成方法至關(guān)重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對葉酸現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種避免使用三氯丙酮的葉酸合成方 法，以實(shí)現(xiàn)葉酸的環(huán)保產(chǎn)業(yè)化，同時該方法反應(yīng)條件溫和，易于操作，反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)物純 度高。
[0005] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0006] -種葉酸（I)合成方法，該方法包括以下步驟：
[0007] (1)以2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶鹽（II)和3-鹵代丙酮醛肟（III)為原料，在有機(jī) 溶劑中，攪拌加熱下反應(yīng)1-5小時，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸出3/4~4/5的有機(jī)溶劑，冷卻到室溫，用 堿的水溶液調(diào)節(jié)pH值，抽濾得到2-氨基-4-羥基-6-鹵甲基蝶啶（IV)濾餅，濾餅用低級醇洗 滌，抽濾干燥后得到純品，其中所述的2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶鹽為2，4，5-三氨基-6-羥 基嘧啶硫酸鹽或2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶二鹵化氫鹽；
[0009] (2)將步驟（1)得到的2-氨基-4-羥基-6-鹵甲基蝶啶（IV)和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸(V)在有機(jī)溶劑中發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)2~8小時，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸出4/5的有機(jī) 溶劑，加堿的水溶液調(diào)pH值，再加水析出固體，抽濾，濾餅用丙酮打漿處理，冷卻后抽濾，干 燥后得到葉酸(I)純品
[0011] 作為對本發(fā)明的限定，本發(fā)明所述步驟(1)中2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶鹽和3-鹵 代丙酮醛肟的摩爾比為1:1.0~1.5，3-鹵代丙酮醛肟中的鹵素為氯或溴；
[0012] 所述步驟（1)有機(jī)溶劑為C1-C4醇、四氫呋喃、N，N_二甲基甲酰胺的一種或幾種的 組合，其中優(yōu)選甲醇、乙醇或四氫呋喃；
[0013] 步驟（1)中所述的有機(jī)溶劑與2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶鹽的質(zhì)量比為20-40:1， 反應(yīng)溫度為50~100°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為60~80°C ;
[0014] 步驟(1)中所述調(diào)節(jié)pH值的堿為濃氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀的水 溶液之一，碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀水溶液的濃度為5~10%，所述的堿優(yōu)選濃 氨水或碳酸鈉；
[0015] 步驟(1)中所述的洗滌濾餅的低級醇為C1-C4的醇，其中優(yōu)選甲醇和95 %的乙醇。
[0016] 作為對本發(fā)明的限定，本發(fā)明所述步驟(2)中2-氨基-4-羥基-6-鹵甲基蝶啶和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的摩爾比為1:1.0~3.0;
[0017] 所述步驟⑵有機(jī)溶劑為Q-C4醇、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺的一種 或幾種的組合，其中優(yōu)選有機(jī)溶劑為甲醇、95%乙醇或N，N-二甲基乙酰胺；
[0018] 步驟(2)中所述有機(jī)溶劑與2-氨基-4-羥基-6-鹵甲基蝶啶的質(zhì)量比為10~30:1， 反應(yīng)溫度為20~70 °C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為30~50 °C ;
[0019] 所述步驟(2)中所述的調(diào)節(jié)pH值的堿為濃氨水、碳酸鈉、碳酸鉀的水溶液之一，碳 酸鈉、碳酸鉀水溶液的濃度為5%;優(yōu)選調(diào)節(jié)pH值的堿為碳酸鈉。步驟(2)中所述的打漿處理 溫度為30~50°C，時間為30~60分鐘。
[0020] 采用本發(fā)明所述的方法制備葉酸至今未見報(bào)道，而且采用本發(fā)明所述的方法，所 得葉酸純品的HPLC純度彡97.0 %，總收率彡70 %。
[0021 ]除此之外，本發(fā)明取得了以下技術(shù)效果：
[0022] 本發(fā)明利用價廉易得的3-鹵丙酮醛肟代替?zhèn)鹘y(tǒng)葉酸制備方法必用的、純度較低的 1，1，3-三氯丙酮，和2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽或者2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶二鹵 化氫鹽發(fā)生縮合反應(yīng)，得到2-氨基-4-羥基-6-鹵甲基蝶啶，再和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨 酸發(fā)生親核取代反應(yīng)，制備葉酸。本發(fā)明反應(yīng)條件溫和，易于操作，避免了傳統(tǒng)方法產(chǎn)品后 處理的酸溶、堿溶后產(chǎn)生大量的廢水，整個過程安全環(huán)保，適合產(chǎn)業(yè)化對于環(huán)保的要求。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限于此。
[0024] 實(shí)施例中的原料既可以購置，也可由現(xiàn)有技術(shù)制備，3-鹵丙酮醛和羥胺發(fā)生親核 加成即可得到3-鹵丙酮醛肟;對硝基苯甲酰氯和谷氨酸鈉縮合、硝基還原得到N-(4-氨基苯 甲酰)-L_谷氨酸；用氰乙酸甲酯、硝酸胍在甲醇鈉甲醇溶液中發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，亞硝酸鈉發(fā)生 亞硝化反應(yīng)，再發(fā)生還原反應(yīng)，最后加入硫酸或者鹵化氫，得到2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶 硫酸鹽或者2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶二鹵化氫鹽。實(shí)施例中產(chǎn)品的純度通過高效液相色 譜檢測，標(biāo)示為HPLC。實(shí)施例中的試劑濃度％均為質(zhì)量百分比，特別標(biāo)明的除外。
[0025]實(shí)施例1:2_氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶的合成
[0026] 反應(yīng)瓶中加15.15克（50mmo 1) 2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶二溴化氫鹽和500毫升甲 醇，形成的懸浮液在攪拌下加12.45克(75mmol)3-溴丙酮醛肟的100毫升甲醇溶液，加熱回 流2.5小時，旋蒸除掉大約480毫升甲醇，冷卻到室溫，攪拌下剩余物用濃氨水中和，抽濾得 到2-氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶粗產(chǎn)物，用甲醇洗滌，在真空烘箱中加熱到60 °C干燥，產(chǎn)量 12.2克，產(chǎn)率95%。
[0027]實(shí)施例2:2-氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶的合成
[0028] 反應(yīng)瓶中加15.15克（50111111〇1)2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶二溴化氫鹽和500毫升 95%乙醇，形成的懸浮液在攪拌下加8.30克（50mmol)3-溴丙酮醛肟的75毫升95%乙醇溶 液，加熱回流3小時，旋蒸除掉大約450毫升95 %乙醇，冷卻到室溫，攪拌下剩余物用7 %碳酸 鈉水溶液中和，抽濾得到2-氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶粗產(chǎn)物，用95%乙醇洗滌，在真空烘 箱中加熱到70°C干燥，產(chǎn)量11.14克，產(chǎn)率87%。
[0029] 實(shí)施例3:2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶的合成
[0030] 反應(yīng)瓶中加10.70克（50mmol)2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶二鹽酸鹽和450毫升甲 醇，形成的懸浮液在攪拌下加9.11克(75mmol)3-氯丙酮醛肟的90毫升甲醇溶液，加熱回流3 小時，旋蒸除掉大約420毫升甲醇，冷卻到室溫，攪拌下剩余物用濃氨水中和，抽濾得到2-氨 基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶粗產(chǎn)物，用甲醇洗滌，在真空烘箱中加熱到60 °C干燥，產(chǎn)量9.42 克，產(chǎn)率89%。
[0031] 實(shí)施例4:2_氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶的合成
[0032] 反應(yīng)瓶中加10.70克（50mmol) 2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶二鹽酸鹽和450毫升95 % 乙醇，形成的懸浮液在攪拌下加6.08克（50mmol)3-氯丙酮醛Η虧的60毫升95%乙醇溶液，加 熱回流4小時，旋蒸除掉大約380毫升95%乙醇，冷卻到室溫，攪拌下剩余物用10%碳酸氫鈉 水溶液中和，抽濾得到2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶粗產(chǎn)物，用95%乙醇洗滌，在真空烘箱 中加熱到70°C干燥，產(chǎn)量8.68克，產(chǎn)率82%。
[0033]實(shí)施例5:2-氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶的合成
[0034] 反應(yīng)瓶中加11.96克（50mmol)2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和400毫升甲醇 中，形成的懸浮液在攪拌下加12.45克(75mmol)3-溴丙酮醛肟的100毫升甲醇溶液，加熱回 流3小時，旋蒸除掉大約380毫升甲醇，冷卻到室溫，攪拌下剩余物用濃氨水中和，抽濾得到 2-氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶粗產(chǎn)物，用甲醇洗滌，在真空烘箱中加熱到60 °C干燥，產(chǎn)量 11.52 克，產(chǎn)率 90%。
[0035]實(shí)施例6:2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶的合成
[0036] 反應(yīng)瓶中加11.96克(50mmol) 2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和400毫升95 %乙 醇，形成的懸浮液在攪拌下加6.08克（50mmol) 3-氯丙酮醛Η虧的60毫升95 %乙醇溶液，加熱 回流4小時，旋蒸除掉大約350毫升95%乙醇，冷卻到室溫，攪拌下剩余物用10 %碳酸氫鈉水 溶液中和，抽濾得到2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶粗產(chǎn)物，用95%乙醇洗滌，在真空烘箱中 加熱到70°C干燥，產(chǎn)量8.68克，產(chǎn)率82%。
[0037]實(shí)施例7:2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶的合成
[0038] 反應(yīng)瓶中加11.96克(50mmol) 2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和400毫升四氫呋 喃，形成的懸浮液在攪拌下加6.68克（55mmol) 3-氯丙酮醛Η虧的70毫升四氫咲喃溶液，加熱 回流4小時，旋蒸除掉大約370毫升四氫呋喃，冷卻到室溫，攪拌下剩余物用5%碳酸鈉水溶 液中和，抽濾得到2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶粗產(chǎn)物，用95%乙醇洗滌，在真空烘箱中加 熱到70°C干燥，產(chǎn)量8.46克，產(chǎn)率80%。
[0039]實(shí)施例8:葉酸的合成
[0040] 反應(yīng)瓶加12.75克（50mmo 1) 2-氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶和200毫升N，N-二甲基 乙酰胺，室溫?cái)嚢柘?，滴?3.31克(50mmo 1)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的150毫升N，N-二 甲基乙酰胺溶液，加畢，加熱到45°C反應(yīng)4小時，減壓蒸餾除掉300毫升N，N-二甲基乙酰胺， 殘余物攪拌下加300毫升水，用10%的碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到3.0~3.5,抽濾，得到的固 體加適量丙酮，35 °C打漿30分鐘，冷卻后抽濾，真空干燥，得到18.76克，產(chǎn)率85 %，HPLC純度 97.4%〇
[0041]實(shí)施例9:葉酸的合成
[0042] 反應(yīng)瓶加12.75克(50mmo 1) 2-氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶和200毫升95 %乙醇，室 溫?cái)嚢柘拢渭?3.31克(50111111〇1州-(4-氨基苯甲酰)-1^-谷氨酸的150毫升95%乙醇，加畢， 加熱到40°C反應(yīng)5小時，減壓蒸餾除掉300毫升95%乙醇，殘余物攪拌下加300毫升水，用 10 %的碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到3.0~3.5，抽濾，得到的固體加適量丙酮，30°C打漿40分 鐘，冷卻后抽濾，真空干燥，得到17.66克，產(chǎn)率80%，HPLC純度97.0%。
[0043]實(shí)施例10:葉酸的合成
[0044] 反應(yīng)瓶加12.75克（50mmo 1) 2-氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶和200毫升N，N-二甲基 乙酰胺，室溫?cái)嚢柘?，滴?9.97克(75mmol )N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的200毫升N，N-二 甲基乙酰胺溶液，加畢，加熱到45°C反應(yīng)4小時，減壓蒸餾除掉330毫升N，N-二甲基乙酰胺， 殘余物攪拌下加300毫升水，用10%的碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到3.0~3.5,抽濾，得到的固 體加適量丙酮，40 °C打漿30分鐘，冷卻后抽濾，真空干燥，得到19.64克，產(chǎn)率89 %，HPLC純度 97.6%〇
[0045] 實(shí)施例11:葉酸的合成
[0046] 反應(yīng)瓶加12.75克(50mmol)2-氨基-4-羥基-6-溴甲基蝶啶和150毫升甲醇，室溫?cái)?拌下，滴加26.62克（100臟〇1州-(4-氨基苯甲酰)-1^-谷氨酸的220毫升甲醇，加畢，加熱到40 °C反應(yīng)5小時，減壓蒸餾除掉300毫升甲醇，殘余物攪拌下加300毫升水，用10%的碳酸鈉水 溶液調(diào)節(jié)pH值到3.0~3.5，抽濾，得到的固體加適量丙酮，40 °C打漿45分鐘，冷卻后抽濾，真 空干燥，得到19.20克，產(chǎn)率87 %，HPLC純度97.8 %。
[0047]實(shí)施例12:葉酸的合成
[0048] 反應(yīng)瓶加10.53克（50mmo 1) 2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶和150毫升N，N-二甲基 乙酰胺，室溫?cái)嚢柘拢渭?3.31克(50mmo 1)N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的150毫升N，N-二 甲基乙酰胺溶液，加畢，加熱到50 °C反應(yīng)4小時，減壓蒸餾除掉250毫升N，N-二甲基乙酰胺， 殘余物攪拌下加300毫升水，用10%的碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到3.0~3.5,抽濾，得到的固 體加適量丙酮，35 °C打漿30分鐘，冷卻后抽濾，真空干燥，得到17.88克，產(chǎn)率81 %，HPLC純度 97.3%〇
[0049] 實(shí)施例13:葉酸的合成
[0050] 反應(yīng)瓶加10.53克(50mmol) 2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶和150毫升95 %乙醇，室 溫?cái)嚢柘?，滴?3.31克(50111111〇1州-(4-氨基苯甲酰)-1^-谷氨酸的150毫升95%乙醇，加畢， 加熱到45°C反應(yīng)5小時，減壓蒸餾除掉250毫升95%乙醇，殘余物攪拌下加300毫升水，用 10 %的碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到3.0~3.5，抽濾，得到的固體加適量丙酮，30°C打漿40分 鐘，冷卻后抽濾，真空干燥，得到17.21克，產(chǎn)率78%，HPLC純度97.1%。
[0051 ]實(shí)施例14:葉酸的合成
[0052] 反應(yīng)瓶加10.53克（50mmo 1) 2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶和150毫升N，N-二甲基 乙酰胺，室溫?cái)嚢柘?，滴?9.97克(75mmol )N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的200毫升N，N-二 甲基乙酰胺溶液，加畢，加熱到50 °C反應(yīng)4小時，減壓蒸餾除掉300毫升N，N-二甲基乙酰胺， 殘余物攪拌下加300毫升水，用10%的碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值到3.0~3.5,抽濾，得到的固 體加適量丙酮，40 °C打漿30分鐘，冷卻后抽濾，真空干燥，得到18.54克，產(chǎn)率84%，HPLC純度 97.5%〇
[0053]實(shí)施例15:葉酸的合成
[0054] 反應(yīng)瓶加10.53克(50mmo 1) 2-氨基-4-羥基-6-氯甲基蝶啶和120毫升甲醇，室溫?cái)?拌下，滴加26.62克（100臟〇1州-(4-氨基苯甲酰)-1^-谷氨酸的220毫升甲醇，加畢，加熱到45 °C反應(yīng)5小時，減壓蒸餾除掉290毫升甲醇，殘余物攪拌下加300毫升水，用10%的碳酸鈉水 溶液調(diào)節(jié)pH值到3.0~3.5，抽濾，得到的固體加適量丙酮，40 °C打漿45分鐘，冷卻后抽濾，真 空干燥，得到18.76克，產(chǎn)率85 %，HPLC純度97.5 %。
[0055]以本發(fā)明的理想實(shí)施例為啟示，通過上述的說明內(nèi)容，相關(guān)工作人員完全可以在 不偏離本項(xiàng)發(fā)明技術(shù)思想的范圍內(nèi)，進(jìn)行多樣的變更以及修改。本項(xiàng)發(fā)明的技術(shù)性范圍并 不局限于說明書上的內(nèi)容，必須要根據(jù)權(quán)利要求范圍來確定其技術(shù)性范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種葉酸(I)合成方法，其特征在于該方法包括以下步驟： (1) 以2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶鹽（II)和3-鹵代丙酮醛肟（III)為原料，在有機(jī)溶劑 中，攪拌加熱下反應(yīng)1-5小時，反應(yīng)結(jié)束后旋蒸出3/4~4/5的有機(jī)溶劑，冷卻到室溫，用堿的 水溶液調(diào)節(jié)pH值，抽濾得到2-氨基-4-羥基-6-鹵甲基蝶啶（IV)濾餅，濾餅用低級醇洗滌，抽 濾干燥后得到純品，其中所述的2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶鹽為2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶 硫酸鹽或2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶二鹵化氫鹽；(2) 將步驟(1)得到的2-氨基-4-羥基-6-鹵甲基蝶啶（IV)和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨 酸(V)在有機(jī)溶劑中發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)2~8小時，反應(yīng)結(jié)束后，旋蒸出4/5的有機(jī)溶 劑，加堿的水溶液調(diào)pH值，再加水析出固體，抽濾，濾餅用丙酮打漿處理，冷卻后抽濾，干燥 后得到葉酸(I)純品2. 如權(quán)利要求1所述的一種葉酸的合成方法，其特征在于:所述步驟（1)2,4,5_三氨基- 6-羥基嘧啶鹽和3-鹵代丙酮醛肟的摩爾比為1:1.0~1.5,3_鹵代丙酮醛肟中的鹵素為氯或 溴。3. 如權(quán)利要求1所述的一種葉酸的合成方法，其特征在于:所述步驟（1)有機(jī)溶劑為C1-C4醇、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺的一種或幾種的組合，其中優(yōu)選甲醇、乙醇或四氫呋喃。4. 如權(quán)利要求1所述的一種葉酸的合成方法，其特征在于步驟（1)中所述的有機(jī)溶劑與 2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶鹽的質(zhì)量比為20-40:1，反應(yīng)溫度為50~100°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為 60 ~8(TC〇5. 如權(quán)利要求1所述的一種葉酸的合成方法，其特征在于：步驟（1)中所述調(diào)節(jié)pH值的 堿為濃氨水、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀的水溶液之一，碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 鉀、碳酸氫鉀水溶液的濃度為5~10%，所述的堿優(yōu)選濃氨水或碳酸鈉。6. 如權(quán)利要求1所述的一種葉酸的合成方法，其特征在于：步驟（1)中所述的洗滌濾餅 的低級醇為C1-C4的醇，其中優(yōu)選甲醇和95 %的乙醇。7. 如權(quán)利要求1所述的一種葉酸的合成方法，其特征在于:所述步驟(2)中2-氨基-4-羥 基-6-鹵甲基蝶啶和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸的摩爾比為1:1.0~3.0。8. 如權(quán)利要求1所述的一種葉酸合成方法，其特征在于:所述步驟(2)有機(jī)溶劑為C1-C4 醇、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺的一種或幾種的組合，其中優(yōu)選有機(jī)溶劑為甲 醇、95%乙醇或N，N-二甲基乙酰胺。9. 如權(quán)利要求1所述的一種葉酸合成方法，其特征在于:步驟(2)中所述有機(jī)溶劑與2-氨基-4-羥基-6-鹵甲基蝶啶的質(zhì)量比為10~30:1，反應(yīng)溫度為20~70°C，優(yōu)選反應(yīng)溫度為 30 ~50°C。10. 如權(quán)利要求1所述的一種葉酸的合成方法，其特征在于:所述步驟(2)中所述的調(diào)節(jié) pH值的堿為濃氨水、碳酸鈉、碳酸鉀的水溶液之一，碳酸鈉、碳酸鉀水溶液的濃度為5 % ;優(yōu) 選調(diào)節(jié)pH值的堿為碳酸鈉。。11. 如權(quán)利要求1所述的葉酸合成方法，其特征在于:步驟(2)中所述的打漿處理溫度為 30~50°C，時間為30~60分鐘。
【文檔編號】C07D475/04GK106046005SQ201610698317
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年8月19日
【發(fā)明人】王國華, 張繼振, 王勝忠
【申請人】常州市新鴻醫(yī)藥化工技術(shù)有限公司