作為抑制劑的對映異構(gòu)體右旋美托咪啶在海洋生物污損表面附著的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明主要設(shè)及一種在海洋環(huán)境中海洋生物污損表面附著的抑制，具體地說，一 些試劑在防止海洋生物污損固體表面附著的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明設(shè)及美托咪晚作為 抑制劑的特殊形式的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，為了防止并減少生物污損物的附著，設(shè)計了許多不同的方法并且廣泛使用 運些方法來解決運類問題。使用了一些包括毒素和生物殺滅劑的具有防污活性的化合物作 為暴露于水下設(shè)備表面涂料和油涂料的添加劑。已經(jīng)證明能有效抑制藤壺附著的藥理學(xué)藥 劑是高選擇性的腎上腺素受體激動劑米托咪晚或（±)-4(5)-[1-(2,3-二甲基苯基）乙 基]-1Η-咪挫。在較低濃度InM至lOnM下，該藥劑就能阻止藤壺幼蟲的附著，美托咪晚屬于一 種新型02-受體激動劑，包括一個4位取代咪挫環(huán)，對α2-腎上腺素受體具有高選擇性。首次 公開在歐洲專利文件ΕΡ72615的美托咪晚（±)-4-[1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1Η-咪挫是 兩種光學(xué)對映異構(gòu)體等比例混合的外消旋混合物，運類左旋和右旋光學(xué)異構(gòu)體(MacDonald et al.，1991;Savola and Vbtanen，1991)的通用名分別為左旋美托咪晚和右旋美托咪 晚。專利W0 2011/070069公開了美托咪晚（（±)-4-[ 1-(2,3-二甲基苯基）乙基]-1H-咪挫的 外消旋混合物及其中間體的制備方法。之前的許多合成步驟均采用價格昂貴的4位取代咪 挫衍生物作為合成起始原料。但是專利W0 2011/070069公開的合成步驟采用一種經(jīng)濟可行 的原料作為合成起始原料，其中咪挫環(huán)是合成過程中得到的。
[0003] 專利W000/42851公開了美托咪晚作為海洋生物污損表面附著的抑制劑的應(yīng)用。
[0004] W02006/096129公開了防污涂料抑制藤壺在水下裝置附著的方法和應(yīng)用。該方法 使用美托咪晚與橫化的酸性硫酸醋、憐酸、簇酸或者酸性憐酸醋結(jié)合形成如聚苯乙締或丙 締酸醋聚合物的改性聚合物骨架。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明主要解決了減少美托咪晚存在于防止海洋生物污損附著的各種產(chǎn)品中所 需含量的問題。
[0006] 本發(fā)明的主要目的是單獨使用美托咪晚的特殊對映異構(gòu)體(如右旋美托咪晚)作 為海洋生物防污損附著試劑，該試劑相比于外消旋混合物具有較高效能。本發(fā)明的另一目 的是使用美托咪晚的特殊對映異構(gòu)體組合物作為海洋生物防污損附著試劑，該試劑不同于 外消旋混合物（1:1)，運樣，右旋美托咪晚是具有比外消旋混合物更高效能的顯性對映異構(gòu) 體形式。本發(fā)明的另一目的是使用美托咪晚兩種對映異構(gòu)體的混合組合物，其中，作為海洋 生物防污損附著試劑并且具有比外消旋混合物更高效能的顯性對映異構(gòu)體形式的右旋美 托咪晚為該組合物的至少為90 % ,80% ,70% ,60% ,50%。本發(fā)明的其它目的及優(yōu)點將在下 面公開內(nèi)容和附加權(quán)利要求中更加詳細的進行論述。
[0007] 附圖簡要說明
[0008] 圖1:右旋美托咪晚的結(jié)構(gòu)(實施例顯示為其鹽酸鹽）
[0009] 圖2a:具有外消旋美托咪晚的藤壺附著試驗
[0010] 圖化:右旋對映異構(gòu)體美托咪晚的藤壺附著試驗 [00"]發(fā)明詳細說明及優(yōu)選實施例
[0012] 現(xiàn)在將通過此處說明和方法對本發(fā)明的前述及其它方面作更詳細地描述。應(yīng)該了 解，本發(fā)明可W有不同形式的【具體實施方式】，且不應(yīng)受限于本文中所提出的實施例方案。相 反，對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，本文提供的運些實施例已經(jīng)完全公開，并且充分表達了本 發(fā)明的應(yīng)用范圍。
[0013] 本說明書中使用的術(shù)語僅僅是為了描述具體的實施方式，而不是為了限制本發(fā)明 的應(yīng)用范圍。除非文中另外說明，本發(fā)明說明書中使用的單數(shù)形式"一"、"一種"和"該"也包 括復(fù)數(shù)形式。還應(yīng)該明白，運里所使用的詞語"和/或"是指并且包括一個或更多所列相關(guān)項 的任意及所有可能的組合。此外，此處所述的術(shù)語"約"當(dāng)設(shè)及可測量值(例如一個化合物的 量、劑量、時間、溫度等）時，意在包含20%、10%、5%、1%、0.5%或甚至0.1 %指定量的變 化。當(dāng)限定一個范圍（如從X到y(tǒng))，它表示運個測量值的可測范圍從X到y(tǒng)，或者其中的任意范 圍，如從XI到y(tǒng)i等。應(yīng)該進一步理解，當(dāng)術(shù)語"包含"、"包括"等等用于本說明書中時，其指定 所述特征、整數(shù)、步驟、操作、要素和/或成分存在，但并非排除一種或多種其它特征、整數(shù)、 步驟、操作、要素、成分和/或其群組的存在或加入。除非另行詳細說明，本說明書所使用的 本發(fā)明的所有術(shù)語(包括技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語）的意思與本技術(shù)領(lǐng)域所屬技術(shù)人員的通常 理解的一致。
[0014] 本文提及的所有的專利、專利申請和出版物均已全部并入?yún)⒖嘉墨I中。在遇到一 些相矛盾術(shù)語時應(yīng)W本說明書為準。并且，本發(fā)明的實施例中的一些方面并不局限于對其 描述的方面。只要運些實施例沒有阻礙本發(fā)明運些方面預(yù)期目標的實施，運些實施例也可 W應(yīng)用于本發(fā)明的其它不同方面。
[0015] 本發(fā)明主要設(shè)及一種抑制海洋環(huán)境中海洋生物污損表面附著，具體地說，使用一 些物質(zhì)作為防止海洋生物污損在固體表面附著的試劑和作為暴露于海洋環(huán)境中的表面涂 料的成分。更具體的說，本發(fā)明設(shè)及使用美托咪晚的特殊對映異構(gòu)體形式（右旋美托咪晚 (圖1))作為運種抑制劑。
[0016] 本發(fā)明的一方面設(shè)及一種包含美托咪晚的表面涂料組合物，其中，所述組合物包 括相對于左旋美托咪晚具有較高量的右旋美托咪晚。正如現(xiàn)有技術(shù)所知的表面涂料組合 物，該表面涂料組合物還包括粘合劑、顏料W及合適的溶劑。該表面涂料組合物可W用作諸 如自拋光船用涂料的船用涂料。
[0017] 已知將α2-腎上腺素能受體激動劑美托咪晚施用哺乳動物和魚類時會導(dǎo)致其鎮(zhèn)靜 和運動抑制功能（Sinclair,2003;Ruuskanen et al. ,2005)。在藤壺腺介幼蟲中發(fā)現(xiàn)與此 相反的現(xiàn)象，lOnM濃度的美托咪晚能夠強烈地增強藤壺腺介幼蟲的反彈頻率(每分鐘大于 100次）(Mol Pharmacol 78:237-248,2010)。因此，美托咪晚在脊椎動物和無脊椎動物中會 產(chǎn)生不同的生理學(xué)效應(yīng)，不同于在脊椎動物中表現(xiàn)出的鎮(zhèn)靜/運動抑制。美托咪晚誘導(dǎo)藤壺 腺介幼蟲產(chǎn)生運動激活響應(yīng)，運最可能是抑制其附著的原因。更具體地說，藤壺腺介幼蟲前 附足活動(腿)的增加被認為是美托咪晚具有反附著功能的依據(jù)。
[0018] 美托咪晚已經(jīng)應(yīng)用于人類臨床試驗，并且采用它的S-對映異構(gòu)體，作為其活性組 分的右旋美托咪晚應(yīng)用于動物麻醉劑。另一方面，左旋美托咪晚不具備明顯的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛 效果化uusela et al.J Vet I^aramacol Ther 23(1)，15-20,2000)，但是高劑量的左旋美 托咪晚與右旋美托咪晚同時給藥時會減弱鎮(zhèn)靜和麻醉的效果化uusela et al.Am J Vet Res 62(4) ,616-621,2001)。運些結(jié)果說明單獨注射右旋美托咪晚的鎮(zhèn)靜和麻醉效果比注 射美托咪晚外消旋混合物(該外消旋混合物含有等量的右旋美托咪晚和左旋美托咪晚）的 鎮(zhèn)靜和麻醉效果更好?；赪上研究，右旋美托咪晚的純化制備被證明是有意義的，并且其 產(chǎn)品W各種名目推向市場，如Dexdor⑥（Orion PharmaAB)。歐洲醫(yī)藥協(xié)會/789509/2011， 歐盟人用藥委員會(OMP)指出Dexdor可作為重癥監(jiān)護成人病人的溫和麻醉劑來使用，而 Dexdomhor⑥（化ion Pharma AB)可應(yīng)用于獸醫(yī)應(yīng)用。右旋美托咪晚主要從美托咪晚的外 消旋混合物中分離純化制備得到，其中左旋美托咪晚被認為是純右旋美托咪晚的主要雜質(zhì) 成分。例如，專利W02013069025公開了右旋美托咪晚的純化制備工藝，使用該方法產(chǎn)品收率 很高，對映異構(gòu)體純度大于99%。中國專利CN200910093379公開了分離左旋美托咪晚和右 旋美托咪