一種奧美拉唑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種奧美拉唑的制備方法，包括：(a)將5?甲氧基?2?[[(4?甲氧基?3,5?二甲基?2?吡啶基)?甲基]?硫基]?1H?苯并咪唑、鈦(IV)酸四烷烴酯于非質(zhì)子有機溶劑中攪拌；(b)溶解澄清后，降溫并滴加氧化劑；(c)濃縮、攪洗、過濾、干燥即得奧美拉唑。該方法重復(fù)性好、操作簡便，產(chǎn)物收率、純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
-種奧美拉性的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地設(shè)及一種奧美拉挫的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧美拉挫(Omeprazole)，化學(xué)名為5-甲氧基-2-[ [ (4-甲氧基-3，5-二甲基-2-化晚 基）甲基]亞橫酷基]-1H-苯并咪挫。奧美拉挫是由阿斯利康開發(fā)的一類質(zhì)子累抑制劑 (proton pump inWbitors，PPIs)，通過特異性抑制胃壁細胞質(zhì)子累減少胃酸分泌。近年該 藥一直位于全球楊銷藥的前列，具有廣闊的市場前景。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)報道的奧美拉挫的大都需要經(jīng)5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基- 2-化晚基）-甲基]-硫基]-1H-苯并咪挫氧化而制得。CN91103923.6、CN96199057.0、CN 99811908.3、CN200910118936.3、CN201310167052.3 等中國專利公開了 W 間氯過氧苯甲酸、 過氧乙酸等過氧酸氧化5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基)-甲基]-硫基]- 1H-苯并咪挫而制備奧美拉挫的方法。由于奧美拉挫在酸性條件下不穩(wěn)定，過氧酸還原后產(chǎn) 生的酸性物質(zhì)會導(dǎo)致產(chǎn)品降解，影響產(chǎn)品質(zhì)量。故上述方法需在溫度較低或條件相對苛刻 的條件下進行，W控制樣品的降解。
[0004] CN200480022239.3、CN200710022274. (KCN201510964371.6 等中國專利或?qū)＠?請公開了 W次氯酸鋼、1-徑基-1,2-苯艦酷-3(1氨)-酬-1-氧化物（IBX)、雙氧水等氧化5-甲 氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪挫而制備奧美拉挫 的方法。由于上述氧化劑的氧化性相對較強，易產(chǎn)生式III的過氧化雜質(zhì)。該雜質(zhì)與產(chǎn)品結(jié) 構(gòu)相似，性質(zhì)相近，較難去除。
[0005]
[0006] 盡管中國專利CN98801797.0公開了 W過氧化氨異丙苯等過氧醇氧化5-甲氧基-2- [[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪挫而制備奧美拉挫的方法， 但是該方法需加入配體、有機堿等添加劑，反應(yīng)體系較復(fù)雜，后處理較為繁瑣。
[0007] 因此，開發(fā)一種重復(fù)性好、操作簡便、產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)的奧美 拉挫的制備工藝具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本發(fā)明人開發(fā)了一種奧美拉挫的制備方法，該方法重復(fù)性好、操作簡便、產(chǎn)物收率 和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明的目的是提供一種適于產(chǎn)業(yè)化的奧美拉挫的制備方法。
[0010] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供一種奧美拉挫的制備方法，該方法包括如下 步驟：
[0011] (a)將5-甲氧基-2-[ [(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基)-甲基]-硫基]-IH-苯并 咪挫（即式I化合物）、鐵(IV)酸四燒控醋于非質(zhì)子有機溶劑中，30-60°C下攬拌；
[0012] (b)溶解澄清后，降溫-5°C至25°C并向步驟(a)所得溶液滴加氧化劑，滴畢后，保 溫-5°C至25°C并攬拌4-化；
[0013] (C)將步驟(b)攬拌混合物中的所述非質(zhì)子有機溶劑減壓蒸出，殘留物用丙酬或乙 臘攬洗，過濾、干燥即得奧美拉挫（即式II化合物）；
[0014]
[0015] 其中，所述氧化劑為過氧化氨異丙苯或叔下基過氧化氨。
[0016] 在本發(fā)明的實施方案中，5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）-甲 基]-硫基]-1H-苯并咪挫（即式I化合物)可W根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法來制備，比如中國專利 CN201310167052.3。
[0017] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種奧美拉挫的制備方法，其中， 在步驟(a)中，1克的5-甲氧基-2-[ [ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-R比晚基)-甲基]-硫基]-1H- 苯并咪挫溶于5-20ml，優(yōu)選地溶于5-15ml的非質(zhì)子有機溶劑中。
[0018] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種奧美拉挫的制備方法，其中， 所述步驟(a)中的非質(zhì)子有機溶劑為甲苯、丙酬、二氯甲燒或乙酸乙醋，優(yōu)選為甲苯。
[0019] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種奧美拉挫的制備方法，其中， 所述步驟(a)中的鐵(IV)酸四燒控醋為鐵(IV)酸四異丙醋或鐵(IV)酸四丙醋。
[0020] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種奧美拉挫的制備方法，其中， 所述步驟(a)中鐵(IV)酸四燒控醋與5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基)-甲 基]-硫基]-1H-苯并咪挫的摩爾比為0.05 :1-1:1，優(yōu)選為0.1:1-0.6 :1，更優(yōu)選為0.3 :1- Ο.δ:!。
[0021] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種奧美拉挫的制備方法，其中， 所述步驟(b)將體系溫度降至-5至25°C和在-5至25°C保溫，優(yōu)選將體系溫度降至0-15°C和 在0-15°C保溫，更優(yōu)選為5-10°C。
[0022] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種奧美拉挫的制備方法，其中， 所述步驟(b)中滴加氧化劑的時間為10-60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘。
[0023] 在本發(fā)明的一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明提供的一種奧美拉挫的制備方法，其中， 所述步驟(b)中氧化劑與5-甲氧基-2-[[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基)-甲基]-硫基]- 1H-苯并咪挫的摩爾比為1:1-2:1，優(yōu)選為1.1:1-1.5:1。
[0024] 在本發(fā)明的實施方案中，本發(fā)明提供的一種奧美拉挫的制備方法，在步驟(C)得到 奧美拉挫后進一步地包括精制步驟：
[0025] 將奧美拉挫溶于甲醇/水(體積比為1:1)和氨氧化鋼水溶液中；然后將溶液冷卻至 0-5 °C，保持在5 °C W下，滴加乙酸，調(diào)pH至10.5-11.0時，加入晶種奧美拉挫（本發(fā)明方法制 備且純度>99.5%)，繼續(xù)調(diào)pH至9.0,保溫攬拌30分鐘后，過濾、濾餅依次用10ml甲醇/水 (體積比1:1 )、甲醇洗涂，30-35°C下真空干燥，得白色固體。
[00%]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明上述方法制得的奧美拉挫具99% W上的色譜純度，式III 過氧化產(chǎn)物的含量在0.5 %左右。
[0027]因此，本發(fā)明提供了一種奧美拉挫的制備方法，該方法具有重復(fù)性好、操作簡便、 產(chǎn)物收率和純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。
【具體實施方式】
[00%]下面通過實施例來進一步說明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是:本發(fā)明的實施例中的 方法僅僅是用于說明本發(fā)明而給出，而不是對本發(fā)明的限制，所W，在本發(fā)明的方法前提下 對本發(fā)明的簡單改進均屬本發(fā)明要求保護的范圍。
[0029] 在W下制備本奧美拉挫時，使用的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚 基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪挫（奧美拉挫硫酸)可W參考專利CN201310167052.3實施例1 的方法來制備，并且可使用純化方法使其色譜純度大于98%，W便用于奧美拉挫的制備。
[0030] 本發(fā)明中，奧美拉挫有關(guān)物質(zhì)分析方法參照USP37和EP8.0,分析方法如下：
[0031] 有關(guān)物質(zhì)HPLC檢測方法：
[0032] 固定相:C8 柱(4.6 X 150mm X 5皿）
[0033] 流動相:憐酸鹽緩沖液(稱取五水憐酸二氨鋼3.5?至1000ml水中，用憐酸調(diào)pH = 7.9)-乙臘(73:27)
[0034] 檢測波長:280nm
[0035] 流速：l.〇ml/min
[0036] 進樣量:20μ1
[0037] 測定:取本品適量，加流動相使溶解并稀釋成每1ml中約含0.2mg的溶液，作為供試 品溶液;精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照高效 液相色譜法測定，取對照溶液20μ1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰 高為滿量程的10%~25% ;精密量取供試品溶液與對照溶液各20μ1，分別注入液相色譜儀， 記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。
[003引實施例1奧美拉挫的制備
[0039] 將lOg奧美拉挫硫酸、0.43g鐵酸四異丙醋于200ml甲苯中，40°C下攬拌至溶解澄 清。降溫至-5°C，保溫滴加4.6g過氧化氨異丙苯，10分鐘滴完，滴畢后，-5°C保溫攬拌化。將 有機溶劑減壓蒸出，殘留物用丙酬攬洗，過濾、干燥，得白色固體8.9g，摩爾收率85%，色譜 純度99.39%，式ΠI過氧化雜質(zhì)含量為0.46%。
[0040] 實施例2奧美拉挫的制備
[0041] 將lOg奧美拉挫硫酸、8.6g鐵酸四異丙醋于50ml甲苯中，30°C下攬拌至溶解澄清。 降溫至25°C，保溫滴加9.2g過氧化氨異丙苯，60分鐘滴完，滴畢后，25°C保溫攬拌地。將有機 溶劑減壓蒸出，殘留物用丙酬攬洗，過濾、干燥，得白色固體9.2g，摩爾收率88%，色譜純度 99.35%，式ΙΠ 過氧化雜質(zhì)含量為0.52%。
[0042] 實施例3奧美拉挫的制備
[0043] 將lOg奧美拉挫硫酸、3.?鐵酸四丙醋于100ml甲苯中，60°C下攬拌至溶解澄清。降 溫至l〇°C，保溫滴加4. Ig叔下基過氧化氨，30分鐘滴完，滴畢后，10°C保溫攬拌化。將有機溶 劑減壓蒸出，殘留物用丙酬攬洗，過濾、干燥，得白色固體9. Og，摩爾收率86%，色譜純度 99.42%，式ΙΠ 過氧化雜質(zhì)含量為0.40%。
[0044] 實施例4奧美拉挫的制備
[0045] 將lOg奧美拉挫硫酸、2.6g鐵酸四異丙醋于100ml二氯甲燒中，35°C下攬拌至溶解 澄清。降溫至5°C，保溫滴加5.5g過氧化氨異丙苯，30分鐘滴完，滴畢后，5°C保溫攬拌化。將 有機溶劑減壓蒸出，殘留物用丙酬攬洗，過濾、干燥，得白色固體9. Ig，摩爾收率87%，色譜 純度99.46%，式ΠI過氧化雜質(zhì)含量為0.43%。
[0046] 實施例5奧美拉挫的制備
[0047] 將lOg奧美拉挫硫酸、2.6g鐵酸四異丙醋于120ml乙酸乙醋中，38°C下攬拌至溶解 澄清。降溫至5°C，保溫滴加5.Og過氧化氨異丙苯，25分鐘滴完，滴畢后，5°C保溫攬拌化。將 有機溶劑減壓蒸出，殘留物用丙酬攬洗，過濾、干燥，得白色固體9.Og，摩爾收率86%，色譜 純度99.48%，式ΠI過氧化雜質(zhì)含量為0.44%。
[004引實施例6奧美拉挫的制備
[00例將lOg奧美拉挫硫酸、3.6g鐵酸四異丙醋于100ml丙酬中，40°C下攬拌至溶解澄清。 降溫至0°C，保溫滴加5. Og過氧化氨異丙苯，30分鐘滴完，滴畢后，(TC保溫攬拌化。將有機溶 劑減壓蒸出，殘留物用乙臘攬洗，過濾、干燥，得白色固體8.8g，摩爾收率84%，色譜純度 99.52%，式ΙΠ 過氧化雜質(zhì)含量為0.35%。
[0050]實施例7奧美拉挫精品的制備
[0化1 ] 參照專利CN 99811908.3實施例2中的精制方法，在20°C下，將lOg按實施例1制備 的奧美拉挫溶于73ml甲醇/水（1:1)和2.6ml 50%的氨氧化鋼中。然后將溶液冷卻至：rC，保 持在5°CW下，滴加25%的乙酸，調(diào)pH至10.7時，加入晶種奧美拉挫（本發(fā)明實施例6制備且 純度>99.5 % )0.5g，繼續(xù)調(diào)pH至9.0，保溫攬拌30分鐘后，過濾、濾餅依次用10ml甲醇/水 (1:1)、10ml 5°C下預(yù)冷的甲醇洗涂，35°C下真空干燥，得白色固體9.3g，摩爾收率93%，色 譜純度99.89%，式ΠI過氧化雜質(zhì)含量為0.05%。
[0052] 對比例1奧美拉挫的制備(按CN98801797.0中"舉例"的方法制備）
[0化3] 將15.知奧美拉挫硫酸溶于70ml甲苯中。溶液加熱至50°C，加水0.03ml。向此混合 物中加8ml含有2.0?酒石酸二乙醋的甲苯溶液和1.3：3g的鐵酸四異丙醋。將混合物冷卻到 30°C，先后加入0.962g N，N-二異丙基乙基胺和8.2Ig過氧化氨異丙苯。在30°C下，混合物被 攬拌5小時，濾出沉淀產(chǎn)物，用12ml甲苯洗涂，得類白色固體12.6g，摩爾收率78%，色譜純度 98.30%，式ΙΠ 過氧化雜質(zhì)含量為1.5%。
[0054] 對比例2奧美拉挫精品的制備
[0055] 參照專利CN 99811908.3實施例2中的精制方法，在20°C下，將lOg按對比例1制備 的奧美拉挫溶于73ml甲醇/水（1:1)和2.6ml 50%的氨氧化鋼中。然后將溶液冷卻至：rC，保 持在5°CW下，滴加25%的乙酸，調(diào)pH至10.7時，加入晶種奧美拉挫（本發(fā)明實施例6制備且 純度>99.5 % )0.5g，繼續(xù)調(diào)pH至9.0，保溫攬拌30分鐘后，過濾、濾餅依次用10ml甲醇/水 (1:1)、10ml 5°C下預(yù)冷的甲醇洗涂，35°C下真空干燥，得白色固體9.2g，摩爾收率92%，色 譜純度99.48%，式ΠI過氧化雜質(zhì)含量為0.56%。
[0056] 按實施例1-7及其對比例1-2方法制得樣品進行各項檢測，結(jié)果見表1。
[0057]表1:實施例1-7及其對比例1-2方法制得樣品檢測結(jié)果 [0化引
[0060] 由表1中的數(shù)據(jù)可知，按本發(fā)明實施例1-6制得的奧美拉挫產(chǎn)品的摩爾收率在 84%-88%，按照對比例1(按CN98801797.0中"舉例"的方法制備)方法制備所得的奧美拉挫 的收率在78%左右；按本發(fā)明實施例1-6制得的奧美拉挫產(chǎn)品的的色譜純度均>99%，式 III過氧化雜質(zhì)的含量均< 1 %，而對比例1制得的奧美拉挫產(chǎn)品的色譜純度在98%左右，式 III過氧化雜質(zhì)的含量在1.5 %左右。
[0061] 上述結(jié)果表明，按照實施例1-6制得的奧美拉挫相比按對比例1制得的奧美拉挫， 具有更高的色譜純度及更有效的式III過氧化雜質(zhì)控制，說明本發(fā)明的反應(yīng)條件可W有效 控制有關(guān)物質(zhì)，提高產(chǎn)品質(zhì)量。
[0062] 按本發(fā)明實施例7及對比例2制得的奧美拉挫精品的收率均>90%;按本發(fā)明實施 例7制得的奧美拉挫精品的的色譜純度高達99.89%，式III過氧化雜質(zhì)的含量<0.1 %，而 對比例2制得的奧美拉挫精品的色譜純度在99.48%左右，式III過氧化雜質(zhì)的含量在 0.56%左右。
[0063] 上述結(jié)果表明，按本發(fā)明實施例1制得的奧美拉挫相比對比例1制得的奧美拉挫， 同時采用CN 99811908.3公開的精制方法進行精制，更能夠得到符合藥用要求的奧美拉挫。 此外，奧美拉挫的S構(gòu)型異構(gòu)體(埃索美拉挫）可通過奧美拉挫的手性拆分制得。因此，本發(fā) 明奧美拉挫的制備方法為實現(xiàn)符合藥用要求奧美拉挫或埃索美拉挫原料藥的工業(yè)化生產(chǎn) 奠定基礎(chǔ)。
【主權(quán)項】
1. 一種奧美拉唑的制備方法，所述制備方法包括下列步驟： (a) 將5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1!1-苯并咪唑、 鈦(IV)酸四烷烴酯于非質(zhì)子有機溶劑中，30-60°C下攪拌； (b) 溶解澄清后，降溫至-5至25°C并向步驟(a)所得溶液滴加氧化劑，滴畢后，保溫-5至 25°C 攪拌 4-8h; (c) 將步驟(b)攪拌混合物中的所述非質(zhì)子有機溶劑減壓蒸出，殘留物用丙酮或乙腈攪 洗，過濾、干燥即得奧美拉唑； 其中，步驟(b)中所述氧化劑為過氧化氫異丙苯或叔丁基過氧化氫。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，在所述步驟(a)中，1克的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-硫基]-lH-苯并咪唑溶于5-20ml，優(yōu)選地溶于5-l5ml的所述非質(zhì)子有機溶劑中。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(a)中的所述非質(zhì)子有機溶劑為甲 苯、丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯，優(yōu)選為甲苯。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟（a)中的鈦（IV)酸四烷烴酯為鈦 (IV)酸四異丙酯或鈦(IV)酸四丙酯。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(a)中鈦（IV)酸四烷烴酯與5-甲氧 基_2-[[ (4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑的摩爾比為0.05: 1-1:1，優(yōu)選為0.1:1-0.6:1，更優(yōu)選為0.3:1-0.5:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(b)將體系溫度降至0-15Γ和在Ο-? 5 °C 保溫， 更優(yōu)為 5-10 °C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(b)中滴加所述氧化劑的時間為10-60分鐘，優(yōu)選為20-40分鐘。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述步驟(b)中所述氧化劑與5-甲氧基Ι? [(4-甲氧基-3 ，5_ 二甲基-2-吡啶基)-甲基]- 硫基]-1H-苯并咪唑的摩爾比為 1:1-2:1 ，優(yōu) 選為
【文檔編號】C07D401/12GK106083819SQ201610405440
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年6月8日
【發(fā)明人】袁峰泉, 孫曉雷, 劉文東, 宣景安, 陳令武, 胡濤
【申請人】揚子江藥業(yè)集團有限公司