專利名稱：殺微生物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)由挑選的殺微生物劑的組合，其具有比單個殺微生物劑所觀察到的更高的活性。
在某些情況下，由于市售殺微生物劑對某些類型的微生物(比如那些抗某些殺微生物劑的微生物)的低活性，即使在高濃度下使用，也不能提供有效的微生物防治。有時候，在特殊的產(chǎn)品使用環(huán)境下使用不同殺微生物劑的組合提供對微生物的全面防治。比如，美國專利No.6,361,788公開了2-甲基異噻唑啉-3-酮與1，2-苯并異噻唑啉-3-酮的組合物。然而，需要其他具有抗不同微生物菌株增強活性的殺微生物劑組合來提供快速且持久的對微生物的有效防治。本發(fā)明所要解決的問題就是提供這樣的其他殺微生物劑組合。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種殺微生物組合物，包含(a)至少一種選自取代和非取代2-(C1-C4)烷基-4-異噻唑啉-3-酮的非鹵代2-烷基-4-異噻唑啉-3-酮；與(b)2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)和2-甲基苯并異噻唑酮(2-methylbenzisothiazolone)中至少一種。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種含有50～500ppm增效殺微生物組合物的涂料組合物(paint composition)。該增效殺微生物組合物包含(a)2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮；與(b)第二種含有2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)和2-甲基苯并異噻唑酮中至少一種的殺微生物劑。2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮與第二種殺微生物劑的重量比為375∶1到1∶6。
發(fā)明詳述“DTBMA”是2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)，它具有如下結(jié)構(gòu)
“MBI”是2-甲基苯并異噻唑酮，它具有如下結(jié)構(gòu) “MI”是2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮，也可以稱為2-甲基-3-異噻唑酮。
除非文中有明顯說明，本文下面所使用的術(shù)語都具有指定的含義。術(shù)語“殺微生物劑”是指一種能夠抑制微生物生長或者能夠在某個場合控制微生物生長的化合物。殺微生物劑包括殺細(xì)菌劑、殺真菌劑以及殺藻類劑(algaecides)。術(shù)語“微生物”包括，比如真菌(如酵母與霉菌)、細(xì)菌和藻類。術(shù)語“場合(locus)”是指一個被微生物污染的工業(yè)系統(tǒng)或者產(chǎn)品。下面的縮寫詞貫穿于整個說明書中ppm＝百萬分之一重量(重量/重量)，mL＝毫升，ATCC＝美國典型培養(yǎng)物中心，和MIC＝最低抑制濃度。除非另外說明，溫度為攝氏度(℃)，百分?jǐn)?shù)(％)是指按重量計。“無鹽”表示組合物含有以該組合物重量為基準(zhǔn)的零或者至多0.5％(優(yōu)選零或者至多0.1％，更優(yōu)選零或者至多0.01％)的金屬鹽。
意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物在比單個殺微生物劑更低的組合活性成分水平具有增強的殺微生物功效。本發(fā)明的殺微生物組合物基本上不含非鹵代3-異噻唑酮；也就是可能含有零或者至多3％，優(yōu)選零或者至多1％以及進(jìn)一步優(yōu)選零或者至多0.5％以鹵代3-異噻唑酮和2-甲基-3-異噻唑酮的組合重量為基準(zhǔn)的鹵代3-異噻唑酮。依賴于鹵代3-異噻唑酮的殺微生物組合物對化學(xué)降解敏感并且可能需要其他穩(wěn)定成分，比如前面提到的金屬鹽穩(wěn)定劑；鹽穩(wěn)定劑有時會在成品制劑中產(chǎn)生令人無法接受的性質(zhì)。因此，提供基本上不含鹵代3-異噻唑酮而仍然保證由鹵代3-異噻唑酮提供的抗微生物保護(hù)強度的殺微生物制劑是理想的選擇；本發(fā)明中殺微生物組合物就是這樣的，其以2-甲基-3-異噻唑酮為基礎(chǔ)，且無需金屬穩(wěn)定劑。
本發(fā)明組合物中第一個殺微生物劑含有至少一種非鹵代2-烷基-4-異噻唑啉-3-酮。第一個殺微生物劑與第二個殺微生物劑組合，后者含有至少一種選自2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)和2-甲基苯并異噻唑酮的化合物。所述至少一種非鹵代2-烷基-4-異噻唑啉-3-酮選自取代和非取代2-(C1-C4)烷基-4-異噻唑啉-3-酮，優(yōu)選非取代2-(C1-C4)烷基-4-異噻唑啉-3-酮，最優(yōu)選2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮。取代2-(C1-C4)烷基-4-異噻唑啉-3-酮可能在異噻唑酮環(huán)上的4-和5-位之一或兩者含有(C1-C4)烷基基團(tuán)。
優(yōu)選地，第一個殺微生物劑與第二個殺微生物劑(即至少2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)與2-甲基苯并異噻唑酮之一)的重量比為750∶1到1∶20，更優(yōu)選為375∶1到1∶20，最優(yōu)選為100∶1到1∶6。當(dāng)?shù)诙€殺微生物劑為2-甲基苯并異噻唑酮時，重量比優(yōu)選為750∶1到1∶6，進(jìn)一步優(yōu)選為125∶1到1∶6。當(dāng)?shù)诙€殺微生物劑為2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)時，重量比優(yōu)選為375∶1到1∶20，進(jìn)一步優(yōu)選為100∶1到1∶20。
第一個殺微生物劑可能以原態(tài)用于本發(fā)明中的增效混合物中，也可能首先與溶劑或固體載體一起配制。合適的溶劑包括，諸如，水；二元醇類，比如1，2-亞乙基二醇、丙二醇、二甘醇、雙丙甘醇、聚乙二醇和聚丙二醇；乙二醇醚類；醇類，比如甲醇、乙醇、丙醇、苯乙醇和苯氧基丙醇；酮類，比如丙酮、丁酮；酯類，比如乙酸乙酯，乙酸丁酯、三乙酰檸檬酸和甘油三乙酸酯；碳酸鹽(或酯)，比如異丙二醇碳酸酯和二甲基碳酸酯；以及它們的混合物。選自水、二元醇類、乙二醇醚類、酯類以及它們的混合物的溶劑是首選。合適的固體載體包括，諸如，環(huán)糊精、二氧化硅、硅藻土、蠟、纖維素質(zhì)和木炭。第一個殺微生物劑首選用水配制。
當(dāng)具有低的水溶解性的第二個殺微生物劑成分配制于溶劑中時，該制劑可選地含有表面活性劑。當(dāng)這樣的制劑含有表面活性劑時，它們通常以乳化濃縮液、乳濁液、微乳化濃縮液、或微乳濁液的形式存在。當(dāng)加入足夠量水時，乳化濃縮液形成乳濁液。當(dāng)加入足夠量水時，微乳化濃縮液形成微乳濁液。此類乳化和微乳化濃縮液在本領(lǐng)域中是公知的；并且此類制劑優(yōu)選不含有表面活性劑。可以參考美國專利No.5,444,078以進(jìn)一步獲取制備多種微乳濁液和微乳化濃縮液的一般和細(xì)節(jié)描述。
第二個低水溶性的殺微生物劑成分也能夠以分散體的形式配制。分散體的溶劑成分可以是有機溶劑或者水，優(yōu)選水。這樣的分散體可能含有輔助劑，諸如助溶劑、增稠劑、防凍劑、分散劑、填料、色素、表面活性劑、穩(wěn)定劑、污垢抑制劑(scale inhibitor)和防腐蝕添加劑。
本發(fā)明增效混合物中第一個殺微生物劑的任何制劑形式可以與第二個殺微生物劑成分的任何制劑形式一起使用。當(dāng)?shù)谝粋€殺微生物劑與第二個殺微生物劑成分都首先以溶劑配制時，用于第一個殺微生物劑的溶劑與用于配制其他市售微生物劑的溶劑可以相同或者不同。優(yōu)選這兩種溶劑是可混合的。另外一種可供選擇的方法就是，第一個殺微生物劑與其他的殺微生物劑直接組合起來，然后在混合物中加入溶劑。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會認(rèn)識到，本發(fā)明中第一個殺微生物劑與第二個殺微生物劑成分可以依次、同時地加入到場合中，或者可以在加入到場合之前先進(jìn)行組合。第一個殺微生物劑與第二個殺微生物劑成分同時加入到場合或者在加入到場合之前先進(jìn)行組合是首選。殺微生物劑在加入到場合之前先進(jìn)行組合時，這種組合物可選含有輔助劑，比如，溶劑、增稠劑、防凍劑、著色劑、鰲合劑(比如乙二胺四乙酸、乙二胺雙琥珀酸、亞氨基雙琥珀酸以及它們的鹽類)、分散劑、表面活性劑、穩(wěn)定劑、污垢抑制劑和防腐蝕添加劑。
通過將殺微生物有效劑量的組合物引入到易受微生物攻擊的場合上、場合之內(nèi)或者場合中，本發(fā)明中殺微生物組合物可以用于抑制微生物的生長。合適的場合包括，諸如冷卻塔；空氣洗滌器；鍋爐；礦物漿；廢水處理裝置；裝飾性噴泉；反滲透過濾；超濾；壓艙水；蒸發(fā)冷凝器；熱交換器；紙漿和紙加工過程中的流體；塑料；乳劑；分散劑；油漆；乳膠；涂料(比如清漆)；建筑產(chǎn)品(比如粘合劑、填隙劑和密封材料)；建筑粘合劑(比如陶瓷粘合劑、地毯背襯粘合劑和層壓粘合劑)；工業(yè)或者民用粘合劑；照相化學(xué)品；印染流體；家居產(chǎn)品(比如浴室和廚房清潔器)；化妝品；化妝用具；洗發(fā)精；肥皂；清潔劑；工業(yè)清潔器；地板拋光劑；洗衣店漂洗水；金屬加工液；運輸機潤滑劑；水力流體；皮革和皮革制品；紡織品；紡織產(chǎn)品；木材和木質(zhì)產(chǎn)品(比如層板、粗紙板、刨花板、疊層梁、定向線板、硬紙板和碎料板)；石油加工液；燃料；油田流體(比如注入水、斷裂流體(fracture fluids)、鉆孔泥漿)；農(nóng)業(yè)輔助保存；表面活性劑保存；醫(yī)用設(shè)備；診斷試劑保存；食品保存(比如塑料或紙質(zhì)食品包裝)；池；以及溫泉。
本發(fā)明的殺微生物組合物優(yōu)選用于抑制選自乳劑、分散體、涂料、乳膠、家居產(chǎn)品、化妝品、化妝用具、洗發(fā)精、肥皂、清潔劑以及工業(yè)清潔器其中之一或者更多場合的微生物的生長。該殺微生物組合物對乳劑、分散體、涂料和乳膠尤其適用。
當(dāng)本發(fā)明的增效組合物用于個人護(hù)理組合物時，組合物配方也可以包含一種或者多種選自紫外光吸收劑、表面活性劑、流變調(diào)節(jié)劑或者增稠劑、香料、增濕劑、保濕劑、潤膚劑、調(diào)節(jié)劑、乳化劑、抗靜電輔助劑、色素、染料、調(diào)色劑、著色劑、抗氧化劑、還原劑以及氧化劑中的成分。
在某個場合抑制或者控制微生物的生長所需的增效組合物量取決于組合物中特定的化合物和所保護(hù)的特定場合。一般來說，本發(fā)明中用于控制某一場合微生物生長的增效組合物的量在該場合的增效組合物活性成分的濃度達(dá)到0.1到10,000ppm就足夠了。該場合中增效組合物的量優(yōu)選不低于0.5ppm，更優(yōu)選為不低于1ppm，進(jìn)一步優(yōu)選為不低于10ppm，最優(yōu)選為不低于50ppm。該場合中增效組合物的量優(yōu)選不要超過5000ppm，進(jìn)一步優(yōu)選為不高于3000ppm，進(jìn)一步優(yōu)選不高于1000ppm，最優(yōu)選為不高于500ppm。
實施例本發(fā)明組合物的增效作用是通過測試化合物的大范圍濃度和比率得以闡明的。
增效作用通過一種工業(yè)上認(rèn)可的方法測定，該方法由Kull，F(xiàn).C.；Eisman，P.C.；Sylwestrowicz，H.D.和Mayer，R.L在《AppliedMicrobiology》9538-541(1961)上有描述，就是采用由下式?jīng)Q定的比率Qa/QA+Qb/QB＝增效指數(shù)(“SI”)其中QA＝化合物A(第一種成分)單獨作用產(chǎn)生一個終點(化合物A的MIC)時的濃度(ppm)。
Qa＝化合物A在混合物中產(chǎn)生一個終點時的濃度(ppm)。
QB＝化合物B(第二種成分)單獨作用產(chǎn)生一個終點(化合物B的MIC)時的濃度(ppm)。
Qb＝化合物B在混合物中產(chǎn)生一個終點時的濃度(ppm)。
當(dāng)Qa/QA與Qb/QB之和大于1時，表示具有拮抗作用；當(dāng)兩者之和等于1時，表示具有可加性；當(dāng)兩者之和小于1時，表示具有增效作用。SI越小，該特定混合物的增效性越強。殺微生物劑的最小抑制濃度(MIC)是指在一組特定條件下測得的抑制所加入的微生物生長所需的最低濃度。
增效作用試驗在標(biāo)準(zhǔn)微量滴定板上進(jìn)行的，該滴定板上含有經(jīng)過設(shè)計的最適合該試驗微生物生長的培養(yǎng)基。添加過0.2％葡萄糖和0.1％酵母提取物的基本鹽類培養(yǎng)基(M9GY培養(yǎng)基)用于試驗細(xì)菌；馬鈴薯葡萄糖肉湯(PDB培養(yǎng)基)用于試驗酵母和霉菌。這種方法中，在各種MI濃度下采取高分辨率的MIC分析對殺微生物劑的大范圍組合進(jìn)行試驗。高M(jìn)IC分辨率通過微滴定平板的一欄中添加可變量的殺微生物劑和隨后的十倍稀釋的操作來確定，后者采用自動液體處理系統(tǒng)以獲得范圍在2ppm到10,000ppm活性成分的一系列終點。我們確定了本發(fā)明組合物抗金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(S.aureus-ATCC#6538)或者銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)(P.aeruginosa--ATCC#15442)這兩個細(xì)菌，酵母-白色假絲酵母(Candida albicans)(C.albicans--ATCC 10231)以及霉菌-黑色曲霉(Aspergillus niger)(A.niger--ATCC 16404)的增效作用。所使用的細(xì)菌的濃度約為5×106個細(xì)菌/mL，酵母與霉菌的濃度為5×105個真菌/mL。這些微生物是許多民用以及工業(yè)領(lǐng)域自然污染物的典型。通過對25℃(酵母和霉菌)或者30℃(細(xì)菌)下經(jīng)過不同培養(yǎng)時期平板的目視觀察，估算出微生物的長勢(濁度)，以確定MIC。
用于闡明本發(fā)明殺微生物組合物的增效作用的試驗結(jié)果如下列表格所示。每次試驗中，第一個成分(A)為MI，第二個成分(B)為DTBMA或者M(jìn)BI?！癗G”的意思是沒有觀察到生長。每個表格顯示了MI與第二個成分的具體組合；在一定培養(yǎng)時間下抗待測微生物的結(jié)果；采用MIC測定的單獨MI(QA)、單獨第二個成分(QB)、混合物中的MI(Qa)、混合物中的第二個成分(Qb)的終點活性(ppm)；計算得到的SI值；以及經(jīng)過試驗的每個組合(MI/第二個成分或者A/B)的增效比率的范圍。
DTBMA的結(jié)果
MBI的結(jié)果
DTBMA的結(jié)果證明了至少從1∶20(對銅綠假單胞菌為15ppmMI∶300ppmDTBMA)到375∶1(對白色假絲酵母為150ppmMI∶0.4ppmDTBMA)范圍內(nèi)的MI∶DTBMA的比率具有增效性。MBI的結(jié)果證明了至少從1∶6(對銅綠假單胞菌為10ppmMI∶60ppmMBI)到750∶1(對白色假絲酵母為150ppm MI∶0.2ppmMBI)范圍內(nèi)的MI∶MBI比率具有增效性。
擴(kuò)展的增效數(shù)據(jù)DTBMA對M9GY中的銅綠假單胞菌9027。在72小時的MICQMIQDTBMA25 1000
DTBMA對M9GY中的金黃色葡萄球菌6538。在24小時的MIC
QMIQDTBMA6040
DTBMA對PDB中的白色假絲酵母10231。在48小時的MICQMIQDTBMA175 40
DTBMA對PDB中的黑色曲霉16404。在72小時的MICQMIQDTBMA400 1500
MBI對M9GY中的銅綠假單胞菌9027。在72小時的MICQMIQMBI25 200
MBI對M9GY中的金黃色葡萄球菌6538。在24小時的MICQMIQMBI608
MBI對PDB中的白色假絲酵母10231。在48小時的MICQMIQMBI175 8
MBI對PDB中的黑色曲霉16404。在72小時的MICQMIQMBI400 60
涂料中增效組合物的試驗制備一種由丙烯酸粘合劑、纖維素稠化劑、高嶺土、配方添加劑和水配制而成的涂料配劑，其PH值為8.5-8.8。將污染的涂料中分離得到的微生物以接種濃度逐步增加的方式反復(fù)接種到五十克涂料樣品中。這樣的處理每周進(jìn)行一次。每次接種六天后，每個樣品中存活的微生物通過移至營養(yǎng)培養(yǎng)基的方式進(jìn)行估計。這些劃線結(jié)果(streak-out)在接種時間達(dá)到七天(在27±2℃，并且相對空氣濕度為85-95％)之后進(jìn)行評估。被考察的系統(tǒng)中一個未保存(unpreserved)的樣品用于檢驗對微生物生長的敏感性。進(jìn)行了五個接種循環(huán)，試驗持續(xù)了六個星期。評價微生物生長的速率等級如下0＝不生長1＝輕微生長2＝中等生長3＝大量生長試驗結(jié)果如下面的表格所示。
權(quán)利要求
1.一種殺微生物組合物，包含(a)至少一種選自取代和非取代2-(C1-C4)烷基-4-異噻唑啉-3-酮的非鹵代2-烷基-4-異噻唑啉-3-酮；與(b)2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)和2-甲基苯并異噻唑酮中至少一種。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述至少一種非鹵代2-烷基-4-異噻唑啉-3-酮與所述2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)和2-甲基苯并異噻唑酮中至少一種的重量比是750∶1到1∶20。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)和2-甲基苯并異噻唑酮中的至少一種是2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)，并且所述重量比是375∶1到1∶20。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述至少一種非鹵代2-烷基-4-異噻唑啉-3-酮是2-甲基-4異噻唑啉-3-酮。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述重量比是100∶1到1∶20。
6.權(quán)利要求2的組合物，其中所述2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)和2-甲基苯并異噻唑酮中的至少一種是2-甲基苯并異噻唑酮，并且所述重量比是750∶1到1∶6。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述至少一種非鹵代2-烷基-4-異噻唑啉-3-酮是2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中重量比是125∶1到1∶6。
9.一種含有50ppm到500ppm增效殺微生物組合物的涂料組合物；所述增效殺微生物組合物包含(a)2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮；與(b)2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)和2-甲基苯并異噻唑酮中至少一種；其中2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮與所述2，2’-二硫代雙(N-甲基苯甲酰胺)和2-甲基苯并異噻唑酮中至少一種的重量比是375∶1到1∶6。
全文摘要
一種殺微生物組合物，含有(a)至少一種選自取代和非取代2－(C
文檔編號C09D5/14GK1531848SQ200410030080
公開日2004年9月29日 申請日期2004年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月26日
發(fā)明者B·希爾, G·泰德克, E·F·沃里克, B 希爾, 沃里克, 驢 申請人:羅姆和哈斯公司