專利名稱：施配器的制作方法
施配器
本發(fā)明涉及一種施配器(dispensing device),其用于優(yōu)選地施配藥物制 劑，尤其是包含藥物或藥物混合物的藥物制劑或由藥物或藥物混合物組成
的藥物制劑。
經(jīng)過施配器(尤其是吸入器)所遞送的藥物意欲最佳靶向肺部系統(tǒng)的特 定位點(diǎn)。這些位點(diǎn)包括鼻道，喉嚨，和肺內(nèi)的不同位置，如支氣管、細(xì)支 氣管及肺胞區(qū)域。遞送藥物至靶向區(qū)域的能力尤其取決于粒子或液滴的空 氣動力學(xué)大小(aerodynamic size)。正如目前所公知的，具有空氣動力學(xué)直徑 小于2微米的粒子被認(rèn)為對于在肺的肺胞區(qū)域的沉積最適宜。具有空氣動 力學(xué)直徑在2到大約5微米間的粒子可更適于遞送至細(xì)支氣管或支氣管區(qū) 域。具有空氣動力學(xué)尺寸范圍大于6微米，且更優(yōu)選為IO微米的粒子，通 常適于遞送至喉區(qū)(laryngeal region)、咽喉(throat)或鼻道。
在大多數(shù)情況下， 一般需要達(dá)到高可吸入比例與高遞送效率，亦即， 抵達(dá)所需區(qū)域(特別是在肺部)的初始藥物劑量的比例。這依賴于各種因素而 定，特別是取決于所產(chǎn)生噴霧流(spray flume)的特征，如噴霧的傳播速度、 粒子大小及其分布，小粒子的比例、氣體的比例等。在本發(fā)明中，所要的 噴霧流的特征優(yōu)選包括小粒子尺寸、直徑為6微米或更小的藥物粒子的高 比例、低傳播速度和/或噴霧產(chǎn)生與可能吸入的長延續(xù)時間。
本發(fā)明涉及優(yōu)選藥物制劑的施配。術(shù)語"制劑"尤其特別是指粉末，但也 可包括或涉及液體。因此，細(xì)"粒子"可為固體或液體。應(yīng)當(dāng)理解，術(shù)語"液 體"優(yōu)選以其廣義，涵蓋尤其是溶液、混懸液(suspension)、懸浮;容液 (suslution)、其混合物等。更具體地，本發(fā)明涉及施配吸入用制劑，如含有 至少一種藥物的藥物制劑或由至少一種藥物組成的藥物制劑。
在下文中，說明將主要集中在粉末制劑。但是，同樣地適用于液體制劑。
具體地，本發(fā)明涉及用于將藥物遞送至肺的干粉吸入器。許多干粉吸 入器已上市或已被提出。存在兩種主要類型，即被動類型與主動類型。在 被動吸入器中，為使粉末解粘聚且轉(zhuǎn)移粉末至肺所需要的所有能量通過使
3用者(單個患者)的呼吸而提供。在主動吸入器中，存在另外能量來源以幫助 使粉末轉(zhuǎn)移與解粘聚。
大部份粉末吸入器為被動類型，其中粉末由患者吸入而無需另外能量 來源的幫助。被動吸入器的問題在于可吸入比例或粉末實際上進(jìn)入肺的比 例很大程度上取決于患者的呼吸。粉末的轉(zhuǎn)移與解粘聚且由此可吸入的比 例為通過裝置所吸入空氣的流速的函數(shù)，且因此患者之間差別很大。
干粉吸入器被細(xì)分為單劑量與多劑量裝置或吸入器。多劑量吸入器進(jìn) 一步被再分成經(jīng)預(yù)先計量的類型(其中劑量單獨(dú)儲存)和計量吸入器(其中各 粉末劑量在裝置中計量)。
多劑量預(yù)先計量吸入器具有的優(yōu)點(diǎn)是單劑量在嚴(yán)格生產(chǎn)條件下計量， 且粉末可很容易地與空氣隔離。在許多應(yīng)用上，活性藥物粉末與載劑如乳 糖混合。乳糖和/或活性藥物易于吸收來自空氣的濕氣，這使得他們粘附在 一起，且難以轉(zhuǎn)移與解粘聚。
本發(fā)明尤其涉及主動、以氣體(優(yōu)選為空氣)為動力、預(yù)先計量的多劑量
施酉己器(pre-meter multi-dose dispensing device), 以用于施配含有藥物的制劑 或由藥物組成的制劑，如干粉吸入器。
US4,627,432 A公開了一種向患者給藥藥物的裝置，即吸入器。此吸入 器包含圓盤狀泡罩包裝，其具有多個以圓形排列的泡罩藥袋。各泡罩藥袋 均含有一劑粉末。穿刺器可打開泡罩藥袋。當(dāng)泡罩被打開時，藥劑可通過 患者經(jīng)過吹管嘴吸入而被取出。
WO 2005/002654 A2公開了 一種用于施配單個劑量粉末的被動裝置。該 劑量含于圓盤形載體的單獨(dú)藥袋中，且利用相反側(cè)面表面上的壓力，通過 在軸向上向外破裂帽蓋箔而打開。藥袋可在軸向上移動進(jìn)入通過患者呼吸 所產(chǎn)生的空氣流中，從而將一劑的粉末從藥袋施配。此裝置提供各藥袋的 各自的相應(yīng)解聚集流動路徑、允許粉末的改良輸送的分開空氣流、用于向 外破裂藥袋的凸輪機(jī)構(gòu)、經(jīng)連結(jié)至凸輪機(jī)構(gòu)的分度機(jī)構(gòu)，及劑量計數(shù)器。
在施配操作期間難以完全排空個別藥袋。不完全排空會造成遞送效率 降低。 一部份粉末可能會在吸入器中損失且未被施配，因為已知方案在粉 末直到粉末抵達(dá)噴嘴且實際上被施配之前需要相對較長路徑。這或許會進(jìn) 一步降低遞送效率。此外，粉末的解粘聚很困難。
WO 2006/037636 A2公開了 一種使用空氣泵的主動施配器，其用于自共享載體中的儲存室獨(dú)立地施配粉末。具有扁平橫截面的各自的解聚集與出 口導(dǎo)管優(yōu)選結(jié)合至各儲存室。
本發(fā)明的目的為提供改良的施配器，特別是其中可達(dá)成緊湊構(gòu)造、簡 易的操縱或操作、高遞送效率和/或所需的噴霧流特征。
上述目的通過如權(quán)利要求1所述的施配器達(dá)成。優(yōu)選的實施方案為從 屬權(quán)利要求的主題。
根據(jù)本發(fā)明，施配器的促動器，特別是把手，可以徑向地移動或操作， 以操作空氣泵并旋轉(zhuǎn)儲存設(shè)備至下 一 貯藏器，和/或徑向地移動連接元件以 個別地打開相應(yīng)的貯藏器，和/或連接氣體供應(yīng)器或泵至相應(yīng)貯藏器，和/或 推送插入物離開相應(yīng)貯藏器。這使得構(gòu)造緊湊和/或操縱或操作簡易。
必須注意的是，術(shù)語"徑向(radial)"優(yōu)選亦包括在徑向上部件移動或#:作 的方向。
程的裝置。這使得操縱或操作簡易，且確保高遞送效率和/或所要的噴霧流特征。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面，施配與儲存設(shè)備包括用于對準(zhǔn)連接元 件與相應(yīng)貝i藏器的裝置，其中該裝置包括在儲存設(shè)備和/或貯藏器上或通過 儲存設(shè)備和/或貯藏器所形成的引導(dǎo)部份。這確保正確對準(zhǔn)，且因此確保具 有高遞送效率和/或所需的噴霧流特征的所需施配，其中緊湊構(gòu)造與容易操 縱或操作為可能。
根據(jù)本發(fā)明的另 一優(yōu)選方面，施配器或儲存設(shè)備包括限制插入物移動 的裝置。這允許緊湊且簡單構(gòu)造及簡易的搡縱或操作。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面，施配器包括在使用后將插入物再插入 相應(yīng)貯藏器中的裝置。這允許緊湊且簡單構(gòu)造和/或簡易的操縱或操作。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，儲存設(shè)備包括共享載體，其中貯藏器為通過 咬合、卡扣、加壓和/或夾持而被裝載在載體上的獨(dú)立部件。這允許緊湊且 簡單構(gòu)造，及特別是成劑量的制劑在貯藏器中的最佳化裝填，優(yōu)選為在貯 藏器的插入物中的最佳化裝填。
根據(jù)本發(fā)明的另 一優(yōu)選方面，儲存設(shè)備包含空或中空或虛設(shè)貯藏器， 在第 一次使用之前或當(dāng)裝載施配器的狀態(tài)中，連接元件可以接合在該貯藏器中。這允許緊湊且簡單構(gòu)造，且特別是有助于施配器的安裝。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面，施配器包含多個，特別是三個使用期
限阻斷(lifespanblocking)裝置。具體地，阻斷裝置至少部份通過儲存設(shè)備形 成，優(yōu)選通過承載儲存設(shè)備的多個貯藏器的共享載體形成。這允許緊湊且 簡單構(gòu)造和/或筒易的操縱及操作。
根據(jù)本發(fā)明的另 一優(yōu)選方面，儲存設(shè)備包括可在相應(yīng)腔穴或貯藏器內(nèi) 移動以供施配的插入物，其中各插入物包括尖端部份或其它打開設(shè)置，和/ 或為錐型，以通過相應(yīng)插入物對著或穿過密封件的移動而幫助打開所結(jié)合 的密封件。這允許緊湊且簡單構(gòu)造和/或簡易的操縱及操作。
根據(jù)本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選方面，施配器包括偵測吸入或呼吸進(jìn)入的偵 測裝置，和/或利用加壓氣體觸發(fā)相應(yīng)劑量的施配的裝置。這允許簡易的操 縱及操作。
優(yōu)選地，各插入物包括至少一個通道和/或噴嘴配置，以在使用期間直 接形成噴霧。因此，當(dāng)供應(yīng)加壓氣體時，噴霧通過相應(yīng)插入物產(chǎn)生。這使 其能夠相應(yīng)地產(chǎn)生具有所要噴霧流特征與高準(zhǔn)確度的噴霧。
本發(fā)明的其它方面、優(yōu)點(diǎn)及特征將自權(quán)利要求與隨后優(yōu)選實施方案的 詳細(xì)說明而明確。在附圖中顯示


圖1具有根據(jù)本發(fā)明一個實施方案的帶儲存設(shè)備的施配器于施配期 間的示意截面圖2具有插入物的儲存設(shè)備的示意截面圖3插入物的示意截面圖4插入物的另一個示意截面圖5另一個插入物的示意截面圖6類似圖4的插入物，但具有載體且具有插入穿孔元件的示意截面
圖7根據(jù)本發(fā)明進(jìn)一步實施方案的施配器的示意圖； 圖8具有回縮空氣組件的根據(jù)圖7的施配器的內(nèi)部部件的示意圖； 圖9具有呈活化狀態(tài)的前進(jìn)空氣組件的根據(jù)圖7施配器的內(nèi)部部件的 示意圖IO具有前進(jìn)空氣組件的根據(jù)圖7的施配器在施配后的內(nèi)部部件的示
6意圖11儲存設(shè)備的貯藏器的示意圖12儲存設(shè)備的載體的示意圖13根據(jù)圖12的載體的部份放大視圖14根據(jù)圖12的載體的另一個部份放大視圖15空氣組件的針狀物保持器的示意圖16具有拉出把手的根據(jù)圖7施配器的示意部份截面圖；及
圖17根據(jù)圖7施配器的罩殼的一半的示意圖。
在圖中，相同參考符號用于相同或類似零件與組件，其中相同或類似 特征、方面和/或優(yōu)點(diǎn)優(yōu)選地在不同實施方案中達(dá)成，即使重復(fù)的個別說明
被省略。
圖1以示意截面圖顯示(為說明目的并未按比例)根據(jù)本發(fā)明的施配器 1。施配器l優(yōu)選為主動裝置，特別是以氣體為動力。優(yōu)選情況是，施配器 1優(yōu)選為口腔或鼻吸入器，特別是干粉吸入器，供使用者，個別患者(未示 出)使用用。
施配器1優(yōu)選為可移動和/或手持式。
施配器1可用于施配如說明文的引文部份中所定義的任何制劑2。具體 地，使用供吸入用的藥物制劑2或制劑2。制劑2優(yōu)選含有或由至少一種藥 物組成。當(dāng)制劑2被施配時，產(chǎn)生如圖1中所示的噴霧3。噴霧3包括或由 細(xì)粒子(固體和/或液體)，且優(yōu)選具有所要的噴霧流特征。
制劑2可為液體，特別是溶液、混懸液或其任一混合物，即所謂懸浮 溶液。優(yōu)選地，當(dāng)不同藥物被同時施配時，可使用懸浮溶液。懸浮溶液的 原理以下述為基礎(chǔ)，不同藥物作成溶液且作成懸浮液可被同時混合在一種 制劑中。在此方面，參考EP 1 087 750Al，在此方面將其引入作為參考。
優(yōu)選地，制劑2為粉末。粉末可為純藥物或至少兩種藥物的混合物或 至少一種藥物的任一其它混合物。此外，粉末可含有至少一種其它物質(zhì)， 特別是藥物載體，如乳糖。在下文中，說明集中于作為制劑2的粉末。但 是，若使用液體制劑2，則此說明以類似方式適用。
粉末粒子的平均直徑優(yōu)選為約2至7微米，特別是6微米或更小。這 特別適用于粉末不含有任何藥物載體(如乳糖)。若粉末含有藥物載體如乳糖與至少一種藥物，則粉末2可具有粒子尺
寸為20至300微米，特別是約30至60微米。但是，解粘聚作用(其將于稍 后更詳細(xì)地描述)可甚至在此情況中造成具有較小粒子尺寸為例如約10微 米或更小的噴霧3。具體地，藥物可在解粘聚期間從藥物載體分離，以致當(dāng) 使用施配器作為吸入器時，主要將吸入藥物，這是由于其小粒子尺寸為約2 至6微米所致，而較大藥物載體將被吞下。替代或另外地，可以在解粘聚 期間進(jìn)行藥物載體的破碎或打開。
可明確上文與下文所提及的直徑為質(zhì)量中值空氣動力學(xué)直徑(mass medium aerodynamic diameter),和/或可適用于噴霧3的#立子的4立子尺寸或比 例。
優(yōu)選地，制劑2為經(jīng)預(yù)先計量呈分開或單個劑量，其可通過施配器1 (特 別是用于吸入)依次排放。
施配器1適于接收或包括儲存設(shè)備4，以儲存優(yōu)選為多份且經(jīng)預(yù)先計量 劑量的制劑2。儲存設(shè)備4可整合至施配器1中，或形成施配器1的部份。 或者，儲存設(shè)備4可為獨(dú)立的零件，其可被插入施配器1或與其連接，且 任選地置換。
圖2顯示優(yōu)選為環(huán)狀儲存設(shè)備4的示意橫截面。
儲存設(shè)備4優(yōu)選包含載體5與至少一個插入物6，優(yōu)選為多重插入物6。 具體地，載體5可包含或承載20至100，優(yōu)選為30至60個插入物6。各 插入物6優(yōu)選包含一份經(jīng)預(yù)先計量劑量的制劑2。但是，各插入物6亦可含 有超過一種制劑2，亦即不同的制劑2。另外或替代地，不同插入物6可含 有不同制劑。在本發(fā)明中，"不同"特別是指在制劑2(例如液體或干粉)的組 成、藥物、劑量或量、濃度及稠度的至少一種不同。
儲存設(shè)備4或載體5優(yōu)選包多個腔穴7或貯藏器，以容納或具有插入 物6。具體地，各插入物6位于各自的腔穴7中。腔穴7優(yōu)選彼此分開，且 特別是彼此密封。
在本實施方案中，每一個腔穴7包含至少一個開孔8，特別是兩個優(yōu)選 為相對的開孔8(此處，在徑向內(nèi)部與外部周邊或周圍上)。
腔穴7或其開孔8被相應(yīng)的覆蓋物或密封件9覆蓋，其優(yōu)選通過優(yōu)選 為加熱密封箔在相應(yīng)的腔穴7或載體5的相對側(cè)上形成。在本實施方案中， 密封件9特別為金屬箔如鋁箔、塑料箔、多層布置等。密封件9優(yōu)選保護(hù)
8插入物6和/或制劑2以防止?jié)穸?、灰塵、水份和/或等等侵入。密封件9分 別為抵抗性和/或不可透過性的，特別是氣密的。
在該優(yōu)選實施方案中，儲存設(shè)備4或載體5為環(huán)狀，且腔穴7至少基 本上沿徑向上延伸。腔穴7環(huán)繞儲存設(shè)備4或載體5的周圍或沿著其分布， 優(yōu)選與相鄰腔穴7等間隔。
在本實施方案中，儲存設(shè)備4/載體5優(yōu)選可環(huán)繞圖1中所示的軸線"A" 旋轉(zhuǎn)。具體地，施配器l可被打開，且儲存設(shè)備4/載體5可被插入或置換。
載體5可為模制組件、環(huán)、片條、藥筒、泡罩或容器。優(yōu)選地，儲存 設(shè)備4或載體5為剛性的或至少基本上硬挺性的。
載體5優(yōu)選由箔、塑料、陶瓷材料和/或復(fù)合材料所制成，特別是熱塑 性塑料或熱塑性彈性體。
各腔穴7或貯藏器優(yōu)選形成用于相關(guān)插入物6的導(dǎo)溝，特別是致使插 入物6可在至少或只有一個方向上移動，和/或至少或4又部<分離開腔穴7或 貯藏器。
圖1顯示的為一種狀況，其中在右側(cè)上的插入物6已被部份推送出相 關(guān)的腔穴7，和/或外部開孔8，和/或經(jīng)過相關(guān)腔穴7的相應(yīng)密封件9，以打 開密封件9。圖1左側(cè)上所示的插入物6仍然在其閉合并密封的腔穴7內(nèi)。
各插入物6優(yōu)選制造為充填有儲存設(shè)備相應(yīng)劑量的制劑2并獨(dú)立于儲 存設(shè)備4或載體5,然后被插入到相應(yīng)的腔穴7或貯藏器中。
各插入物6優(yōu)選由箔、塑料、陶瓷材料和/或復(fù)合材料，特別是熱塑性 塑料或熱塑性彈性體，模制和/或制成用于彈性體或硅樹脂的密封件。
根據(jù)優(yōu)選的實施方案，載體5和/或插入物6由至少一種下列材料或其 任何混合物或共混物制成
ABS (丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物)；SAN (苯乙烯-丙烯腈共聚物)； PBT(聚對苯二曱酸丁二酯)；PC(聚碳酸酯)；CA(纖維素乙酸酯)；EVA(乙 烯乙酸乙烯酯共聚物)；PA(聚酰胺)；PE(聚乙烯)；PP(聚丙烯)；PMMA(聚 曱基丙烯酸曱酯)；POM(聚曱醛，聚縮醛)；PPS(聚苯石充醚)；PS(聚苯乙烯)； PBTP(聚對苯二曱酸丁二酯)；TPU(熱塑性聚氨基甲酸酯)；PC與PBTP的 摻合物；PC與ABS的摻合物；LCP (液晶聚合體)；PHCS (聚吡咯或聚噻吩)； PPA(聚鄰苯二曱酰胺)；PSU(聚砜)；PTFE(聚四氟乙烯)；PUR(聚氨基曱 酸酯)；SB(苯乙烯-丁二烯共聚物)；聚異丁烯；PAN(過氧酰基硝酸酯)；PET(聚對苯二曱酸乙二酯)；AMMA(丙烯腈-曱基丙烯酸甲酯共聚物)；PAR(聚 芳基化物)；PEEK(聚醚醚酮)；COC(環(huán)烯烴共聚物)。
各插入物6可形成優(yōu)選為塊狀單元和/或可為硬質(zhì)的?；蛘撸迦胛? 可為可撓性的。具體地，各插入物6可為單一單元，或包含多個元件。具 體地，插入物6形成一個部件，或由單件所制成。各插入物6可為模制元 件、藥筒、泡罩、膠嚢、容器等。
在下文中，說明一種插入物6的優(yōu)選構(gòu)造。優(yōu)選地，所有插入物6相 同。但是，亦可能情況是，(所有或一部份)插入物6不同。例如，可提供兩 組或更多組不同的插入物6。 一組可具有與另 一組不同劑量或不同的制劑2。 例如，不同組的插入物6可輪流交替排列，以致患者或使用者可例如各早 晨使用一組的插入物6，而各夜晚為另一組的插入物6。
各插入物6優(yōu)選包含用于單一劑量的制劑2的儲存室10。根據(jù)圖2與 3的示意截面圖，及沿著圖3線條IV-IV的根據(jù)圖4的示意截面圖，示出了 插入物6的一個優(yōu)選實施方案。插入物6包含供制劑2用的儲存室10。在 本實施方案中，儲存室10優(yōu)選于插入物6的模制基底部件11中形成。
插入物6/基底部件11進(jìn)一步包含導(dǎo)管12或其類似物，以在施配操作 期間用于解粘聚和/或排放制劑2。制劑2在施配操作期間經(jīng)過導(dǎo)管12施配， 特別是用于使粉末解粘聚和/或形成噴霧3。
優(yōu)選地，導(dǎo)管12在橫截面上為扁平的和/或矩形。具體地，橫截面相應(yīng) 于小于1毫米的液壓直徑。具體地，導(dǎo)管12按WO 2006/037636 A2中所述 設(shè)計，將其在此引入作為參考。
根據(jù)另一實施方案(未示出)，導(dǎo)管12亦可作為制劑2的儲存器(儲存室 IO)使用。在此情況中，不再需要獨(dú)立的儲存室10。于是，導(dǎo)管12設(shè)計為 使得氣體與制劑2能夠充分混合，及粉末制劑2能夠充分解粘聚。
優(yōu)選地，具有其所需噴霧特征的噴霧3自插入物6/導(dǎo)管12直接噴出或 排放。
具體地，插入物6形成一個部件，或由單件所制成。
插入物6或?qū)Ч?2可包含噴嘴配置13,優(yōu)選在出口 15或?qū)Ч?2的末 端上，或通過導(dǎo)管12形成，如根據(jù)圖5的另一項實施方案的示意縱向截面 圖中所示。
優(yōu)選地，儲存室10和/或?qū)Ч?2/噴嘴13通過基底部件11形成或在其
10中形成，特別是通過基底部件11中的凹部、溝槽等，及通過結(jié)合的覆蓋部
件14，如圖4中所示。具體地，導(dǎo)管12形成從插入物6的儲存室IO至出 口 15的通道，特別是用于直接地排放或施配制劑2,如圖1中所示的噴霧 3?；撞考?1優(yōu)選經(jīng)模制和/或為硬質(zhì)的。覆蓋部件14優(yōu)選為硬質(zhì)和/或 經(jīng)焊接至基底部件11。
必須注意的是，插入物6可為或優(yōu)選為開放，即未被密封，特別是僅 在其相應(yīng)出口 15處。實驗已證實載體5/腔穴7的密封已經(jīng)足夠。導(dǎo)管12/ 噴嘴配置13在橫截面上優(yōu)選為足夠小，或具有可破裂組件或任何其它適當(dāng) 設(shè)置，從而使得制劑2不會被排放，優(yōu)選為甚至具有打開的密封件9,和/ 或在施配器1/儲存設(shè)備4的強(qiáng)烈振蕩期間也不會被排放，只有當(dāng)氣體(空氣) 被迫經(jīng)過插入物6與導(dǎo)管12時才會排放制劑2。
儲存設(shè)備4可僅包含一種插入物6,其具有提供單一劑量的一個儲存室 10，或具有使用不同制劑2的多個儲存室10。在優(yōu)選實施方案中，各插入 物6提供單一劑量和/或僅使用 一次，但儲存設(shè)備4優(yōu)選包含多個插入物6， 且因此含有多劑量的制劑2,其可依次被施配。
此外，插入物6與腔穴7優(yōu)選彼此相配，以致使密封件9接觸插入物6 的端面，且因此覆蓋出口 15。這可(進(jìn)一步)防止任何制劑2在所要施配之前 經(jīng)過導(dǎo)管12/出口 15散逸。為通過密封件9增加密封或覆蓋效果，插入物6 可稍微長于腔穴7，和/或在其出口側(cè)突出，和/或以其出口 15壓靠密封件9， 或反之亦然。
優(yōu)選地，噴嘴配置13形成一種降低速度的設(shè)置(means)，如圖5的實施 方案中所示。該設(shè)置于此處形成多重噴射碰撞設(shè)置。此設(shè)置形成多重-至少 兩個—噴射P，其彼此碰撞，亦即撞擊，如圖5中所示。在該實施方案中， 導(dǎo)管12分隔成兩個節(jié)段12a與12b，其設(shè)計為使得開孔或出口 1S對彼此傾 斜，以致使自兩部份12a與12b噴出的噴射P對彼此傾斜且碰撞。例如， 流動分隔物lla或任何其它引導(dǎo)裝置可位于流動路徑中，以形成導(dǎo)管12的 至少兩個節(jié)段和/或最后節(jié)段12a與12b,如圖5中所示。
根據(jù)圖5的實施方案亦適于碰撞超過兩個噴射P。例如，在垂直于附圖 平面的橫截面平面上可具有類似配置，從而造成四個出口方向與噴射P，排 列于一個圓錐的表面上。但是，具有類似效果的多種其它配置為可能。
各噴射P間的碰撞角度W在30至180度之間，對于粉末，優(yōu)選為至少
ii90度，特別是約90至150度。
噴射P的碰撞會造成噴霧3速度的降低，和/或粉末的解粘聚或小液滴 的形成，和/或藥物粒子自載體的分離，和/或噴霧3的更良好聚焦。這些效 果取決于碰撞角度W。較大碰撞角度W易于造成較好效果。與液體噴射相 比，對于粉末而言，90度及更大的碰撞角度W為可能且是優(yōu)選的。
或者，噴嘴13或任何其它適當(dāng)噴嘴配置可代替導(dǎo)管12或與導(dǎo)管12以 任何其它組合使用。
圖6顯示沿著圖5線條VI-VI的插入物6的示意截面圖，其中插入物6 被嵌入其腔穴7/儲存設(shè)備4中，但已經(jīng)稍微向一個開孔8的外側(cè)移動。
插入物6優(yōu)選包含供應(yīng)優(yōu)選為經(jīng)加壓氣體至儲存室10中的入口，以迫 使制劑2經(jīng)過導(dǎo)管12/噴嘴配置13，且直接產(chǎn)生所述的噴霧3。在本實施方 案中，入口優(yōu)選通過弱或薄部份形成，和/或設(shè)計成優(yōu)選為管狀的凹部16, 或在基底部件11中所形成的盲孔。凹部16優(yōu)選不直接連接至儲存室10， 而是被密封物或中間物或薄壁或其類似物分隔。此壁可例如通過穿孔元件 17，如圖6中以圖式所示的針狀物，或通過任何其它適宜的打開、連接和/ 或供應(yīng)裝置所穿透，特別是當(dāng)相應(yīng)的插入物6連接至如下文中所解釋的氣 體供應(yīng)器時。穿孔元件17優(yōu)選為具有實心或密閉尖端17a與鄰近尖端17a 的側(cè)面開孔17b的空心針，以供應(yīng)加壓空氣至插入物6 A渚存室10中。
在本發(fā)明中，表述"穿孔元件17"優(yōu)選還涵蓋用以打開和/或連接儲存設(shè) 備4、載體5、腔穴7和/或插入物6，和/或直接或間接供應(yīng)氣體至插入物6 或其相應(yīng)儲存室IO的所有其它適當(dāng)類型的裝置。
必須注意的是，插入物6與腔穴7的橫截面優(yōu)選為多邊形，特別是矩 形，或優(yōu)選提供其它引導(dǎo)裝置，以避免插入物6可能在腔穴7內(nèi)樞轉(zhuǎn)。但 是，若插入物6相對于凹部16或用于氣體供應(yīng)的任何其它接頭/入口，及其 出口 15為可旋轉(zhuǎn)地對稱，則插入物6亦可為圓柱形，和/或可在腔穴7內(nèi)旋 轉(zhuǎn)。這有助于插入物6在制造期間插入腔穴7中。
導(dǎo)管12優(yōu)選至少以切線方式連接至如圖3與圖5中所示的儲存室10。 優(yōu)選的情況是，導(dǎo)管12被連接在優(yōu)選為圓柱形室10的一個軸向末端上， 且氣體入口(凹部16 /穿孔元件17)被連接或可連接至室10的另一個軸向末 端，如圖6中所示。具體地，氣體入口亦以切線方式連接至儲存室10,以 致當(dāng)以旋渦方向進(jìn)入氣體時，產(chǎn)生漩渦，支持氣體與制劑2混合物的排放經(jīng)過導(dǎo)管12，該導(dǎo)管12以切線方式連接至漩渦的旋轉(zhuǎn)方向。
施配器1優(yōu)選使用加壓氣體，特別是空氣，以迫使制劑2經(jīng)過導(dǎo)管12/ 噴嘴配置13，以使粉末解粘聚和/或產(chǎn)生具有微細(xì)粉末粒子的噴霧3。施配 器1優(yōu)選包含提供加壓氣體的裝置，在本實施方案中為如圖1中所示的空 氣泵18,其優(yōu)選可以手動方式<足動或#:作，例如，如所示的那樣通過^巴柄 或促動器19，和/或通過如稍后于另一實施方案中所示的彈簧裝置。具體地， 空氣泵18包含風(fēng)箱，或由風(fēng)箱形成。但其亦可為活塞-圓柱體-配置。代替 空氣泵18,用于提供加壓氣體的設(shè)置可為例如膠嚢、容器或其類似物，其 含有加壓或液化氣體以供給施配器1動力，亦即按需要施配制劑2。因此， 必須明確術(shù)語"加壓氣體的裝置"優(yōu)選呈廣義，以涵蓋這些與泵18的類似替 代物。
用于提供加壓氣體的裝置/空氣泵18可提供低于300 kPa的氣體壓力， 特別是約50至200kPa。此優(yōu)選足以操作施配器1。若使用液化氣體或具有 加壓氣體的容器，則氣體壓力范圍可為100 kPa至約700 kPa。然后，在供 應(yīng)氣體至儲存設(shè)備4，特別是相應(yīng)插入物6的儲存室IO之前，壓力可被降 低或節(jié)流至優(yōu)選壓力范圍。
在本說明文中所提及的全部壓力值優(yōu)選為表壓，亦即壓力差。全部壓 力值與諸如具有加壓或液化氣體的容器或通過空氣泵18所提供的氣體儲存 器中的壓力相關(guān)，如或與在室10中和/或在導(dǎo)管12中作用的壓力相關(guān)。
圖1顯示施配器1優(yōu)選包括機(jī)構(gòu)20，用于單獨(dú)打開腔穴7,并單獨(dú)移
密封件9，和/或用、于'單;蟲使^插入物6 ^接至氣;供應(yīng)器，特別是至空氣l
18。機(jī)構(gòu)20優(yōu)選包括穿孔元件17和/或任何其它適當(dāng)連接或促動元件。
具體地，在第一個操作階段中，穿孔元件17穿透密封件9,然后被插 入凹部16中，并經(jīng)過中間物、末端或弱化壁進(jìn)入儲存室10中，且因此使 相應(yīng)插入物6連接至氣體供應(yīng)器。之前、同時或之后，例如在進(jìn)一步移動 期間，機(jī)構(gòu)20推送插入物6經(jīng)過另 一個或外部開孔8及經(jīng)過相應(yīng)密封件9， 至少部份離開其腔穴7。機(jī)構(gòu)20優(yōu)選直接作用于相應(yīng)插入物6上，以造成 其移動。此處，穿孔元件17優(yōu)選具有肩部或支撐面或套筒21 (以圖式示于 圖6中)，緊靠在插入物6上，以在移動該機(jī)構(gòu)20/穿孔元件17時，會可靠 地造成插入物6的所需移動。最后狀況示于圖1中的右側(cè)，及在圖6中的
13突出的插入物6。
必須注意的是，可使用任何其它驅(qū)動機(jī)構(gòu)以移動插入物6，以打開一個
開孔8/—個密封件9/相應(yīng)出口 15或插入物6本身。具體地，可現(xiàn)插入物6 的經(jīng)過密封件9的優(yōu)選推送，而與插入物6的連接或穿孔無關(guān)。
為幫助打開相應(yīng)的密封件9，插入物6優(yōu)選包含打開裝置，特別是尖端 部份llb，和/或在其出口端為錐形。具體地，插入物6或其基底11包含傾 斜部份llc -優(yōu)選至少或僅在插入物6或基底11的一個扁平側(cè)面上-以致插 入物6 /基底11朝向出口 15為錐形，如圖4與6中以圖式所示。因此，可 形成尖端或尖端部份llb,其形成具有降低或最小表面的前方表面。甚至可 在出口端形成切割邊緣。
替代或另外地，可形成或提供任何其它適宜的切割元件，作為插入物6 上的打開裝置，特別是在其出口端。
具體地，插入物6的沖程或向外移動適于且優(yōu)選為足夠長，以確保密 封件9的所需打開，且特別是經(jīng)打開密封件9的破碎、切割和/或斷裂部份 不能夠阻礙或覆蓋或干擾插入物6的出口 15。在該實施方案中，密封件9 實質(zhì)上在開孔8的插入物6的尖端部份lib所定位的一個側(cè)面上破裂。裝 載于開孔8的該側(cè)面上的密封件9的短的剩余部份不能夠干擾突出插入物6 的出口15，因其優(yōu)選比插入物6的向外沖程短。連接至開孔8另一個側(cè)面 的密封件9的較長部份被插入物6彎曲或樞轉(zhuǎn)遠(yuǎn)離。
在本實施方案中，當(dāng)相應(yīng)插入物6向其腔穴7外移動以供啟動及稍后 施配時，密封件9的打開和/或切割在優(yōu)選為矩形開孔8的一個側(cè)面上或鄰 近其一個邊緣發(fā)生。打開裝置、尖端部份llb、切割元件或其類似物位于插 入物6的一個側(cè)面上，且特別是鄰近其腔穴7與開孔8的一個側(cè)面，以致 當(dāng)插入物6向外移動時，所提及相應(yīng)密封件9的打開如所述那樣發(fā)生。換 言之，打開或切割裝置的位置可以且特別是被用以確保或造成相應(yīng)密封件 的所期望的開孔圖樣和/或位置，特別是在開孔8的一個側(cè)面上和/或鄰近其 一個邊緣。但是，可選擇其它打開位置。例如，亦可在中心打開相應(yīng)密封 件9。另外或替代地，插入物6可適于-特別是通過提供兩個或多個打開或 切割設(shè)置-依次或同時在多個區(qū)域上打開或破裂或切割相應(yīng)密封件9。
在本實施方案中，插入物6優(yōu)選可以徑向方式和/或向外方式和/或遠(yuǎn)離 空氣泵18和/或在其縱向上和/或在主要排放方向上，和/或在吹管嘴24的主要延伸上移動。但是，其它移動亦為可能。在該情況下，僅提供平移移動。 但是，旋轉(zhuǎn)或樞轉(zhuǎn)移動可另外或替代或重迭地提供。
優(yōu)選地，儲存設(shè)備4、載體5和/或腔穴7包括用于限制插入物6的可 能或最大移動的裝置。優(yōu)選地，此裝置通過形狀貼合(form-fit)而使插入物6 停止。在該實施方案中，此裝置包括止動銷22,例如肩部、突出物或其類 似物，其與相應(yīng)插入物6的相應(yīng)鄰4妾物如肩部23交互作用，以致^吏插入物 6在其移動離開相應(yīng)腔穴7上受到限制，如圖6中以圖式所示，其中肩部 23鄰接相應(yīng)止動銷22，且因此禁止插入物6的任何進(jìn)一步移動。但是，必 須注意的是，具有相同效果的任何其它技術(shù)方案亦可使用。
為了施配，氣體在壓力下經(jīng)由穿孔元件17或任何其它適當(dāng)供應(yīng)元件被 供應(yīng)至儲存室10。
氣體(空氣)在儲存室10中產(chǎn)生相應(yīng)流動，以混合氣體與粉末，并迫使 此劑量經(jīng)過導(dǎo)管12。
粉末以相當(dāng)?shù)偷臍怏w壓力(優(yōu)選低于300 kPa,特別是約50至200 kPa) 被排放-特別是被迫經(jīng)過導(dǎo)管12。此低氣體壓力顯著地低于先前施配器中的 氣體壓力，使得能夠有相應(yīng)的低排放速度，且因此具有緩慢傳播速度的緩 慢噴霧3。
優(yōu)選地，儲存室IO形成混合室，用于混合氣體與粉末。該室10優(yōu)選 設(shè)計為使得氣體可產(chǎn)生漩渦或渦流，以供更良好地混合粉末與氣體。該室 IO優(yōu)選在橫截面上為實質(zhì)上圓形，特別是圓柱形。但是，其它形狀亦可能。
此外，該室IO形成為沒有尖銳邊緣、角落或其類似物，但具有平滑弧 面，以致氣體可掃過全部室表面，以防止壽分末蓄積在該表面上，且確?；?允許粉末的完全排放。具體地，通過穿孔元件17或任何其它供應(yīng)元件所形 成的氣體入口定位為與出口(即導(dǎo)管12和/或噴嘴13)關(guān)于軸向或出口方向相 對。
在施配操作期間，噴霧3優(yōu)選直接地或僅通過相應(yīng)插入物6或其導(dǎo)管 12/噴嘴配置13產(chǎn)生，且輸出至如圖1中所示的施配器1的吹管嘴24中， 以被患者或使用者(未示出)吸入。
在施配一劑之后或之前或為了施配下一劑量，穿孔元件17將自連接的 插入物6抽出。優(yōu)選地，相應(yīng)插入物6亦回縮或,皮推送返回其腔穴7中。
然后，載體5將進(jìn)一步轉(zhuǎn)位一步(step)，或至下一個插入物6,特別是
15利用轉(zhuǎn)位或輸送機(jī)構(gòu)(未示出)旋轉(zhuǎn)。此機(jī)構(gòu)優(yōu)選通過促動促動器19或任何 其它促動器，通過打開施配器1的罩蓋或覆蓋物或其類似物而進(jìn)行操作， 正如已經(jīng)描述的那樣。
必須注意的是，本發(fā)明特別是施配器1和/或儲存設(shè)備4,可用于施配
一種藥物、藥物的共混物或至少兩種或三種獨(dú)立藥物。在后述情況中，獨(dú)
立藥物被儲存在獨(dú)立的儲存室10中，且在施配操作期間，該藥物與氣體在 共享混合室中，或在它們相應(yīng)儲存室10中混合。此外，獨(dú)立藥物可經(jīng)過共 享導(dǎo)管12或噴嘴配置13，或經(jīng)過獨(dú)立導(dǎo)管12或噴嘴13排放。在后述情況 中，獨(dú)立藥物于離開獨(dú)立導(dǎo)管12/噴嘴13后，或在吹管嘴24中，或在任何 其它適當(dāng)(另外)混合室中混合。亦可通過碰撞各獨(dú)立藥物的噴射，以混合獨(dú) 立藥物。對于施配獨(dú)立藥物，優(yōu)選使用共享氣體供應(yīng)器或加壓氣體的裝置， 如空氣泵18。
優(yōu)選地，噴霧3具有平均速度(在于出口 15或吹管嘴24相距20厘米處 測得)小于2米/秒，特別是小于1米/秒。噴霧3的平均延續(xù)時間優(yōu)選為至少 0.2或0.3秒，特別是約0.5至25。
在根據(jù)圖1的優(yōu)選實施方案中，腔穴7被定向在儲存設(shè)備4或載體5 的切向或徑向上。因此，插入物6可在切向或徑向上，特別是向外個別地 移動，以打開相應(yīng)的外部密封件9,以供施配制劑2的相應(yīng)劑量，如圖1中 所示。相應(yīng)地，機(jī)構(gòu)20優(yōu)選在徑向上4栗作，以使插入物6個別地連接至氣 體供應(yīng)器，且個別地r惟送插入物6至少部卩分離開相應(yīng)腔穴7和/或經(jīng)過相應(yīng) 密封件9。此徑向移動允許極緊湊設(shè)計的施配器1，特別是在軸向上。
優(yōu)選地，吹管嘴24與施配方向在徑向或切線方向上延伸，如圖1中所示。
優(yōu)選地，施配器1包含杠桿或把柄(未示出)或促動器19或任何其它驅(qū) 動或激活裝置，用于優(yōu)選地手動促動，以將載體5再轉(zhuǎn)位一步，亦即至下 一個插入物6,和/或操作機(jī)構(gòu)20，優(yōu)選使相應(yīng)插入物6連接至氣體供應(yīng)器， 和/或移動/推送相應(yīng)插入物6,和/或打開相應(yīng)密封件9，以用于施配制劑2 的相應(yīng)劑量。
必須注意的是，施配器1優(yōu)選僅以機(jī)械方式操作。 根據(jù)另一實施方案(未示出)，插入物6可被制成膠嚢或其類似物，未具 有任何導(dǎo)管12、噴嘴13或其類似物。替代地，各插入物6個別地連接至氣體供應(yīng)器且至共享出口配置，如導(dǎo)管12、噴嘴13或其類似物，以供施配制
劑2的相應(yīng)劑量。
根據(jù)另一實施方案，在將儲存設(shè)備4 /載體5插入施配器1中之前，可 使用次級包裝(secondary packaging)以包裝與保護(hù)儲存設(shè)備4 /載體5，特別 是用于儲存目的。此外，包含儲存設(shè)備4 /載體5的整個設(shè)備1可被儲存于 次級防水蒸汽包裝中。
根據(jù)其它實施方案，施配器1可以為呼吸觸發(fā)，特別是其中制劑2僅 在患者或使用者的吸入速率已達(dá)到預(yù)定水平后才被釋出，優(yōu)選利用壓力感 應(yīng)裝置，如可破裂組件、薄膜或閥或任何其它機(jī)構(gòu)。
根據(jù)另一實施方案，施配器1亦可為被動吸入器，其中當(dāng)吸入時，患 者或使用者(未示出)會迫使氣流經(jīng)過相應(yīng)打開的插入物6,從而該氣流運(yùn)送 制劑2,且在吹管嘴24中形成所要的噴霧3，以被患者/使用者吸入。
必須注意的是，應(yīng)明確術(shù)語"施配器"優(yōu)選呈廣義，以包括其它排放設(shè)備、 施配器或其類似物，其中制劑2或任何其它流體優(yōu)選僅于需要時才被噴霧 或霧化，特別是不連續(xù)地。
在下文中，施配器1的進(jìn)一步優(yōu)選實施方案將參考其它附圖解釋。下
文說明將集中在進(jìn)一步實施方案與前述實施方案間的相關(guān)差異。具體地， 前述解釋與說明據(jù)此和/或另外地適用，即使未被重復(fù)亦然。
圖7以透視圖顯示施配器1的其它實施方案。施配器1包含用于覆蓋 吹管嘴24的覆蓋物25。覆蓋物25優(yōu)選可在樞軸上旋轉(zhuǎn)，以如所示地開啟 或打開吹管嘴24。吹管嘴24優(yōu)選咬合(snapped)至施配器1的罩殼26。
施配器1在其罩殼26的一個側(cè)面上包括促動器19。優(yōu)選在吹管嘴24 的相對側(cè)上，和/或與施配器1的主要噴霧方向(優(yōu)選在徑向上)相反。促動器 19優(yōu)選形成把手或把柄。因此，術(shù)語"把手"將被使用于下文中。
把手19優(yōu)選可在徑向上移動，以促動施配器l，如稍后更詳細(xì)地解釋。 具體地，把手19可自圖7中所示的最初位置以徑向方式向外拉出，并推送 返回其最初位置。這些操作可在下文中分別稱為"拉出"與"推送"。但是，必 須注意的是，這些操作移動亦可通過任何其它方向或類型的移動獲得，如 非平移的移動。
首先，施配器1的基本原理將參考圖8至IO解釋。圖8至IO僅顯示施 配器1的內(nèi)部部件的極基本示意圖(并未按比例)，以供解釋該原理。具體地，罩殼26與把手19已被省略。此外，儲存設(shè)備4僅以示例性方式顯示，特 別是不完整或僅部分地在圖9與10中示出。具體地，多項細(xì)節(jié)，如密封件 9、出口 15或其類似物，已被省略。儲存設(shè)備4的優(yōu)選構(gòu)造將在稍后于解 釋本發(fā)明施配器1的基本功能性原理之后解釋。
施配器1為主動霧化器或吸入器。用于加壓氣體的裝置優(yōu)選也構(gòu)造為 空氣泵18。此處，空氣泵18包括風(fēng)箱27作為泵送元件。但是，可使用任 何其它適當(dāng)泵送元件。
施配器1 /空氣泵18進(jìn)一步包含能量或彈簧儲存器，特別是彈簧28， 以促動泵送元件，即風(fēng)箱27。
空氣泵1S(風(fēng)箱27與彈簧28)優(yōu)選可以徑向地移動，特別是以滑動方式 或像雪橇一樣?？諝獗?8優(yōu)選形成滑板29,或被其承載。
具體地，空氣泵18與滑板29于下文中被稱為"空氣組件"。
空氣組件優(yōu)選形成或包括關(guān)于前述實施方案已述及的機(jī)構(gòu)20。為了該 目的，空氣組件優(yōu)選包含保持穿孔元件/針狀物17的針狀物保持器30。穿 孔元件17可經(jīng)壓制和/或膠黏或模制到針狀物保持器30。風(fēng)箱27優(yōu)選壓制 或夾持到針狀物保持器30上。
針狀物保持器30可設(shè)計為若套筒21或任何其它鄰接物失效時，其可 向外推送相應(yīng)插入物6。
針狀物保持器30優(yōu)選接近或終止滑板框架31。例如，針狀物保持器 30可包含供滑板框架31的插腳用的保持物，該插腳可熱鉚接。
針狀物保持器30連接至滑板框架31，或通過滑板框架31形成，該滑 板框架30依次保持彈簧28,和/或可移動地導(dǎo)引關(guān)聯(lián)到風(fēng)箱27和/或彈簧 28的張力元件32。
在所示的實施方案中，風(fēng)箱27被布置在針狀物保持器30與張力元件 32之間。彈簧28被布置在風(fēng)箱27后，例如在張力元件32的相對側(cè)上。
張力元件32保持風(fēng)箱27,以在拉出期間確保風(fēng)箱27的填充。亦即， 把手19優(yōu)選在拉出期間使張力元件32回縮。
空氣泵1S或空氣組件優(yōu)選位于施配器1的中心，和/或在儲存設(shè)備4和 /或環(huán)狀載體5內(nèi)，和/或優(yōu)選可以徑向地移動。
圖8顯示把手19(未示出)已被拉出后的狀況。將風(fēng)箱27拉伸，并裝滿 空氣。將彈簧28壓縮或拉緊，亦即能量儲存器已儲存能量。張力元件32
18經(jīng)回縮，且在其位置上閉鎖，以保持彈簧28在其壓縮狀態(tài)?？諝饨M件/滑板
29被回縮，以致穿孔元件27自儲存設(shè)備4回縮，特別是致使儲存設(shè)備4可 被轉(zhuǎn)位或移動，特別是旋轉(zhuǎn)。
當(dāng)把手19被推回時，優(yōu)選進(jìn)行輸送操作與連接操作。
在移動把手19的第一個階段中，輸送機(jī)構(gòu)33被促動。具體地，至少 暫時嚙合儲存設(shè)備4或載體5的優(yōu)選內(nèi)部齒狀物35的輸送機(jī)構(gòu)33的嵌齒 輪34 (示于圖9中)，被旋轉(zhuǎn)以使儲存設(shè)備4移動或轉(zhuǎn)位過一個插入物6或 腔穴7和/或到下一個插入物6或腔穴7。但是，必須注意的是，此輸送梯: 作亦可在拉出期間部份或完整地進(jìn)行。
優(yōu)選于輸送操作終止之后，亦即在推送的第二個階段期間，進(jìn)行連接 操作。空氣組件/滑板29向前和/或徑向移動，以致使穿孔元件17連接至下 一個/對準(zhǔn)的插入物6 /腔穴7。具體地，穿孔元件17穿孔進(jìn)入插入物6中， 以連接至其儲存室10。之前、同時和/或接著，插入物6以徑向方式和/或向 外移動，和/或被推送經(jīng)過外部密封件9。因此，插入物6/導(dǎo)管12/出口 15 被打開。此狀況示于圖9中，其中被連接且打開的插入物6從儲存設(shè)備4 和/或其腔穴7徑向向外突出。
彈簧28仍然被偏置或壓縮。此狀況亦被稱為"激活狀態(tài)"。施配器1已 準(zhǔn)備好從圖9中所示的打開/突出插入物6施配制劑2的劑量。
為啟動制劑2的遞送(排放)，并產(chǎn)生噴霧3，釋放按鈕36(示于圖7中) 或任何其它適當(dāng)元件被促動，特別是被壓下。因此，張力元件32或其結(jié)合 的閉鎖設(shè)置被開鎖(優(yōu)選通過壓下/壓縮彈性按扣32a)，且彈簧28被釋放， 并壓縮風(fēng)箱27。風(fēng)箱27壓縮被包含于其中的空氣。因此，空氣經(jīng)過穿孔元 件17被加壓至連接的插入物6中。所形成的空氣流凈皮迫經(jīng)過連接的插入物 6,運(yùn)送插入物6的粉末/制劑2，并以噴霧3 (未示出)噴出。
圖IO顯示排放后的最終狀態(tài)。彈簧28被擴(kuò)張。風(fēng)箱27被壓縮。張力 元件32已被向前移動至針狀物保持器30 /穿孔元件17處。穿孔元件17仍 然連接至排空的插入物6，且排空的插入物6仍然向外突出。在此狀態(tài)中， 施配器l可被關(guān)閉與輸送。因此，此狀態(tài)亦被稱為"輸送狀態(tài)"。
為了下一次使用，拉出把手19。在移動的第一個階段中，滑板29 /空 氣組件與穿孔元件17 —起回縮，以致穿孔元件17自儲存設(shè)備4回縮，亦 即離開上一插入物6的腔穴7。在移動的第二個階段中，其亦可同時發(fā)生，
19但優(yōu)選于滑板29的停止后進(jìn)行，張力元件32在滑板29 /滑板框架31內(nèi)回 縮，以致風(fēng)箱27被拉伸，且彈簧28被壓縮或偏置，直到張力元件32在其 回縮位置上被閉鎖為止，如圖8中所示。在風(fēng)箱27的拉伸期間，空氣被吸 入風(fēng)箱27中，優(yōu)選經(jīng)過穿孔元件17，和/或任選地經(jīng)過適當(dāng)入口閥(未示出)。
必須注意的是，釋放按鈕36優(yōu)選僅于推送把手19的最后階段期間一皮 升高。此外，升高或觸發(fā)或引動釋放按鈕36優(yōu)選阻斷把手19的拉出，直 到釋放按鈕36已被促動或壓下為止，亦即直到施配器1已被觸發(fā)為止。具 體地，釋放按鈕36在促動或壓下期間傾斜。
在下文中，將解釋本發(fā)明施配器1和/或其組件的進(jìn)一步細(xì)節(jié)、方面、 特征及優(yōu)點(diǎn)。
儲存設(shè)備4優(yōu)選包含多個貯藏器37，分別包含只有或至少一個插入物 6，如圖8至10中以圖式所示。具體地，貯藏器37經(jīng)制造成獨(dú)立部件，被 放置或裝載于載體5上。
貯藏器37可由如儲存設(shè)備4/載體5的相同材料制成，特別是塑料。貯 藏器37優(yōu)選為硬質(zhì)的，且形成用于插入物6的導(dǎo)溝。
各貝i藏器37包含只有一個或多個腔穴7,以供容納相應(yīng)的插入物6。
貯藏器37優(yōu)選具有已充填相應(yīng)劑量的制劑2的插入物6，然后裝載于 所述的載體5上。
貯藏器37優(yōu)選獨(dú)立地密封，亦即互相獨(dú)立地和/或使用獨(dú)立的密封件9。 貯藏器37可于安置在載體5上之前或之后密封。
貯藏器37優(yōu)選在相對側(cè)上和/或在縱向末端表面上密封。
圖11以示意透視圖顯示在安置于載體5上前的一個貯藏器37。貯藏器 37優(yōu)選具有基本上立方形和/或縱向形式。
載體5優(yōu)選固定地和/或以形狀貼合方式承栽貯藏器37。貯藏器37優(yōu) 選卡扣至載體5上或其中。
在該實施方案中，53i藏器37包括突出物38，用于安裝相應(yīng)貯藏器37 至載體5。載體5包含一列優(yōu)選相配或相應(yīng)的凹部39,如狹縫或溝槽，如 圖9與10中所示。在圖11中所示的實施方案中，特別是供容納突出物38 用的孔眼。具體地，貯藏器37可以其突出物38按扣、修剪、夾住或擠壓 進(jìn)入載體5的凹部39中。對此項目的而言，突出物38可包括具有增大直 徑的優(yōu)選環(huán)形部份38a或其類似物。圖12以示意透視圖顯示具有鉆孔作為凹部39的載體5的優(yōu)選實施方案。凹部和/或突出物38優(yōu)選布置為鄰近儲 存設(shè)備4的內(nèi)部表面、內(nèi)部開孔8和/或連接、穿孔或推送相應(yīng)插入物6的 側(cè)面。但是，其它機(jī)械解決辦法或設(shè)計可使貯藏器37與載體5連接。
對于凹部或鉆孔39,替代或另外地，載體5可包含將貯藏器37固定和 /或?qū)?zhǔn)在載體5上的裝置。在所示的實施方案中，載體5優(yōu)選包含內(nèi)部環(huán) 壁40和/或保持元件41。
內(nèi)部環(huán)壁40可形成插入物6的隔室或止動銷，當(dāng)回縮穿孔元件17時， 其防止插入物6被拔出其腔穴7。
保持元件41優(yōu)選位于載體5的周圍，且優(yōu)選向上突出，以致各貯藏器 37可被放置在兩個相鄰保持元件41之間。具體地，保持元件41使貯藏器 37在載體5上正確地和/或徑向地對準(zhǔn)。
貯藏器37優(yōu)選可被卡扣或夾持在相鄰保持元件41之間。為此，貯藏 器37可在其相應(yīng)側(cè)面上包含鼻部42或其它適當(dāng)嚙合裝置，其可通過優(yōu)選 為可撓性和/或臂狀保持元件41嚙合或鉤住。因此，可在其外部周圍保持或 固定貯藏器37,和/或致使任何傾斜可被避免，即使當(dāng)穿孔元件17被回縮 時亦然。
必須注意的是，載體5優(yōu)選包含未具有任何插入物6的"虛設(shè)"貯藏器 43，供容納在施配器1的最初輸送狀態(tài)(遞送狀態(tài))的穿孔元件17，亦即在第 一次使用施配器1之前，其中組件在圖10中所示的位置上，但穿孔元件17 延伸至虛設(shè)貯藏器43中。
圖13以載體5的部份放大視圖顯示優(yōu)選中空虛設(shè)貯藏器43。 具體地，虛設(shè)貯藏器43在一個側(cè)面上(狹縫43a)軸向地打開，和/或在 其內(nèi)部側(cè)面上徑向地打開，以致當(dāng)裝載施配器l時，穿孔元件17可以軸向 插入。
此外，圖13顯示保持元件41優(yōu)選在其自由端上具有切口或橫向延伸 部份，或其它適當(dāng)設(shè)置，以通過嚙合鼻部42確實保持貯藏器37在保持元 件41之間。
圖14自另一個側(cè)面顯示載體5的部份放大視圖。
施配器1優(yōu)選包含有效期限阻斷(live span blocking, LSB)。在本實施方 案中，在使用或操作施配器1,歷經(jīng)預(yù)定使用次數(shù)(劑量或插入物6的數(shù)目) 后，例如30次施用，施配器l被完全鎖住，以避免任何進(jìn)一步不慎施用。施配器1優(yōu)選具有多個獨(dú)立作用LSB鎖。具體地，此鎖可可被打開，和/或通過形狀貼合而鎖住。
第一個LSB鎖可通過儲存設(shè)備4或其載體5上的鄰接物形成，如圖14中所示的肋44或其類似物。鄰接物限制儲存設(shè)備4/載體5的旋轉(zhuǎn)，因為當(dāng)上一個插入物6/腔穴7已被對準(zhǔn)至空氣組件或穿孔元件17時，其鄰接通過施配器1的罩殼26或任何其它適當(dāng)而特別是硬質(zhì)或固定部份所提供的相應(yīng)
止動銷。
第二個LSB鎖可通過在儲存設(shè)備4特別是如圖13中所示載體5上形成的卡扣鼻部45形成，以于上一次使用施配器1之后，將釋放按鈕36鎖定在其促動或壓下位置。因此，防止任何進(jìn)一步觸發(fā)或任何進(jìn)一步泵送沖乘作。
第三個LSB鎖可通過亦在儲存設(shè)備4特別是載體5上所提供的卡扣鉤子46形成，以在儲存設(shè)備4 /載體5已抵達(dá)其末端位置，且儲存設(shè)備4/載體5已抵達(dá)其最后位置/貯藏器37時，將把手19鎖定在內(nèi)部或推送位置(如圖7中所示)。具體地，把手19在閉鎖狀態(tài)下可以具有一個保持臂或兩個保持臂57 (示于圖16中)鉤住卡扣鉤子46。
優(yōu)選地，空氣組件/滑板29與儲存設(shè)備4 /載體5 /貯藏器37交互作用，以致在穿孔元件17穿孔或打開相應(yīng)貯藏器37、腔穴7和/或插入物6之前，確保穿孔元件17與相應(yīng)貯藏器37或插入物6的正確對準(zhǔn)。為此，空氣組件或滑板29優(yōu)選包含接合部份，特別是叉狀部份47,其與儲存設(shè)備4、載體5和/或相應(yīng)貯藏器37交互作用，以達(dá)成所要的(精密)對準(zhǔn)。
在本實施方案中，接合部份或叉狀部份47從空氣組件，特別是自針狀物保持器30突出，其詳細(xì)地顯示于圖15中。接合部份或叉狀部份47優(yōu)選與結(jié)合至各插入物6的對準(zhǔn)裝置或引導(dǎo)部份交互作用。在本實施方案中，這些對準(zhǔn)裝置或引導(dǎo)部份優(yōu)選通過突出物38形成，其突出經(jīng)過凹部39，且自載體5向外或軸向地延伸。因此，直接與最佳化(精密)對準(zhǔn)可在穿孔元件17與相應(yīng)插入物6之間可靠地達(dá)成，并具有最小偏差。
插入物6優(yōu)選在其向后移動上被限制，如上所述，以致當(dāng)空氣組件/滑板29回縮至圖8中所示的位置時，穿孔元件17可以明確方式自相應(yīng)插入物回縮與脫離。此限制或限定優(yōu)選通過儲存設(shè)備4或載體5上的相應(yīng)止動銷或鄰接物達(dá)成。具體地，此止動銷或鄰接物通過內(nèi)部環(huán)壁40或任何其它適當(dāng)裝置形成。
22施配器1優(yōu)選包含計數(shù)器，用于計數(shù)或顯示所使用或未經(jīng)使用的劑量
或操作。計數(shù)器設(shè)備優(yōu)選通過儲存設(shè)備4上，特別是如圖14中所示載體5上的編號48形成。此編號48可經(jīng)過罩殼26的相應(yīng)窗口或透明部份(未示出)看見。
當(dāng)觸發(fā)制劑2的劑量排放(通過促動釋放按鈕36),且彈簧28向前移動，及氣體或空氣被迫經(jīng)過相應(yīng)插入物6時，施配器1優(yōu)選包括一種防止空氣組件(特別是穿孔元件17)的回程的裝置。此裝置優(yōu)選通過把手19的相應(yīng)閉鎖以防止拉出而獲得。具體地，在把手19可被拉出之前，其必須脫離。在本實施方案中，脫離可通過壓下^te手19的部份49,特別是通過一起加壓才巴手19的相對部份49達(dá)成，以致在4巴手19與罩殼26間的相應(yīng)切口或卡扣接合可被開鎖。具體地，把手19包含兩個把手零件或半邊50，如圖16中所示。各半邊50優(yōu)選包含具有相關(guān)聯(lián)的卡扣部份51的可撓性或可壓下部份49?？鄄糠菘山雍现寥鐖D16中以圖式所示罩殼26中形成的凹部或切口 51a中，以將把手19鎖定在推送位置(圖16顯示處于拉出位置的把手19)。
施配器1優(yōu)選包括一種用于移動或加壓所使用的插入物6回到其相應(yīng)腔穴7或貯藏器37的裝置。此裝置優(yōu)選包括至少一個優(yōu)選為固定和/或硬質(zhì)的引導(dǎo)元件52，此處為多個肋狀引導(dǎo)元件52，其被布置吹管嘴24后的罩殼26內(nèi)部鄰近儲存設(shè)備4的外部周圍，特別是在如圖17中所示的罩殼26的一個半邊53上或其中。由于儲存設(shè)備4與罩殼26或引導(dǎo)元件52的相對移動，故引導(dǎo)元件52的傾斜表面52a加壓或推送所-使用的插入物6回到儲存設(shè)備4或其相應(yīng)腔穴7或貯藏器37中，優(yōu)選在多個步驟中。替代或另外地，插入物6的傾斜部份llc可用以移動、加壓或促使所〗吏用的插入物6回到其腔穴7中，特別是協(xié)同優(yōu)選為固定的引導(dǎo)元件52或其類似物。
在該實施方案中，提供閉鎖裝置，以用于將張力元件32鎖定在回縮位置。此處，閉鎖裝置包括至少一個卡扣鉤子或臂32a,優(yōu)選為兩個或多個卡扣臂32a，接合至相應(yīng)切口、凹部或卡扣開孔32b，優(yōu)選通過滑板29或滑板框架31的背后遮蓋件32c形成或在其中形成，或反之依然。但是，也可能采用其它建構(gòu)方案。
施配器1優(yōu)選為主動粉末吸入器，亦即粉末通過加壓氣體特別是空氣排放。雖然如此，施配操作可通過患者的吸入或呼吸進(jìn)入(未示出)而觸發(fā)。具體地，施配器1包含用于偵測吸入或呼吸進(jìn)入的偵測裝置，和/或用于觸發(fā)相應(yīng)劑量的施配的觸發(fā)裝置。
偵測裝置優(yōu)選包含傳感器55，以在患者呼吸進(jìn)入時，偵測壓力、壓降、
速度、速度增加或其關(guān)于空氣流經(jīng)施配器(特別是吹管嘴24)的任何有關(guān)聯(lián)數(shù)
值的至少一種。
指示患者的呼吸進(jìn)入的相應(yīng)偵測信號可被觸發(fā)裝置使用，以利用加壓
氣體觸發(fā)相應(yīng)劑量的施配。具體地，觸發(fā)裝置包括控制器54和/或閥56，其關(guān)聯(lián)到用于加壓氣體的裝置，特別是空氣泵18，供氣管線，穿孔元件17或其類似物，以致可控制或觸發(fā)加壓氣體的開始流動至且經(jīng)過相應(yīng)儲存室10或其類似物，以施配制劑2的相應(yīng)劑量可以被。
偵測裝置與觸發(fā)裝置可僅通過適當(dāng)閥65形成，當(dāng)吹管嘴24中的壓力由于患者的吸入而下降時，該閥會打開加壓氣體的供應(yīng)經(jīng)過相應(yīng)貯藏器37、插入物6和/或儲存室10。于是，閥56優(yōu)選保持打開，直到加壓氣體的流動停止，或氣體壓力達(dá)到或降至低于適當(dāng)壓力極限為止。此種功能可在不使用電或電子組件的情況下實現(xiàn)。
有多種可能的其它機(jī)構(gòu)。根據(jù)另一實施方案，經(jīng)密封的外殼可具有可撓性隔膜，例如由橡膠制成，裝載于其壁內(nèi)，其中一個表面面向內(nèi)部，而另一個曝露至大氣。具有機(jī)械優(yōu)點(diǎn)(放大)的連結(jié)使隔膜連接至張力元件32(圖8與9)或至閥56或任何其它適當(dāng)裝置，以控制氣體供應(yīng)器。當(dāng)使用者或患者經(jīng)由吹管嘴24吸入時，經(jīng)密封殼確保降低壓力，由此使隔膜彎曲至殼中，啟動或作用于機(jī)械連結(jié)上所致，且因此觸發(fā)施配，特別是通過釋放張力元件32、打開閥56或其類似物。
根據(jù)另一實施方案，擋板可密封地位在吹管嘴24內(nèi)，且經(jīng)由具有才幾械優(yōu)點(diǎn)或放大的連結(jié)而被連接至張力元件32、閥56或其類似物。當(dāng)使用者或患者吸入時，氣流/壓差會開啟或促動擋板，啟動或操作連結(jié)，且因此觸發(fā)施配，特別是通過釋放張力元件32、打開閥56或其類似物。
根據(jù)另一實施方案，可使用電子統(tǒng)。壓力感應(yīng)促動器可被連接至張力元件32，以致當(dāng)偵測使用者或患者的吸入或呼吸進(jìn)入時，張力元件32可被釋放。
自動觸發(fā)或施配優(yōu)選僅在施配器1已被促動和/或施配已被允許時才可能，特別是于觸發(fā)裝置最后可觸發(fā)施配之前，當(dāng)偵測到呼吸進(jìn)入時，通過促動釋放按鈕36或任何其它促動器實現(xiàn)。
把手19與張力元件32優(yōu)選直接或間接交互作用，以致張力元件32可通過拉出把手19而移動，以壓縮彈簧28,但當(dāng)觸發(fā)施配時，可以通過解壓縮彈簧28而移回至位置中，而無需移動把手19。為此，張力元件32優(yōu)選嚙合至狹縫部份58中，特別是通過把手19所形成者。
優(yōu)選以環(huán)形方式排列插入物6、腔穴7和/或貯藏器37。但是，任何其它配置，特別是線性配置或其類似方法亦為可能。
具體地，施配器l優(yōu)選為口腔和/或主動吸入器、手持式裝置和/或優(yōu)選為僅經(jīng)手動操作。施配器1最優(yōu)選為干粉吸入器。
各個實施方案的個別特征與方面亦可互相并用，按需要而定，或用于霧化器、吸入器、施配器或其類似物的其它構(gòu)造中。
優(yōu)選藥物制劑2的一些優(yōu)選成份和/或組合物列示于下文。如上所述，其在最廣泛意義上特別為粉末或液體。制劑2特別優(yōu)選地含有下列
下文所列示的化合物可單獨(dú)或組合用于本發(fā)明的裝置中。在下文所4是及的化合物中，W為藥理學(xué)活性的物質(zhì)，且(例如)選自卩^^擬劑、抗膽石成能藥、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、LTD4-拮抗劑、EGFR-抑制劑、多巴胺激動劑、Hl-抗組胺藥、PAF-拮抗劑和PI3-激酶抑制劑。此外，可以組合W的雙重或三重組合，并用于本發(fā)明的裝置中。W的組合可為，例如
-W表示卩模擬劑，與抗膽堿能藥、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑組合，
-W表示抗膽堿能藥，與(3模擬劑、皮質(zhì)類固醇、PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑組合，
-W表示皮質(zhì)類固醇，與PDE4-抑制劑、EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑組合，
-W表示PDE4-抑制劑，與EGFR-抑制劑或LTD4-拮抗劑組合，-W表示EGFR-抑制劑，與LTD4-拮抗劑組合。
作為卩模擬劑使用的化合物優(yōu)選選沙丁胺醇、阿弗莫特羅(arformoterol)、班布特羅、比托特羅、溴沙特羅、卡布特羅、克侖特羅、非諾特羅、福莫特羅、海索那林、異丁特羅、新異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、左沙丁胺醇、馬布特羅、美盧君、奧西那林、間羥異丙腎上腺素、吡布特羅、丙卡特羅、瑞普特羅、利米特羅、利托君、沙甲胺醇、沙美特羅、索特瑞醇、
25沙風(fēng)特羅(sulphonterol)、特布他林、，塞拉米特、甲苯丁特羅(tolubuterol)、凈特羅、CHF-1035、 HOKU-81、 KUL-1248及
-3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁基)-卡基-磺酰胺；
-5-[2-(5,6-二乙基-二氫茚-2-基氨基)-l-羥基-乙基]畫8-羥基-lH陽喹啉-2畫酮；
—4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮；
_ 1-(2_氟—4_羥苯基)—2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁基氨基]乙醇；
-1-[3-(4-曱氧基芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-曱基-2-丁
基氨基]乙醇；
-l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并"惡嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二曱基氨基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；
-l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并哺嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；
-l-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-l，4-苯并^嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁基氧基苯基)-2-曱基-2-丙基氨基]乙醇；
-1 -[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1,4-苯并喁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-基]_2-甲基-2-丁基氨基}乙醇；
-5_羥基_8_(1_羥基_2-異丙基氨基丁基)-2^1，4-苯并-惡嗪-3-(4印-酮；
-1 -(4-氨基-3-氯-5-三氟曱基苯基)-2-叔丁基氨基)乙醇；
-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-l，l-二曱基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯并[1,4]嗜、。秦-3-酮；
—6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l,4]嗜嗪-3-酮；
-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-l,l-二曱基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯并[l,4r惡嗪-3-酮；
-8-{2-[1,1-二甲基-2-(2,4,6-三甲基苯基)-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-笨并[l，4]嗜。秦-3-酮；
-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-曱氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基〉-4H-苯并[l,4]喝嗪-3-酮；
26-6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(04-異丙基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-乙基)-4H-苯并[l,4;r惡。秦-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-l,l-二曱基-乙基氨基]-l-羥基-乙基}-6-輕基-4H-苯并[l,4^惡。秦-3-酮；
-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-笨并[l，4r惡。秦-3-酮；
_ 4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氬-211-苯并[1，4]哺。秦-8-基)-乙基氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸；
-8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1,1-二曱基-乙基氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基
-4H-苯并[l,4r惡嗪-3-酮；
-1-(4-乙氧基-羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇；
-2-羥基-5-(1-羥基-2-{2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨
基}-乙基)-苯甲醛
-N-[2-羥基-5-(l-羥基-2-(2-[4-(2-羥基-2-苯基-乙基氨基)-苯基]-乙基氨基卜乙基)-苯基]-曱酰胺
—8-羥基_5-(卜羥基-2_{2-[4-(6-曱氧基-聯(lián)苯-3-基氨基)-苯基]-乙基氨基卜乙基)-lH-喹啉-2-酉同
-8-羥基-5-[l-羥基-2-(6-苯乙基氨基-己基氨基)-乙基]-lH-唾啉-2-酮
-5-[2-(2-{4-[4-(2-氨基-2-曱基-丙氧基)-苯基氨基]-苯基卜乙基氨基)-1-羥基-乙基]-8-羥基-lH-喹啉-2-酮
-[3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己氧基卜丁基)-5-甲基-苯基]-脲
-4-(2-{6-[2-(2,6-二氯-千氧基)-乙氧基]-己基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基曱基-苯酚
-3-(4-{6-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-己氧基}-丁
基)-苯磺酰胺
-3-(3-{7-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基甲基-苯基)-乙基氨基]-庚氧基}-丙
基)-苯磺酰胺
—4-(2-{6-[4-(3-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-丁氧基]-己基氨基}-1-羥基-乙基)-2-羥基曱基-苯酚
-N-金剛烷-2-基-2-(3-(2-[2-羥基-2-(4-羥基-3-羥基曱基-苯基)-乙基氨基]-丙基卜苯基)-乙酰胺
任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，以及任選地 呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，
P模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫硤酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒 石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。
所使用的抗膽^^能藥優(yōu)選為選自替托品(tiotropium)鹽，優(yōu)選為溴化物 鹽，氧托品(oxitropium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽，氟托品(flutropium)鹽，優(yōu)選 為溴化物鹽，異丙托品(ipratropium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽，格隆胺 (glycopyrronium)鹽，優(yōu)選為溴化物鹽，托品(trospium)鹽，優(yōu)選為氯化物鹽， 托特羅定。于上文所提及的鹽中，陽離子為藥理學(xué)活性的成份。作為陰離 子，上文所提及的鹽優(yōu)選可含有氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、磷酸 根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石 酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或?qū)?甲苯磺酸根，而氯離子、溴離子、 碘離子、硫酸根、曱磺酸根或?qū)?曱苯磺酸根優(yōu)選作為抗衡離子。在所有這 些鹽中，氯化物、溴化物、碘化物及曱磺酸鹽特別優(yōu)選。
其它優(yōu)選抗膽堿能藥選自式AC-1鹽
其中x-表示具有單一負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選選自氟離子、氯離子、溴 離子、碘離子、硫酸根、磷酸根、曱磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、 檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯曱酸根及對-曱苯 磺酸根，優(yōu)選為具有單一負(fù)電荷的陰離子，特別優(yōu)選選自氟離子、氯離子、 溴離子、曱磺酸根及對-曱苯磺酸根中的陰離子，特別優(yōu)選為溴離子，任選 地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或水合物形式。其中特別重要的為含有式 AC-l-en的對映異構(gòu)體的藥物組合物0
AC-l畫en
其中X—可具有上文所提及的意義。其它優(yōu)選的抗膽堿能藥為選自式 AC-2的鹽
其中R表示曱基或乙基，且其中X-可具有上文所提及的意義。在替代 性實施方案中，式AC-2化合物也可以游離堿AC-2-堿的形式存在。
其它具體的化合物為
-2,2-二苯基丙酸托品醇酯(tropenol)溴化曱烷， -2,2-二苯基丙酸莨菪品(scopine)酯溴化甲烷， -2-氟-2,2-二苯基乙酸萊菪品酯溴化曱烷， -2-氟-2,2-二苯基乙酸托品醇酯溴化曱烷； -3,3',4，4'-四氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化曱烷， -3，3',4，4'-四氟二苯基乙醇酸萊菪品酯溴化甲烷， -4,4'-二氟二苯基乙醇酸托品醇酯溴化曱烷， -4，4'-二氟二苯基乙醇酸萊菪品酯溴化曱烷， —3，3'-二氟二笨基乙醇酸托品醇酯溴化曱烷，
AC-2
AC-2畫堿
29-3,3'-二氟二苯基乙醇酸萊菪品酯溴化曱烷；
-9-羥基-芴-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；
-9-氟-芴-9-羧酸托品醇酯溴化曱烷；
-9-羥基-芴-9-羧酸莨菪品酯溴化曱烷；
-9-氟_芴-9-羧酸萊菪品酯溴化甲烷；
-9-甲基-芴-9-羧酸托品醇酯溴化曱烷；
-9-曱基-芴-9-羧酸莨菪品酯溴化曱烷；
-二苯基乙醇酸環(huán)丙基托品酯淡化曱烷；
-2,2-二苯基丙酸環(huán)丙基托品酯溴化曱烷；
-9-羥基-卩占噸-9-羧酸環(huán)丙基托品酯溴化曱烷；
-9-甲基-芴-9-羧酸環(huán)丙基托品酯溴化曱烷；
-9-甲基-沾噸-9-羧酸環(huán)丙基托品酯溴化甲烷；
-9-羥基-藥-9-羧酸環(huán)丙基托品酯溴化曱烷；
—曱基4,4'-二氟二苯基乙醇酸環(huán)丙基托品酯溴化曱烷；
—9-羥基-卩占噸-9-羧酸托品醇酯溴化曱烷；
—9-羥基-卩占噸-9_羧酸萊菪品酯溴化曱烷；
-9-甲基-沾噸-9-羧酸托品醇酯-溴化甲烷；
-9-曱基-口占噸-9-羧酸莨菪品酯-溴化曱烷；
-9-乙基-沾噸-9-羧酸托品醇酯溴化曱烷；
-9-二氟曱基-卩占噸-9-羧酸托品醇酯溴化甲烷；
-9-羥基曱基-卩占噸-9-羧酸復(fù)菪品酯溴化曱烷，
上文所提及的化合物也可在本發(fā)明的范圍內(nèi)作為鹽使用，其中使用鹽
曱基-X代替溴化甲烷，其中x可具有前文關(guān)于x-所給的意義。
作為皮質(zhì)類固醇，優(yōu)選使用選自倍氯米松、倍他米松、布地奈德、布 替可特、環(huán)索奈德、地夫可特、地塞米松、本潑尼醇、氟尼梭來、氟替卡 松、氯替潑諾、莫米松、潑尼松龍、潑尼松、羅氟奈德、曲安西龍、RPR-106541、 NS-126、 ST-26及
-(S)-氟曱基6,9-二氟-17-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11-羥基-16-甲基-3-氧 代-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羰酸酯
-(S)-(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)6，9-二氟-ll-羥基-16-曱基-3-氧代-17-丙 酰氧基-雄甾-1,4-二烯-17-硫代羰酸酯，-氰基曱基6a,9a-二氟-lip-羥基-16a-曱基-3-氧代-17a-(2，2，3，3-第三甲 基環(huán)丙基羰基)氧基-雄甾-l,4-二烯-17p-羧酸酯
任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，及任選地呈 其鹽與衍生物，其溶劑合物和/或水合物形式。任何對類固醇的引用包括任 何其可存在的鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。類固醇的可能鹽與衍生物 的實例可為堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，磺?；綍跛猁}、磷酸鹽、異煙 堿酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸鹽、棕櫚酸鹽、三曱基乙酸 鹽或糠酸鹽。
可使用的PDE4-抑制劑優(yōu)選選自安丙非林(e叩rofyllin)、茶堿、羅氟司 特、阿利弗洛(ariflo)(西洛司特)、托非米拉斯特(tofimilast)、樸馬吩林 (pumafentrin)、利里米拉特(lirimilast)、阿洛非林(arofyllin)、阿提左蘭 (atizoram)、 D-4418、 Bay-198004、 BY343、 CP-325.366、 D-4396 (Sch陽351591)、 AWD-12-281 (GW-842470)、 NCS-613 、 CDP-840 、 D-4418 、 PD-168787 、 T-440、 T陽2585、 V-11294A、 Cl-1018、 CDC-801、 CDC-3052、 D-22888、 YM-58997、 Z-15370及
-^(3,5-二氯-l-氧代-口比啶-4-基)-4-二氟曱氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰
胺
—(-)對-[(4aR、10bS"-9-乙氧基-l，2，3，4，4a，10b-六氪-8-曱氧基-2-曱基苯
并[s] [ 1,6]萘啶-6-基]-N，N-二異丙基苯曱酰胺
_ (R)-(+)—l-(4-溴千基)-4-[(3-環(huán)戊基氧基)-4-曱氧基苯基]-2-吡咯啉酮 -3-(環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基)-l-(4-N'-[N-2-氰基-S-曱基-異硫脲基]芐
基)-2-吡咯啉酮
-順式[4-氰基-4-(3-環(huán)戊基氧基-4-曱氧基苯基)環(huán)己烷-l-羧酸] -2-曱氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-苯基)環(huán)己-l-酉同 -順式[4-氰基-4-(3_環(huán)丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基)環(huán)己-1 -醇] -(R)-(+)-[^0環(huán)戊基氧基_4_曱氧基苯基)吡咯啉-2_亞基]乙酸乙酯 —(S)-(-)-[4-(3-環(huán)戊基氧基-4-曱氧基苯基)吡咯啉-2-亞基]乙酸乙酯 -9-環(huán)戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3,4-c]-l,2，4-三唑 并[4.3-a]吡啶
-9-環(huán)戊基-5,6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1 ，2，4-三唑并 [4.3-a]吡咬任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，以及任選地 呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物形式。根據(jù)本發(fā) 明，P模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、 磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、 酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。
所使用的LTD4-拮抗劑優(yōu)選選自孟魯司特、普侖司特、扎魯司特、 MCC-847 (ZD-3523)、畫掘、MEN-91507 (LM-1507) 、 VUF-5078 、 VUF-K-8707、 L-733321及
-l-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基) 苯基)硫基)曱基環(huán)丙烷-乙酸，
-1-(((1(11)-3(3-(2-(2,3-二氯噻吩并[3,2七]吡啶-5-基)-(￡)-乙烯基)苯 基)_3 _(2-( i _羥基_ i _曱基乙基)苯基)丙基)硫基)曱基)環(huán)丙烷乙酸
-[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]苯基]乙酸
任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體形式，以及任選地 呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，
卩模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷 酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒 石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。所謂LTD-4拮抗 劑可任選地能夠形成的鹽或衍生物，是指例如堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽， 堿土金屬鹽、磺酰基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙堿酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、 二磷酸鹽、棕櫚酸鹽、三甲基乙酸鹽或糠酸鹽。
可使用的EGFR-抑制劑優(yōu)選選自西妥昔單抗、曲妥單抗、ABX-EGF、 Mab ICR-62及
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨 基}_7—環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二乙基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基} -7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基}_7_環(huán)丙基曱氧基—喹唑啉
_ 4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-(嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]氨
基} -7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉
32-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代 -2—丁烯_1_基]氨基}_7_環(huán)丙基曱氧基，查唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代 -2-丁烯-l-基]氨基卜7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉
_ 4- [(3 -氯4-氟苯基)氨基]-6- {[4-((R)-2_甲氧基曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1 -氧代-2- 丁烯-1 -基]氨基} -7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧 基]-7-曱氧基-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-l-氧 代-2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
- 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉
-4-[(R)-(l-苯基-乙基)氨基]-6-([4-(N,N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基)-1-氧 代-2- 丁烯-1 -基]氨基} -7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-曱氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-l-氧代-2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-^-(2-曱氧基-乙基)->1-曱基-氨基]-1-氧代-2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[1^-(四氫吡喃-4-基)-1^-甲基-氨基]-1-氧代-2- 丁烯-1 -基}氨基)-7-環(huán)丙基曱氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二甲基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基)-7-((R)-四氬呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N,N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基] 氨基)-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉
一 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-曱基-氨基]-1 -氧 代-2-丁烯-1 -基}氨基)-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N-環(huán)丙基-N-曱基-氨基)-l-氧代-2-丁 烯-1 -基]氨基} -7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6- {[4-(N，N-二曱基氨基)-1 -氧代-2-丁烯-1 -基] 氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-([4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁烯-l-基〗氨基}-7-[(8)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-雙-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基-羰基)氨
基]-p套唑啉
-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶
-3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二曱基氨基)-l-氧代-2-丁 烯-1 -基]氨基} -7-乙氧基-喹啉
-4-{[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-曱磺?；?乙基)氨基] 曱基}-呋喃-2-基)喹唑啉
-4-[(11)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-([4-((R)-6-曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧 代-2- 丁烯-1 -基]氨基} -7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-l-氧代-2-丁烯-l-基]-氨 基}-7-[(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((4-[N,N-雙-(2-曱氧基-乙基)-氨基]-l-氧代 _2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氪呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5.5-二曱基-2-氧代-嗎啉-4-基)-l-氧代 -2-丁烯-1 -基]氨基}-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧 基]—7-曱氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧 基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧 基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-l-基]-乙氧 基}_7_曱氧基_喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基-
p奎哇啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-氨基-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹
峻淋
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-曱磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-
曱氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氬吡喃-3-基氧基)-7-曱氧基-全唑啉 —4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱
氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基曱基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-
曱氧基-p奎唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[l-(2-乙酰氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱
氧基一奮哇啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氪吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉 -4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(二甲基氨基)磺?；被鵠-環(huán)己 -1 -基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-l-基 氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{反式-4-[(嗎啉-4-基)磺?；被鵠-環(huán)己-l-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰氨基-乙氧 基)-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-曱磺酰基氨基-
乙氧基)-p查哇啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱
氧基-壹哇啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-氨基羰基曱基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧
基-p奎唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-(N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-曱基 -氨基}-環(huán)己-1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式—4-{^1-[(嗎啉-4-基)羰基]^-曱基-氨 基}-環(huán)己-1 -基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-曱基-氨基}-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-乙磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-
曱氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹
哇啉
一 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-曱磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[1-(2-曱氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-乙酰氨基-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧
基,奎唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[l-(叔丁氧羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-曱氧基
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-(N-[(哌啶-l-基)羰基]-N-曱基-氨 基}-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-{N-[(4-曱基-哌嗪-1 -基)羰基]-N-曱 基-氨基}-環(huán)己-1 -基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-l-基 氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基
氧基}-7-甲氧基-喹唑啉
一 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-曱氧基-乙氧基)-喹唑啉
_ 4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑
啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-( 1 -曱基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉 -4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-曱磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹
峻淋
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-曱基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-曱氧基-乙氧
36基)—喹峻啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-異丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧 基-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(順式-4-曱基氨基-環(huán)己-l-基氧基)-7-曱氧
基_壹唑淋
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{順式—4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨 基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[ 1 -(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-曱
氧基-p奎哇淋
-4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲 氧基-p奎峻p林
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{l-[(順式-2，6-二曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌 啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧
基卜7-曱氧基-喹唑啉
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-U-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)并[2,2,l]庚
-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{ l-[(N-曱基-N-2-曱氧基乙基-氨基)羰基]-
哌啶-4-基氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(l-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉 一 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(2-曱氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧
基}-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{1-[(3-曱氧基丙基-氨基)-羰基]-哌啶-4-基 氧基}-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-曱磺?；?N-曱基-氨基)-環(huán)己
—1 -基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
一 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[順式-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-l-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-曱氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-曱氧基--4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[反式-4-(N-曱磺?；?N-曱基-氨基)-環(huán)己 -1 -基氧基]-7-曱氧基-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-二甲基氨基-環(huán)己小基氧基)-7-甲
氧基-壹唑淋
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(反式-4-{>^-[(嗎啉-4-基)羰基]-^甲基-氨 基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-曱氧基-喹唑啉
-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(2,2-二曱基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧 基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)曱氧基]-喹唑啉
—4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-曱磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-曱氧基-喹
口坐淋
_ 4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉
任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，以及任選地 呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。根據(jù)本發(fā)明，(3 模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氬碘酸鹽、硫酸鹽、磚 酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒 石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-甲苯磺酸鹽。
所使用的多巴胺激動劑優(yōu)選為以下化合物，選自溴可利普汀 (bromocriptine卡麥角林、a-二氫麥角卡里石成、麥角乙脲、培高利特、普拉 米佩索(pramipexol)、洛克辛(roxindol)、洛品尼羅(ropinirol)、塔利培索 (talipexol)、特古利得(tergurid)及維歐簡(viozan),任選地呈其外消旋體、對 映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，以及任選地呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成 鹽、溶劑合物或水合物形式。
根據(jù)本發(fā)明，(3模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸 鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。
可使用的Hl-抗組胺藥優(yōu)選選自依匹斯汀、西替利嗪、氮卓斯汀、非索 非那定、左卡巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬、依美斯汀、二曱茚 定、氯馬斯汀、巴米品、色氯。分胺(cexchlorpheniramine)、非尼4立，敏、多西 拉敏、氯吩氧胺(chlorophenoxamine)、茶苯海明、苯海拉明、異丙嗪、依巴 斯汀、地斯若拉提定(desloratidine)及美克洛。秦，任選地呈其外消旋體、對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式，以及任選地呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物形式。
根據(jù)本發(fā)明，(3模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選選自其鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氪碘 酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、曱磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、杵檬酸 鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、苯曱酸鹽及對-曱苯磺酸鹽。
也可使用可吸入的大分子，如在EP 1 003 478 Al或CA 2297174 Al中
所公開的那些大分子。
此外，化合物可得自麥角生物堿衍生物、曲坦(triptan)、 CGRP-抑制劑、 磷酸二酯酶-V抑制劑，任選地呈其外消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體 形式，任選地呈其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物形式。
麥角生物堿衍生物的實例為二氫麥角胺與麥角胺。主要組件符號說明
1施配器32張力元件
2制劑32a卡扣臂
3噴霧32b卡才o凹^卩
4儲存設(shè)備32c背后遮蓋件
載體33輸送機(jī)構(gòu)
6插入物34嵌齒輪
7腔穴35齒狀物
8開孑L36釋放按鈕
9密封件37貯藏器
10儲存室38突出物
11基底部件38a部份
lla流動分隔物39凹部
lib尖端部份40內(nèi)部環(huán)壁
lie傾斜部份41保持元件
12導(dǎo)管42鼻部
12a, b導(dǎo)管節(jié)段43虛設(shè)貯藏器
13噴嘴配置43a狹縫
14覆蓋部件44肋
15出口45卡扣鼻部
16凹部46卡扣鉤子
17穿孔元件47叉狀部份
17a尖端48編號
17b側(cè)面開孔494巴手部份
18空氣泵50半邊(把手)
19促動器51卡扣部4分
20機(jī)構(gòu)51a切口
21套筒52引導(dǎo)元件
22止動銷52a傾斜表面
23肩部53半邊(罩殼)
24吹管嘴54控制器
25覆蓋物55傳感器
26罩殼56閥
27風(fēng)箱57保持臂
28彈簧58狹縫部份
29滑板A軸線
30針狀物保持器P噴射
31滑板框架W角度
40
權(quán)利要求
1.一種施配器(1)，其用于將制劑(2)以噴霧(3)施配，其中施配器(1)適于容納或包括儲存設(shè)備(4)，其在以環(huán)形排列的貯藏器(37)中具有多個獨(dú)立且經(jīng)預(yù)先計量劑量的制劑(2)，其中施配器(1)包括用于加壓空氣的空氣泵(18)，以施配相應(yīng)劑量的制劑(2)，其中施配器(1)包括手動操作的促動器(19)，其中施配器(1)優(yōu)選包括可相對于貯藏器(37)移動的連接元件，其中促動器(19)可以徑向地移動，以操作空氣泵(18)以及旋轉(zhuǎn)儲存設(shè)備(4)至下一個貯藏器(37)，和/或徑向移動連接元件以單獨(dú)打開相應(yīng)貯藏器(37)，和/或使泵(18)連接至相應(yīng)貯藏器(37)，和/或推送插入物(6)離開相應(yīng)貯藏器(37)。
2. 權(quán)利要求1的施配器，其特征在于促動器(19)的徑向移動與連接元件 的徑向移動對準(zhǔn)。
3. 權(quán)利要求1或2的施配器，其特征在于連接元件為穿孔元件(17)，以 將相應(yīng)貯藏器(37)或插入物(6)穿孔。
4. 前述權(quán)利要求中任一項所述的施配器，其特征在于施配器(l)適于將 加壓空氣通過連接元件供應(yīng)到相應(yīng)的貯藏器(37)或插入物(6)中，從而用于施 配相應(yīng)劑量的制劑(2)。
5. 前述權(quán)利要求中任一項所述的施配器，其特征在于空氣泵(18)包括彈 簧(28)，其加壓空氣，且通過促動器(19)的移動而被偏置。
6. 前述權(quán)利要求中任一項所述的施配器，其特征在于施配器(l)具有扁 尋和/或圓盤1^IW^7
7. 前述權(quán)利要求中任一項所述的施配器，其特征在于施配器(l)具有吹 管嘴(24)，其布置在與促動器(19)相對的側(cè)面上。
8. 前述權(quán)利要求中任一項所述的施配器，其特征在于各貯藏器(37)包括 具有相應(yīng)劑量的制劑(2)的優(yōu)選為可移動的插入物(6)。
9. 權(quán)利要求8的施配器，其特征在于各插入物(6)包括至少一個通道(12) 或噴嘴配置(13),其中通道(12)或噴嘴配置(13)優(yōu)選在使用期間直接形成噴 霧(3)。
10. 前述權(quán)利要求中任一項所述的施配器，其特征在于施配器(l)為干粉 吸入器。
全文摘要
本發(fā)明提供一種施配器(1)，其具有儲存設(shè)備(4)以及用于施配藥物制劑(2)的空氣泵(18)。該儲存設(shè)備(4)包含多個插入物(6)，每個插入物(6)含有單一劑量的制劑(2)。各插入物(6)位于獨(dú)立且密封的腔穴(7)中。這些腔穴(7)可單獨(dú)打開以從各自插入物(6)施配相應(yīng)劑量。
文檔編號B67D99/00GK101678183SQ200880016118
公開日2010年3月24日 申請日期2008年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月16日
發(fā)明者斯蒂芬·T·鄧恩, 馬克·羅爾施奈德, 馬賽厄斯·維德爾曼 申請人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司