專利名稱：用于制造在多層凸泡形包裝內的冷凍干燥藥劑的改進的方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及制造和分裝藥物領域，更具體地說，涉及一種改進的、在一次性單個藥劑的鋁凸泡形包裝(blisterpack)內的、制造冷凍干燥藥物片劑的方法。近年來，藥物制造商已轉而用凸泡形包裝供藥物片劑成形和分裝使用，這些凸泡形包裝一般由凸泡形片或凸泡形膜和蓋片組成。凸泡形片包含容納單個藥劑的一些凹陷。在用于制造冷凍干燥片劑的標準方法中，液狀的單個藥劑引入凸泡形片的每個凹陷中。與液狀藥劑一起，凸泡形片然后放入冷凍環(huán)境內，在此環(huán)境中，藥劑遇到低溫以將它們冷凍。之后，再將凸泡形片移入冷凍干燥器，在此，冰由于升華而去掉。當冷凍干燥完成時，凸泡形片從干燥室內取出并用一張粘性的蓋片復蓋，此蓋片把固體的藥劑密封在各個凹陷中。美國專利US4，305，502在此作為教導，特別是作為用于制造冷凍干燥片劑的一種已知的方法的參考文獻引入。
然而，先前已經用于冷凍或冷凍干燥方法的凸泡形片有若干不足之處。首先，凸泡形片一般用聚合物質制造，它過一段時間會使潮氣滲入凸泡形包裝內并達到里面所儲存的藥劑。為解決這個問題，已經開發(fā)出一些凸泡形片，在這些凸泡形片中，把一層鋁層壓在兩個聚合物層之間。鋁層的存在防止了潮氣滲入凸泡形包裝，但它又帶來了第二個問題。亦即，在冷凍過程中，當遇到溫度變化時，傳統(tǒng)的鋁/聚合物層壓制件由于該層壓制件相對層在熱膨脹或收縮程度上的差異將趨于卷曲。這就使它們在冷凍過程中使用時造成困難，因為液體制品可能很容易地從所形成的凹陷中流出，或者可能在灌注和冷凍操作時不均勻地處在凹陷中。進而，凸泡形片的卷曲可能造成藥劑受到冷凍或升華，因為某些凹陷不可以與冷凍器或冷凍干燥器的冷表面進行物理的接觸。唯一的解決辦法是在層壓制件的邊上使用重物，以便使它們所保持足夠的平。但是，這樣的辦法在大批量的制造工作中是不實際的，且可能干擾冷凍過程。
因此，這就需要有一種作為在制造冷凍干燥片型中避免凸泡形片的卷曲問題的、使用高阻擋物鋁層壓制件的方法。
在一個基本的方面，本發(fā)明是一種改進的用于制造在鋁凸泡形包裝內的冷凍干燥劑型。藥劑作為一種液體引入凸泡形片的凹陷中。凸泡形片包括一個位于第一和第二外層之間的密封的中間層，且每一個外層實質上具有同樣整個的熱膨脹系數，如在此所定義的術語那樣。層壓制件的外層的性質是這樣的，使得當它在冷凍干燥過程中遇到溫度變化時，不存在引起層壓制件彎曲的層間應力。外層對這種溫度變化的對稱響應可以通過對于兩個外層使用相同薄膜材料實現，或者通過使用不同的材料實現，所說的不同的材料借助于內在特性或者厚度，呈現類似的熱膨脹或收縮程度。外層可以每一個由分離的次層組成，只要在一個外層中的各層是這樣的，使得外層作為一個整體，顯示與另外的外層有同樣整個的膨脹或收縮度。在把藥劑引入凸泡形片的凹陷內后，就使藥劑被冷凍和冷凍干燥。之后，把蓋片附著在凸泡形片上，以便把固體藥劑密封在凸泡形片內。


圖1是凸泡形片的平面圖，表示藥劑凹陷的結構;
圖2是取自一般沿2-2線的、所說凸泡形片的橫向剖面圖;
圖3是更詳細地說明凸泡形片的中間層和外層之間關系的凸泡形片的剖面圖;
圖4是更詳細地說明凸泡形片各種層和次層之間關系的凸泡形片的剖面圖;
圖5是凸泡形包裝與蓋片安裝就位時的剖面圖。
如上所述，本發(fā)明是一種改進的、用于制造在鋁凸泡形層壓制件內冷凍干燥藥劑型的方法?；氐綀D1和圖2，為了形成凸泡形包裝，凹陷10是在所要求的層壓制件的條帶12上通過傳統(tǒng)的冷成形方式形成。凹陷的大小和形狀只是一個選擇問題，這由要形成的片劑的大小和性質、以及還有本專業(yè)的普通技術人員熟知的其它考慮決定。
回到圖3，層壓制件的條帶12包括中間層14，該層基本上是不透過潮氣的。用于中間層的材料優(yōu)選的是具有厚度為10至100μm的鋁，優(yōu)選的厚度為45μm，當然，也可以用其它合適的材料替代。中間的鋁層14在第一外層16和第二外層18之間。外層可以涂復或層壓在中間層上，但各層不必需粘在一起。第一和第二外層優(yōu)選地由聚合物質制造，包括聚酰胺、聚氯乙烯、聚丙烯或其它這樣的物質。第一和第二外層可以用相同的材料制造，或用不同的材料制造，且可以具有不同的厚度，只要它們基本上具有類似的熱膨脹系數，亦即，當層壓制件遇到溫度變化時，特別是在冷凍過程中所遇到的溫度范圍內，在這個范圍內溫度可以低達-196℃，它們可以由這樣的材料制造并具有這樣的厚度，即第一和第二外層在薄膜的平面內基本上顯示出相同的膨脹度或收縮度。例如，層壓制件薄膜12包括位于聚丙烯的第一和第二外層16和18之間的中間的鋁層14，每個外層大約50μm厚。
回到圖4，可以看出，外層之一或兩個外層也可以由分離的次層組成，且每個次層可以是聚合物，也可以是非聚合物。例如，第一外層16可以由兩個或多個次層組成，如聚酰胺次層20和聚氯乙烯次層22。第二外層18可以由一種同樣的次層組成，或有兩個或多不次層組成，如圖中所示的24、26和28，它們與在第一外層中的各次層不同?？梢杂米鞔螌拥牟牧习ㄉ厦嫠f的聚合物，以及漆、鋁或紙張。也可以包括底漆層。主要關心的仍然是第一外層16和第二外層18基本上整個地顯示了在響應溫度變化時，具有相同的膨脹度或收縮度，以便防止凸泡形片卷曲。
回到圖1，液體狀的單個藥劑30以傳統(tǒng)的方式被引入凸泡形片中的每個凹陷內。然后，凸泡形片放在冷凍裝置中，例如，氮噴霧冷凍室，在該冷凍室內，凸泡形片和藥劑經受到足以使藥劑快速冷凍的溫度，典型地低到-196℃。一旦藥劑已經冷凍，凸泡形片轉移到冷凍干燥室內。在冷凍干燥室內，藥劑典型地受到0.1至1.0毫巴的真空，歷時180至500分鐘。與此同時，溫度迅速地從約-30℃上升到約60℃。如在圖5中所示的，一旦藥劑已經冷凍干燥，粘性的蓋片32復蓋在凸泡形片上，使藥劑密封在凸泡形片的各個凹陷內。有關將藥劑引入凸泡形片、藥劑物冷凍和冷凍干燥以及附著蓋片的方法，這些對本專業(yè)的普通技術人員是公知的，在此不需要作更深入的討論。
在前面已經說明了本發(fā)明的優(yōu)選實施例，應該明白，本專業(yè)的普通技術人員還可以作出各種改進和變化，但這些都在權利要求書中所述的本發(fā)明的構思和范圍之內。
權利要求
1.一種用于制造在凸泡形包裝內的冷凍干燥劑型的方法，包括a)把液體的藥劑引入多層分層的凸泡形薄片的凹陷內，所述的薄片包括第一和第二外層，和一個位于第一和第二外層之間的密封的中間層，第一和第二外層實際上具有相同的熱膨脹系數；b)冷凍藥劑；c)把蓋片附著在凸泡形薄片上，以便把藥劑密封在凸泡形片的凹陷內。
2.如權利要求1所述的方法，其中凸泡形片的中間層是鋁。
3.如權利要求1所述的方法，其中凸泡形薄片的第一和第二外層是用相同的物質制造的。
4.如權利要求1所述的方法中期凸泡形薄片的第一和第二外層至少一個是聚合物質。
5.如權利要求4所述的方法，其中聚合物質主要由包括聚乙烯、聚酰胺、聚氯乙烯和聚丙烯的組中選取的一種或多種聚合物組成。
6.如權利要求1所述的方法，其中凸泡形薄片的第一和第二外層實質上具有相同的厚度。
7.如權利要求1所述的方法，其中凸泡形薄片的第一和第二外層至少一個進一步包括多個次層。
8.如權利要求7所述的方法，其中所述那些次層之一是漆或底漆層。
9.如權利要求7所述的方法，其中所述那些次層之一是聚合物質。
10.如權利要求9所述的方法，其中所述聚合物質主要是由包括聚乙烯、聚酰胺、聚氯乙烯和聚丙烯的組中選取的一種或多種聚合物組成。
11.一種用于制造在凸泡形包裝的冷凍干燥劑型的方法，包括a)把液體的藥劑引入多層分層的凸泡形薄片內的凹陷中，該薄片包括第一和第二聚合物外層，它們實際上具有類似的熱膨脹系數，且該薄片包括一個位于第一和第二外層之間的、并連接到它們上面的中間層;b)冷凍藥劑;c)冷凍干燥藥劑;和d)把蓋片附著在凸泡形片上，以便把藥劑密封在凸泡形片的凹陷內。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種改進的、用于制造在凸泡形包裝內的冷凍干燥藥片的方法。液體的藥劑引入多層分層的凸泡形片內，該片具有位于第一和第二外層之間的密封的中間層，每個外層具有實際上相同的熱膨脹系數。凸泡形片各外層的特性是這樣的，當它經受在冷凍和冷凍干燥步驟期間的溫度變化時，不存在引起凸泡形片彎曲的層間應力。在將藥劑引入凸泡形片的凹陷內后，接著把藥劑冷凍和冷凍干燥。然后，蓋片附著在凸泡形片上，以便把固體藥劑密封在凸泡形包裝內。
文檔編號B65D65/40GK1089829SQ93121709
公開日1994年7月27日 申請日期1993年12月1日 優(yōu)先權日1992年12月1日
發(fā)明者P·卡尼, A·R·湯普森, R·J·雅伍德 申請人:R·P·謝勒有限公司