專利名稱：血液處理用多孔中空纖維膜的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及血液處理用的多孔中空纖維膜。尤其是，涉及在透析療法中使用時(shí)中 空纖維膜產(chǎn)生機(jī)械性破損的危險(xiǎn)性較低、且分級(jí)性優(yōu)異的血液處理用多孔中空纖維膜。
背景技術(shù)：
作為通過(guò)從血液中除去因各種原因而蓄積在血液中的病因物質(zhì)或毒性廢物從而 進(jìn)行癥狀改善的治療方法，體外循環(huán)式的血液凈化療法正在廣泛普及。血液處理膜為填充 于在體外循環(huán)式的血液凈化療法中使用的血液處理器、例如血液透析器、血液過(guò)濾器、血液 成分分級(jí)器、血漿分離器等中的分離膜，目前其大部分被中空纖維膜型的血液處理膜所占 據(jù)。作為血液處理膜的膜結(jié)構(gòu)，大致分為在膜的橫切面中，不具有表層(skin layer) 而整體致密的均勻膜、以及由作為分離功能部的表層(致密層)與作為增強(qiáng)部的支持層構(gòu) 成的不均勻膜；進(jìn)而不均勻膜大致分為對(duì)稱膜和非對(duì)稱膜。這種膜結(jié)構(gòu)可以根據(jù)膜的具體 用途而適宜設(shè)計(jì)，例如，從數(shù)量比例或制品的多樣性的觀點(diǎn)出發(fā)，在可稱為 血液處理器的代 表的血液透析器的情況下，當(dāng)進(jìn)行更高性能化時(shí)，擴(kuò)散性和過(guò)濾性的平衡尤其受到重視。并 且，作為體現(xiàn)極高的擴(kuò)散性和過(guò)濾性的手段之一，很多情況下膜結(jié)構(gòu)采用非對(duì)稱的多孔結(jié) 構(gòu)。作為血液處理膜的原材料，一直以來(lái)使用以纖維素系、醋酸纖維素系、聚酰胺系、 聚烯烴系、聚丙烯腈系、聚砜系等的聚合物為主體的膜材料。其中，聚砜系聚合物除了具有 生物學(xué)上的安全性和化學(xué)上的穩(wěn)定性以外，制膜性也優(yōu)異，能夠設(shè)計(jì)各種透過(guò)性和膜結(jié)構(gòu) 的范圍很廣，因而近年來(lái)作為血液處理膜的膜材料而迅速普及。通過(guò)組合這種膜結(jié)構(gòu)和膜材料，正在研究使用聚砜系聚合物的各種血液處理用的 多孔中空纖維膜。如前所述，尤其是對(duì)于血液透析器，由于分離對(duì)象物的尺寸上的原因，不 像其他血液處理器那樣僅著眼于過(guò)濾性，而需要取得擴(kuò)散性和過(guò)濾性的最佳平衡。因此容 器形狀也成為重要的因素，而作為基礎(chǔ)的是膜所固有的分級(jí)性。通常，膜的分級(jí)性是指區(qū)分應(yīng)透過(guò)膜的成分和應(yīng)阻止透過(guò)的成分的程度的指標(biāo)， 是擴(kuò)散、過(guò)濾、吸附等分離原理的綜合性結(jié)果。在血液透析用的中空纖維膜的情況下，為如 下指標(biāo)高比例地透過(guò)除去作為尿毒物質(zhì)的、在透析療法中應(yīng)除去的目標(biāo)之一即β2-微球 蛋白等低分子量蛋白質(zhì)，并且抑制與所述蛋白質(zhì)的分子量之差較小的有用蛋白質(zhì)、即透析 療法中應(yīng)維持的白蛋白的透過(guò)的程度。分級(jí)性的高度(也稱為精確度(sharpness))為血 液處理膜所要求的重要性能，已知存在多種從膜結(jié)構(gòu)和制造方法等各種角度提高分級(jí)性的 聚砜系的多孔中空纖維膜(例如，專利文獻(xiàn)1、2)。然而，均未達(dá)到生物體腎臟那樣的精確的 分級(jí)性，要求更進(jìn)一步的技術(shù)改良。另一方面，血液處理用的多孔中空纖維膜大體上比工業(yè)用的中空纖維膜的內(nèi)外徑 和膜厚更小，機(jī)械物性絕對(duì)不高。其結(jié)果，即便對(duì)于進(jìn)行普通的血液處理而言機(jī)械物性是足 夠的，但由于某些原因有時(shí)也會(huì)產(chǎn)生機(jī)械性損傷。通常，其操作需要細(xì)心注意，例如，在將中空纖維膜以束(捆)的形式插入到筒狀容器中組裝血液處理器時(shí)，束的外周部的中空纖 維膜有時(shí)會(huì)與容器的內(nèi)壁摩擦而折彎。這會(huì)導(dǎo)致品質(zhì)上的外觀不良和血液的流動(dòng)不良，因 而必須從制造工序中排除。另外，導(dǎo)入血液處理器內(nèi)的水的影響很大，在濕型的血液處理器 中，在水的填充工序或填充后的輸送時(shí)，由于高水流 高水壓或水的振動(dòng)等有時(shí)中空纖維膜 會(huì)產(chǎn)生機(jī)械性損傷。在治療設(shè)備中使用前進(jìn)行的洗滌操作或再利用時(shí)的洗滌工序中，與濕 型或干型無(wú)關(guān)均受到高水流·高水壓的影響。由于高水流·高水壓或水的振動(dòng)，中空纖維 膜在最嚴(yán)重的情況下會(huì)斷裂，這種情況下，必須在制造工序中排除，而且，在治療設(shè)備中必 須中止使用而進(jìn)行更換。此外，若事前未發(fā)現(xiàn)故障而直接用于治療的話，可能會(huì)導(dǎo)致不同程 度的血液滲漏。中空纖維膜的機(jī)械性損傷的原因根本在于其粗度和膜厚非常小，但與膜材料的聚 合物所固有的物性、和所得到的中空纖維膜所固有的物性也有很大關(guān)系。例如，作為中空纖 維膜所固有的機(jī)械物性，認(rèn)為斷裂強(qiáng)度和斷裂伸長(zhǎng)率的影響尤其大。血液處理用的多孔中 空纖維膜一方面背負(fù)著這樣容易產(chǎn)生機(jī)械性損傷的宿命，另一方面，從進(jìn)一步提高透過(guò)性、 或者減小束的直徑而更簡(jiǎn)潔地設(shè)計(jì)血液處理器的觀點(diǎn)出發(fā)，還要求盡可能減小膜厚。因此， 中空纖維膜的機(jī)械物性的提高也一直是技術(shù)上的重要課題。因此，著眼于在近年來(lái)的血液凈化用的高性能中空纖維膜、尤其是聚砜系的中空 纖維膜中涉及強(qiáng)度、伸長(zhǎng)率等機(jī)械物性的技術(shù)。例如，專利文獻(xiàn)3中記載了通過(guò)設(shè)置與致密 層連續(xù)的支持層從而提高膜的強(qiáng)度，專利文獻(xiàn)4中記載了非對(duì)稱膜的傾斜結(jié)構(gòu)對(duì)于精確的 分級(jí)性而言很重要；但它們只不過(guò)說(shuō)明了已經(jīng)普遍化的非對(duì)稱膜的基本結(jié)構(gòu)和特征。另外， 專利文獻(xiàn)5中記載了具有非對(duì)稱的傾斜結(jié)構(gòu)的膜厚35 55 μ m的中空纖維膜顯示出高強(qiáng) 度和高伸長(zhǎng)率。然而，該中空纖維膜是通過(guò)將添加有水的不穩(wěn)定的制膜原液在低溫凝固這 種特殊條件下進(jìn)行紡絲而得到的，分級(jí)性的程度和具體的膜結(jié)構(gòu)尚不明確。與此相對(duì)，也有若干更詳細(xì)地言及了中空纖維膜的強(qiáng)度、伸長(zhǎng)率與膜結(jié)構(gòu)的關(guān)系 的技術(shù)。首先作為比較宏觀的視點(diǎn)，專利文獻(xiàn)6中示出了中空纖維膜厚部的網(wǎng)格狀骨架，并 記載有該骨架為伴有聚乙烯基吡咯烷酮(親水化材料)被覆層的聚砜。另外，專利文獻(xiàn)7 中記載了因在紡出部正下方產(chǎn)生的壓載(ballast)效果所引起的微細(xì)結(jié)構(gòu)變化與伸長(zhǎng)率、 分級(jí)性的關(guān)系。這些中空纖維膜的強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率優(yōu)異，但都只不過(guò)示出了膜厚45 μ m的例 子，可認(rèn)為若進(jìn)行薄膜化則難以避免機(jī)械物性降低。與此相對(duì)，專利文獻(xiàn)8和9中記載了膜 厚35 μ m的所謂薄膜化聚砜系中空纖維膜。然而，它們均是從膜的孔隙率與強(qiáng)度的關(guān)系來(lái) 看形成均勻結(jié)構(gòu)的膜，而并非像非對(duì)稱膜那樣為充分考慮了擴(kuò)散性的膜結(jié)構(gòu)。另一方面，作為更微觀的分子水平下的視點(diǎn)，專利文獻(xiàn)10中記載了 通過(guò)紡絲張 力的優(yōu)化，使得聚合物之間的結(jié)合增強(qiáng)，因此即便以相同的孔隙率也可獲得機(jī)械物性更高 的膜；專利文獻(xiàn)11中記載了 若聚乙烯基吡咯烷酮插進(jìn)到聚砜顆粒之間，則會(huì)引起膜的強(qiáng) 度降低。這些中空纖維膜的強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率優(yōu)異，但都只不過(guò)示出了膜厚45 μ m的例子，可 認(rèn)為若進(jìn)行薄膜化則難以避免機(jī)械物性降低。另外，關(guān)于與膜結(jié)構(gòu)的關(guān)系，僅暗示了推定機(jī) 制，詳細(xì)內(nèi)容尚不明確。與此相對(duì)，專利文獻(xiàn)12和13中記載了膜厚35 μ m的所謂薄膜化聚 砜系中空纖維膜。然而，專利文獻(xiàn)12中雖然記載了若在致密的結(jié)構(gòu)中封入聚乙烯基吡咯烷 酮?jiǎng)t可保持藥品處理前后的伸長(zhǎng)率，但其為均勻結(jié)構(gòu)膜。另外，專利文獻(xiàn)13中記載了膜密 度、具體而言致密層與粗大層的厚度的比率等與膜的強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率相關(guān)，還記載了若聚乙
4烯基吡咯烷酮的含量較高，則膜的骨架較軟，對(duì)于確保伸長(zhǎng)率而言有利。然而，所得到的伸 長(zhǎng)率充其量為46. 3%，無(wú)法說(shuō)獲得了充分高的伸長(zhǎng)率。如上所述，作為親水化材料的聚乙烯 基吡咯烷酮對(duì)聚砜系中空纖維膜的強(qiáng)度、伸長(zhǎng)率帶來(lái)很大影響，因此從膜的機(jī)械物性的觀 點(diǎn)出發(fā)未必優(yōu)選。然而，用于使疏水性較高的聚砜適于血液處理時(shí)，由于各種原因適合將聚 乙烯基吡咯烷酮用于親水化材料中。這使聚砜系中空纖維膜的薄膜化變得更為困難。如上所述，在具備優(yōu)異分級(jí)性的聚砜系的中空纖維膜中，關(guān)于機(jī)械物性與具體的 膜結(jié)構(gòu)的關(guān)系，主要從孔隙率、密度、均勻結(jié)構(gòu)這些視點(diǎn)出發(fā)進(jìn)行了研究，但所得到的中空 纖維膜均不能令人滿意。作為膜結(jié)構(gòu)，除了上述視點(diǎn)之外，例如可列舉出原纖維結(jié)構(gòu)，已知 有言及膜表面的原纖維結(jié)構(gòu)與分級(jí)性的關(guān)系(專利文獻(xiàn)14)、膜表面的原纖維結(jié)構(gòu)與血液 適應(yīng)性的關(guān)系(專利文獻(xiàn)15)的技術(shù)。另外，還已知言及膜厚部的原纖維結(jié)構(gòu)的均勻性的 技術(shù)(專利文獻(xiàn)16)。然而，關(guān)于這種微細(xì)結(jié)構(gòu)對(duì)于機(jī)械物性的影響還一無(wú)所知。因此，作 為一個(gè)方向，期待通過(guò)新發(fā)現(xiàn)至今為止未受到關(guān)注的膜結(jié)構(gòu)因子與機(jī)械物性、分級(jí)性等的 關(guān)系從而不斷進(jìn)行改善。專利文獻(xiàn)1 日本特開(kāi)平4-300636號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本特開(kāi)平10-243999號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 日本特公平5-54373號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4 日本特開(kāi)2003-33432號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5 日本特開(kāi)2000-334281號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6 日本特開(kāi)2005-58906號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7 日本特開(kāi)2003-245524號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8 日本特開(kāi)平10-109023號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)9 日本特開(kāi)平9-154936號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)10 國(guó)際公開(kāi)98/52683號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)11 日本特開(kāi)2003-154240號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)12 日本特開(kāi)平10-216488號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)13 日本特開(kāi)2005-342139號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)14 國(guó)際公開(kāi)2005/46763號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)15 日本特開(kāi)2005-87350號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)16 日本特開(kāi)平10-118472號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明的目的在于提供一種血液處理用的多孔中空纖維膜，其即便為經(jīng)薄膜化的 聚砜系中空纖維膜，機(jī)械物性也較高，在制造工序、輸送中或在治療設(shè)備中操作時(shí)不易產(chǎn)生 機(jī)械性損傷，而且分級(jí)性優(yōu)異。用于解決問(wèn)題的方案本發(fā)明人等為了完成上述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在膜厚部的大部分 以網(wǎng)格狀存在的“原纖維”這種骨架，在機(jī)械物性中尤其是與伸長(zhǎng)率的關(guān)系方面承擔(dān)著重要 的作用。并且發(fā)現(xiàn)，通過(guò)規(guī)定原纖維的粗度與其分布這種以往未知的微米級(jí)的膜結(jié)構(gòu)因子，
5能夠解決上述課題，從而完成了本發(fā)明。即本發(fā)明涉及如下內(nèi)容。(1) 一種血液處理用多孔中空纖維膜，該血液處理用多孔中空纖維膜包含聚砜系 聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮，且具有孔徑從膜厚方向的內(nèi)側(cè)向外側(cè)擴(kuò)大的梯度多孔結(jié)構(gòu)， 其特征在于，該多孔結(jié)構(gòu)的膜厚為25 μ m以上且低于40 μ m,而且，總平均粗度為100 200 μ m的原纖維以膜厚方向的外側(cè)平均粗度(To)與內(nèi)側(cè)平均粗度(Ti)的比(To/Ti)在1 以上、2以下的方式配置而成。(2)根據(jù)上述(1)所述的血液處理用多孔中空纖維膜，其中，原纖維的總平均面密 度(ADav)為 2 60 根/μ m2。(3)根據(jù)上述(1)或(2)所述的血液處理用多孔中空纖維膜，其中，所述中空纖維 膜的透水量為5 450mL/m2/hr/mmHg。(4)根據(jù)上述(1) (3)中任一項(xiàng)所述的血液處理用多孔中空纖維膜，其中，聚砜 系聚合物為雙酚型聚砜。(5) 一種血液處理器，其通過(guò)如下方式制成將上述(1) (4)中任一項(xiàng)所述的多 孔中空纖維膜填充于筒狀容器中，其兩端部在用樹(shù)脂包埋后被加工成中空纖維膜的開(kāi)口端 部，然后在該兩端部裝填具有液體的導(dǎo)入或?qū)С鲇玫膰娮斓念^部帽。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，可提供一種血液處理用的多孔中空纖維膜，其即便為經(jīng)薄膜化的聚 砜系中空纖維膜，機(jī)械物性也較高，在制造工序和輸送中或在治療設(shè)備中操作時(shí)不易產(chǎn)生 機(jī)械性損傷，而且分級(jí)性優(yōu)異。尤其是本發(fā)明的血液處理用多孔中空纖維膜與以往相比，即 便為薄膜也具有足夠高的伸長(zhǎng)率，其結(jié)果是，對(duì)于例如因搖動(dòng)而產(chǎn)生的滲漏具有抑制效果。 這種新的膜結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的方向也會(huì)大大有助于今后的血液處理用多孔中空纖維膜的發(fā)展。


圖Ia是表示本發(fā)明中膜厚30 μ m以下的中空纖維膜切斷面的測(cè)定部位的模式圖。 圖中的粗框部表示拍攝部，空白部表示測(cè)量的區(qū)域帶。為了便于說(shuō)明，各片(cut)以縱向錯(cuò) 開(kāi)進(jìn)行表示。圖Ib是表示本發(fā)明中膜厚超過(guò)30 μ m的中空纖維膜切斷面的測(cè)定部位的模式圖。圖2是表示本發(fā)明的多孔結(jié)構(gòu)中的原纖維的模式圖。圖3是表示本發(fā)明的原纖維粗度的測(cè)定部位的模式圖。附圖標(biāo)記說(shuō)明1 第 1 片2 第 2 片3 第 3 片4 原纖維5 接合部6 孔7 原纖維粗度
具體實(shí)施例方式以下，對(duì)本發(fā)明的血液處理用多孔中空纖維膜進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明的血液處理用多孔中空纖維膜為在體外循環(huán)式的血液凈化療法中使用的 血液處理器的內(nèi)部以束狀填充的血液處理膜。作為血液處理器，例如，血液透析器、血液過(guò) 濾器、血液過(guò)濾透析器或它們的持續(xù)性用途、即持續(xù)式血液透析器、持續(xù)式血液過(guò)濾器、持續(xù) 式血液過(guò)濾透析器尤其適合。根據(jù)各種用途，確定血液處理膜的尺寸和分級(jí)性等詳細(xì)規(guī)格。作為膜材料，以疏水性的聚砜系聚合物為主體，需要在其中包含作為血液凈化膜 的親水化劑最廣泛使用的聚乙烯基吡咯烷酮。這是因?yàn)?，這樣一來(lái)，能根據(jù)用途精確控制分 級(jí)性，且成為具備后述微細(xì)的膜結(jié)構(gòu)的多孔中空纖維膜，另外，血液適應(yīng)性的優(yōu)化也容易進(jìn) 行。只要以該組成為基礎(chǔ)，則還可以包含甘油或聚乙二醇等第二親水化劑、或其他添加劑、 表面改性劑等。聚砜系聚合物(以下，PSf)為具有下述式(1)所示的重復(fù)單元的聚合物即雙酚型 聚砜(以下，Bis-PSf)、或具有下述式(2)所示的重復(fù)單元的聚合物即聚醚砜(以下，PES) 的總稱，作為中空纖維膜的原材料而被廣泛使用。(- φ -SO2- Φ -0- Φ -C (CH3) 2- Φ -0-) η(1)(-φ-802-φ-0-)η(2)其中φ表示苯環(huán)，η表示聚合物的重復(fù)度。式(1)的Bis-PSf例如由Solvay公 司以一 (商標(biāo))”的名稱、由BASF公司以“ O卜，、/一、乂 (商標(biāo))”的名稱而市 售，另外，式⑵的PES由住友化學(xué)工業(yè)以“7 S力工々(商標(biāo))”的名稱而市售，根據(jù) 聚合度等而存在若干種類，因此只要將它們加以適當(dāng)利用即可。聚乙烯基吡咯烷酮(以下，PVP)是指使N-乙烯基吡咯烷酮進(jìn)行乙烯基聚合而成的 水溶性的高分子化合物，作為親水化劑或孔形成劑而廣泛用于中空纖維膜的原材料中。PVP 由ISP公司以“7° 7 ^ F > (商標(biāo))”的名稱、另外由BASF公司以《，”(商標(biāo))”的 名稱分別市售有若干分子量的物質(zhì)，因此只要將它們加以適當(dāng)利用即可。膜結(jié)構(gòu)為多孔體，用掃描型電子顯微鏡以1000倍左右放大觀察膜厚部時(shí)，確認(rèn)到 由聚合物形成的網(wǎng)格狀的網(wǎng)絡(luò)、和除此以外的部分即大量的微孔幾乎存在于整體。其與以 該程度的放大倍率觀察不到微孔而基本上看起來(lái)一樣的所謂均勻膜不同。更具體而言，為 如下梯度多孔結(jié)構(gòu)在與長(zhǎng)度方向垂直的橫切面、即膜厚部中，多孔部的孔徑從中空部側(cè)即 內(nèi)側(cè)向外側(cè)緩緩擴(kuò)大。這種膜結(jié)構(gòu)中，內(nèi)側(cè)相對(duì)地成為致密層，最內(nèi)側(cè)成為支配分級(jí)性的 層。另一方面，相對(duì)地粗大的層專門為支持層，通過(guò)采取多孔部的孔徑緩慢擴(kuò)大的梯度結(jié) 構(gòu)，從而透析和過(guò)濾時(shí)物質(zhì)移動(dòng)更加順利，同時(shí)還有助于提高機(jī)械物性。另外，若存在直徑 為10 幾十μ m左右的大孔，則孔徑變化的連續(xù)性受損，因而優(yōu)選不包含大孔。本發(fā)明的血液處理用多孔中空纖維膜的膜厚需要在25 μ m以上且低于40 μ m。在 使用了 PSf的血液處理膜的情況下，該程度的膜厚是已知的，但已達(dá)到實(shí)用化的為雙酚型 的聚砜(Bis-PSf)，其為40 55 μ m左右，為了獲得薄膜化的優(yōu)點(diǎn)，若不使膜厚低于此則沒(méi) 有意義。另外，就PES而言，35 μ m左右已達(dá)到實(shí)用化，但該中空纖維膜存在機(jī)械物性、尤其 是強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率較低的缺點(diǎn)。根據(jù)本發(fā)明人等的見(jiàn)解，實(shí)測(cè)伸長(zhǎng)率不過(guò)僅為約30%。若膜 厚薄至低于25 μ m，則使用了 PSf的多孔中空纖維膜即便控制后述微細(xì)的膜結(jié)構(gòu)也難以獲 得規(guī)定的機(jī)械物性，制造工序中的操作性極端降低。而且，因水流等而產(chǎn)生機(jī)械性損傷的危
7險(xiǎn)性也升高，因而不優(yōu)選。尤其是在作為血液透析膜而重視分級(jí)性并獲得規(guī)定的機(jī)械物性 方面，更優(yōu)選膜厚低于30 μ m,尤其優(yōu)選膜厚低于35 μ m。本發(fā)明的血液處理用多孔中空纖維膜的特征在于，在上述那樣的梯度多孔結(jié)構(gòu) 中，除了為薄膜以外，具有在膜厚部的大部分以網(wǎng)格狀存在的“原纖維”這種骨架樣的結(jié)構(gòu) 部分。尤其是，在骨架樣的微細(xì)結(jié)構(gòu)部分中原纖維的粗度(T)很重要，膜厚部整體的平均值 即“總平均粗度(Tav) ”、和膜厚部的“外側(cè)平均粗度(To)相對(duì)于內(nèi)側(cè)平均粗度(Ti)的比 (To/Ti)”這兩點(diǎn)是特征所在。首先，對(duì)于原纖維的粗度，示出測(cè)定方法來(lái)進(jìn)行說(shuō)明。用水潤(rùn)濕對(duì)象中空纖維膜 后，在于-30°C下冷凍的狀態(tài)下與長(zhǎng)度方向略垂直地進(jìn)行切斷，從而獲得橫切面切斷試樣。 使用掃描型電子顯微鏡(本發(fā)明中使用日立制高分辨SEM-S4700)，以拍攝加速電壓10kV、 拍攝倍率10000倍的條件觀察所得到的橫切面切斷試樣。根據(jù)該條件，能夠觀察相當(dāng)于膜 厚部的寬15μπι的結(jié)構(gòu)。首先，對(duì)于膜厚為30μπι以下的中空纖維膜，將膜厚部的最內(nèi)側(cè) (中空部側(cè))與視野的邊緣重合，拍攝第1片。接著，將最外側(cè)與視野的邊緣重合，拍攝第2 片(參照?qǐng)Dla)。并且，對(duì)于膜厚超過(guò)30μπι的中空纖維膜，在確定膜厚方向的中心點(diǎn)后，使 視野的中央與該中心點(diǎn)重合，進(jìn)而拍攝第3片(參照?qǐng)Dlb)。這樣獲得的橫切面的各結(jié)構(gòu)照 片拍攝出構(gòu)成膜的聚合物以網(wǎng)格狀展開(kāi)并形成了許多孔的多孔結(jié)構(gòu)。觀察到區(qū)分各孔的聚 合物壁仿佛纖維狀，因此本發(fā)明中將該結(jié)構(gòu)部分稱為原纖維(參照?qǐng)D2)。如圖2所示，各原 纖維在由三個(gè)以上孔包圍的部分形成了原纖維之間的接合部，并且將膜厚部在三維方向展 開(kāi)。因此，本發(fā)明中所說(shuō)的原纖維與熔融紡絲法中通過(guò)高度拉伸在長(zhǎng)度方向上形成的原纖 維(也稱為層狀結(jié)構(gòu))不同，而且與濕式紡絲法中在中空纖維膜的內(nèi)表面上沿長(zhǎng)度方向形 成的原纖維也不同。本發(fā)明中定義的原纖維的粗度(T)是指在所述照片中觀察到的各原纖維的中央 部附近的粗度，即在相對(duì)于原纖維的長(zhǎng)度方向成90度的角度讀取的原纖維之間的接合部 與接合部之間寬度最窄的部分的粗度(參照?qǐng)D3)。原纖維的粗度可以手動(dòng)使用刻度尺從 打印出的照片中讀取，也可以在電腦畫面上使用圖像處理軟件進(jìn)行讀取。關(guān)于測(cè)定原纖維 的粗度的部位，在拍攝相當(dāng)于寬15ym的各膜結(jié)構(gòu)照片中，取相當(dāng)于膜厚方向的中央部寬 5μπι的區(qū)域帶，任意選擇100根該區(qū)域帶中的原纖維來(lái)測(cè)定粗度。對(duì)各結(jié)構(gòu)照片實(shí)施上述 測(cè)定，將測(cè)得的所有的原纖維粗度的平均值作為“總平均粗度(Tav) ”。另外，將膜厚部最外 層的視野中的原纖維粗度的平均值作為“外側(cè)平均粗度(To) ”，將最內(nèi)層的視野中的原纖維 的粗度的平均值作為“內(nèi)側(cè)平均粗度(Ti)”，求得“原纖維粗度的比(To/Ti) ”，以此作為表 示膜厚方向上的原纖維粗度的分布的指標(biāo)。另外，在本發(fā)明那樣的梯度結(jié)構(gòu)的中空纖維膜中，膜厚部的最內(nèi)側(cè)通常多形成有 具有2 3 μ m厚度的致密層。通常，這種致密層形成為聚合物顆粒密集起來(lái)而觀察不到本 發(fā)明中定義的原纖維的膜結(jié)構(gòu)，此時(shí)通過(guò)將從膜厚方向的最內(nèi)側(cè)起5μπι的線作為起點(diǎn)，從 而將顆粒密集的部分從原纖維的粗度測(cè)定區(qū)域中排除。本發(fā)明人等對(duì)于迄今為止未受到關(guān)注的多孔結(jié)構(gòu)中的原纖維的粗度進(jìn)行了詳細(xì) 地研究，結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)通過(guò)使總平均粗度(Tav)在特定的范圍、和將這種原纖維以膜厚方 向的外側(cè)平均粗度(To)與內(nèi)側(cè)平均粗度(Ti)的比(To/Ti)為特定的比率的方式配置于 膜厚部這樣的精確的膜結(jié)構(gòu)控制，能夠控制中空纖維膜的機(jī)械物性中尤其是伸長(zhǎng)率和分級(jí)性。首先，對(duì)伸長(zhǎng)率的控制進(jìn)行說(shuō)明。本發(fā)明中所說(shuō)的伸長(zhǎng)率是指向膜的長(zhǎng)度方向的 拉伸強(qiáng)度試驗(yàn)中的斷裂伸長(zhǎng)率。由于中空纖維膜不能直接用于血液處理，因而將幾千 幾 萬(wàn)根左右集束后插入到筒狀容器中，然后用樹(shù)脂將兩端密封，組裝到組件(血液處理器) 中，典型的情況是填充水溶液而制成濕型血液處理器后進(jìn)行滅菌。此時(shí)，若中空纖維膜的機(jī) 械物性較低，則組件制造工序中會(huì)發(fā)生變形、或者填充時(shí)或搬運(yùn)時(shí)因填充水的運(yùn)動(dòng)(搖動(dòng)) 而受到損傷的可能性提高。另外，在治療設(shè)備中使用前進(jìn)行的洗滌操作或再利用時(shí)的洗滌 工序中，可能會(huì)受到高水流 高水壓的影響，因而無(wú)論是濕型或干型均可能會(huì)因水而產(chǎn)生機(jī) 械性損傷。若將該狀態(tài)的中空纖維膜用于透析療法中，則可能會(huì)誘發(fā)血液不同程度地從中 空纖維中滲漏。水導(dǎo)致的中空纖維膜的機(jī)械性損傷被認(rèn)為主要與機(jī)械物性中的強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率有 關(guān)，但本發(fā)明人等進(jìn)行了詳細(xì)研究，結(jié)果令人意外的是即便僅提高伸長(zhǎng)率也能夠抑制機(jī)械 性損傷。并且，查明了多孔中空纖維膜的原纖維粗度尤其有助于該伸長(zhǎng)率的提高，獲知若使 原纖維的總平均粗度(Tav)為100 μ m以上，則即便為25 μ m以上且低于40 μ m這種PSf的 薄膜，也能夠充分抑制水導(dǎo)致的中空纖維膜的機(jī)械性損傷。即，即便是這種薄膜，也能充分 確保伸長(zhǎng)率為50%以上。若使總平均粗度(Tav)細(xì)至低于lOOnm，則存在難以獲得充分的 伸長(zhǎng)率的傾向，由于較大的沖擊而產(chǎn)生機(jī)械性損傷的傾向提高。更優(yōu)選為IlOnm以上。該 機(jī)制雖然是屬于推測(cè)，認(rèn)為或許是由于纖維狀的原纖維呈現(xiàn)出光滑的鼓型形狀，而且疏水 性的堅(jiān)固的PSf與親水性的柔軟的PVP這種混合組成相互作用，膜局部地伸縮從而吸收變 形應(yīng)力，避免了機(jī)械性破損。如上所述，加粗原纖維從確保伸長(zhǎng)率的觀點(diǎn)來(lái)看是很重要的，另一方面，還獲知在 與白蛋白透過(guò)率的關(guān)系中加粗原纖維是存在界限的。即，發(fā)現(xiàn)總平均粗度(Tav)越小則白 蛋白的漏出量越少，進(jìn)一步深入研究，結(jié)果獲知，若使原纖維的總平均粗度(Tav)在200nm 以下，則能夠?qū)椎鞍椎穆┏隽恳种圃诓粫?huì)引起營(yíng)養(yǎng)不良的程度。更優(yōu)選為ISOnm以下。 該推定機(jī)制將在后面敘述，基于以上原因，需要使原纖維的總平均粗度(Tav)為IOOnm以上 200nm以下。并且，若這種原纖維構(gòu)成多孔結(jié)構(gòu)，則雖然為薄膜但機(jī)械物性(尤其是伸長(zhǎng)率) 優(yōu)異，而且可獲得抑制白蛋白漏出的效果，所述白蛋白的漏出構(gòu)成分級(jí)性的一部分。更令人吃驚的是，獲知原纖維中不僅是其平均粗度(Tav)，膜厚部中的粗度的分布 也與分級(jí)性相關(guān)。即，發(fā)現(xiàn)膜厚方向的外側(cè)平均粗度(To)與內(nèi)側(cè)平均粗度(Ti)的比(To/ Ti)越小，則分級(jí)性越高。本發(fā)明中所說(shuō)的分級(jí)性是指β 2_微球蛋白的除去指數(shù)(清除率) 與白蛋白的損失指數(shù)(漏出量)之比。關(guān)于血液透析膜等的分級(jí)性，多討論應(yīng)從血中除去 的β 2-微球蛋白與應(yīng)留在血中的白蛋白的透過(guò)率比，但就高性能化不斷發(fā)展的PSf中空纖 維而言，數(shù)值已經(jīng)到極限了，難以發(fā)現(xiàn)差異。另外，在本發(fā)明那樣的薄膜中，膜固有的擴(kuò)散 性也有助于β 2-微球蛋白的除去(例如，參照J(rèn)apanese Society of High Performance Membrane for BloodPurification 編《透析叉夕’義 7 Q 為 Q /、4 /、° 7 才一 > ^ 乂 > 7··卟 > (用于透析人員的高性能膜)》，東京醫(yī)學(xué)社(1990)，p. 139)。因此，將β2-微球蛋白的 清除率與白蛋白的漏出量之比作為分級(jí)性的指標(biāo)，成為準(zhǔn)確評(píng)價(jià)分級(jí)性極其優(yōu)異的中空纖 維膜的指標(biāo)。本發(fā)明人等進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，為了在臨床上發(fā)揮優(yōu)異的分級(jí)性，前述的
9總平均粗度的原纖維需要以內(nèi)外粗度比(To/Ti)在2以下的方式配置于膜厚部中。并且，若 各原纖維以該方式進(jìn)行配置而構(gòu)成薄膜的多孔結(jié)構(gòu)的話，則可獲得優(yōu)異的分級(jí)性。若內(nèi)外 粗度比超過(guò)2，則本發(fā)明中所說(shuō)的分級(jí)性的指標(biāo)變成低于100的低值，作為血液處理用途， 分級(jí)性不充分。更優(yōu)選的是內(nèi)外粗度比(To/Ti)為1.8以下，從均勻性的觀點(diǎn)來(lái)看最優(yōu)選 為1。作為制造方法，在設(shè)置了氣隙(air gap)的干濕式紡絲中，只是使用凝固性的中空內(nèi) 液和外部凝固浴進(jìn)行制膜，則僅靠控制凝固性來(lái)使內(nèi)外粗度比(To/Ti)低于1是極其困難 的。以上所述的原纖維的總平均粗度(Tav)和內(nèi)外的粗度比(To/Ti)與白蛋白透過(guò)率 (漏出量)和分級(jí)性相關(guān)的原因還未確定，但認(rèn)為是基于以下的原理。首先，眾所周知白蛋白具有負(fù)性電荷。因此，若大量的白蛋白吸附于膜厚部的原纖 維上，則原纖維自身帶有很強(qiáng)的負(fù)性電荷，對(duì)于要新透過(guò)的白蛋白產(chǎn)生電荷排斥阻力。并 且，原纖維的總平均粗度(Tav)較小意味著，增大白蛋白所吸附的表面積乃至電荷排斥密 度，為能夠有效抑制白蛋白漏出的結(jié)構(gòu)。另外，原纖維為某一定水平的總平均粗度(Tav)、且內(nèi)外的粗度比(To/Ti)較小意 味著，較高地保持了膜厚部整體的電荷排斥密度，其結(jié)果，成為膜厚部整體有效發(fā)揮抑制白 蛋白透過(guò)作用的優(yōu)選的結(jié)構(gòu)。相反地，內(nèi)外的粗度比(To/Ti)較大是指膜外層部的電荷排 斥密度降低，無(wú)法期待白蛋白的漏出抑制作用。進(jìn)而從流體力學(xué)的觀點(diǎn)出發(fā)，若原纖維粗度 (T)大、即總平均粗度(Tav)和/或外側(cè)平均粗度(To)大，則透過(guò)膜的液體的渦流發(fā)達(dá)，白 蛋白在原纖維上的吸附被阻礙，其結(jié)果，難以形成有效的電荷排斥層，對(duì)于抑制白蛋白漏出 不利。以上的作用為作為荷電蛋白質(zhì)的白蛋白所特有的作用，對(duì)于以β2-微球蛋白為代表 的除去對(duì)象的低分子量蛋白質(zhì)不發(fā)揮透過(guò)抑制作用。因此，總平均粗度(Tav)小、且內(nèi)外的 粗度比(To/Ti)小的膜結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是通過(guò)專門的白蛋白的精確截留(sharp cut)而顯示 出優(yōu)異的分級(jí)性。另一方面，關(guān)于β2_微球蛋白的透過(guò)行為，考慮如下。原纖維為某一定水平的總 平均粗度(Tav)、且內(nèi)外的粗度比(To/Ti)較大意味著，內(nèi)側(cè)平均粗度(Ti)過(guò)小，即最內(nèi)層 部存在很多小孔。在小孔中液流容易滯留，其結(jié)果，β 2_微球蛋白等除去對(duì)象的低分子量蛋 白質(zhì)也以高濃度滯留。在本發(fā)明那樣的高通量膜中，被認(rèn)為擴(kuò)散作用也對(duì)β2-微球蛋白這 樣的低分子量蛋白質(zhì)發(fā)揮作用，但若形成與如上所述液膜阻力極度發(fā)達(dá)的情況相當(dāng)?shù)奈⒓?xì) 結(jié)構(gòu)的話，則很可能會(huì)大幅阻礙β 2-微球蛋白的擴(kuò)散除去。換言之，可認(rèn)為內(nèi)外的粗度比 (To/Ti)較大的膜，專門成為低分子蛋白質(zhì)的透過(guò)障礙，對(duì)于分級(jí)性發(fā)揮不利的作用。迄今為止的膜性能提高主要著眼于透過(guò)率的提高，作為其結(jié)論，目標(biāo)在于擴(kuò)大梯 度結(jié)構(gòu)。在膜的開(kāi)孔技術(shù)尚未成熟、低通量 中通量膜為主流的時(shí)代，無(wú)法產(chǎn)生白蛋白的過(guò) 量漏出，因而該設(shè)計(jì)思想決沒(méi)有錯(cuò)。然而，目前高通量膜成為主流，白蛋白的漏出已成為臨 床上成為問(wèn)題的地步，期待構(gòu)建新的設(shè)計(jì)思想。本發(fā)明的血液處理用多孔中空纖維膜是著 眼于一直被認(rèn)為不會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)的透過(guò)特性造成較大影響的膜厚部的原纖維結(jié)構(gòu)的控制而 產(chǎn)生的，為了今后的血液處理用多孔中空纖維膜的發(fā)展，提出了新的設(shè)計(jì)思想。本發(fā)明的血液凈化用多孔中空纖維膜雖為薄膜但也能發(fā)揮較高的機(jī)械物性，而且 為包含PSf和PVP的梯度多孔結(jié)構(gòu)，需要特定的膜厚特征、和特定的原纖維粗度和內(nèi)外的粗 度比，為了形成更優(yōu)選的方式，進(jìn)而還可以附加如下特征。
10
第一方面為中空纖維膜的透水量。在填充于血液處理器中使用時(shí)，一方面為了以 最低限度除去血液中的水分，另一方面為了阻止透析液中的內(nèi)毒素向血液側(cè)侵入，可以將 中空纖維膜的透水量設(shè)定為5 450mL/m7hr/mmHg。該程度能夠抑制白蛋白的漏出量為較 低并除去β2_微球蛋白，尤其是為了提高β2_微球蛋白的透過(guò)性并使分級(jí)性達(dá)到最大限 度，更優(yōu)選將中空纖維的透水量設(shè)定為120 450mL/m2/hr/mmHg。第二方面為原纖維的總平均面密度(ADav)，換言之膜厚部的每單位面積的原纖維 根數(shù)。原纖維的總平均面密度(ADav)在提高原纖維的總平均粗度或內(nèi)外的粗度比帶來(lái)的 作用效果方面，是優(yōu)選的因素。若總平均面密度(ADav)極端降低，則作為中空纖維膜的強(qiáng) 度明顯存在不足，相反地，若過(guò)高的話，則導(dǎo)致膜整體致密化。極端的致密化不僅會(huì)損害梯 度多孔結(jié)構(gòu)的優(yōu)點(diǎn)，而且中空纖維膜的剛性增大，還可能破壞與伸長(zhǎng)率的平衡。因此，在總 平均粗度為100 200nm時(shí)，優(yōu)選將原纖維的總平均面密度(ADav)設(shè)定為2 60根/ μ m2， 更優(yōu)選設(shè)定為5 30根/μ m2。總平均面密度(ADav)的測(cè)定與原纖維的總平均粗度(Tav)的測(cè)定方法同樣實(shí)施。 即，在結(jié)構(gòu)照片的總平均粗度(Tav)的測(cè)定區(qū)域中，代替任意的100根的粗度而計(jì)算總根 數(shù)。將其對(duì)各結(jié)構(gòu)照片進(jìn)行總計(jì)，將其除以測(cè)定區(qū)域的總面積，作為總平均面密度(ADav)。另外，電子顯微鏡在焦深的范圍內(nèi)能夠描繪深度，因而可能會(huì)在某個(gè)孔的深處觀 察到別的原纖維。該深度在本條件下不到約1 μ m,因而方便起見(jiàn)視為同一平面，本發(fā)明中這 樣觀察到的原纖維也計(jì)算在內(nèi)。另外，由于結(jié)構(gòu)照片為中空纖維膜的切斷面，因而僅清楚地 觀察到切斷面沿大致二維方向伸展的原纖維，Z軸方向的原纖維或者在視野的背側(cè)、或者在 視野側(cè)被切斷，因而不能計(jì)算在內(nèi)。然而，由于是幾乎隨機(jī)地進(jìn)行三維展開(kāi)，因而計(jì)算其中 的二維部分具有充分的統(tǒng)計(jì)意義。接著，對(duì)本發(fā)明的血液處理用多孔中空纖維膜的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。制膜原液可以通過(guò)將PSf和PVP溶解于共同溶劑中來(lái)進(jìn)行調(diào)制。作為共同溶劑， 例如，可列舉出二甲基乙酰胺(以下，DMAc)、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基甲 酰胺、環(huán)丁砜、二噁烷等溶劑，或者由上述2種以上的混合液構(gòu)成的溶劑。制膜原液中可以 添加水等添加物，但水分具有損害制膜原液的穩(wěn)定性的傾向，因而優(yōu)選盡可能不添加。本發(fā)明中，如前所述需要某種水平以上的伸長(zhǎng)率。關(guān)于這點(diǎn)，作為PSf所固有的特 性，與PES相比Bis-PSf更優(yōu)異，因而特別優(yōu)選Bis-PSf。另一方面，為了緩和PSf的疏水性、并對(duì)膜賦予血液適應(yīng)性，還含有親水化劑。作 為能夠用于血液處理用的中空纖維膜的親水化劑，已知有PVP、聚乙二醇、2-甲基丙烯酰氧 乙基磷酰膽堿(MPC)、聚二醇單酯、淀粉及其衍生物、羧甲基纖維素、醋酸纖維素等水溶性纖 維素衍生物或它們的組合，若使用與PSf的親和性較低的親水化劑，則會(huì)使血液處理內(nèi)部 存在微小的缺陷，其結(jié)果導(dǎo)致伸長(zhǎng)率的降低，因而不優(yōu)選。另外即便親和性高，若親水化能 力較低的話，則需要使用大量的親水化劑，仍然會(huì)導(dǎo)致伸長(zhǎng)率的降低。因此，為了獲得本發(fā) 明的中空纖維膜，必須為兼具與P Sf的高親和性和高親水化能力的親水化劑，作為兼具這 些性質(zhì)的親水化劑需要使用PVP。其中，作為親水化劑使用的PVP的分子量較低時(shí)，構(gòu)成中空纖維膜的原纖維存在 變細(xì)的傾向，其結(jié)果導(dǎo)致中空纖維膜的拉伸伸長(zhǎng)率降低。在本發(fā)明的多孔中空纖維膜中，為 了將原纖維的總平均粗度控制在IOOnm以上200nm以下，優(yōu)選使用分子量較高的PVP，通常優(yōu)選使用重均分子量在100萬(wàn)附近的K80 K90級(jí)。制膜原液中的PSf濃度只要在能夠制膜、且所得到的膜具有作為透過(guò)膜的性能那 樣的濃度范圍內(nèi)，則沒(méi)有特別的限制，為5 35重量％，優(yōu)選為10 30重量％。在實(shí)現(xiàn)高 透水性能的情況下，聚合物濃度較低為佳，優(yōu)選為10 25重量％。調(diào)整PVP濃度，使得PVP 相對(duì)于PSf的混和比率為27重量％以下，優(yōu)選為18 27重量％，進(jìn)一步優(yōu)選為20 27 重量％。若PVP相對(duì)于PSf的混和比率超過(guò)27重量％，則溶出量具有增加的傾向，另外若 低于18重量％，則膜內(nèi)表面的PVP濃度降低，觀察到患者的血液中白細(xì)胞濃度急劇降低的 白細(xì)胞減少癥狀，因此不優(yōu)選。接著，使用管孔(tube-in-orifice)型的噴絲頭，由該噴絲頭的孔向空中吐出制 膜原液，同時(shí)由管向空中吐出用于凝固該制膜原液的中空內(nèi)液。中空內(nèi)液可以使用水或以 水為主體的凝固液，通常優(yōu)選使用在制膜原液中所使用的溶劑與水的混合溶液。例如，使用 20 60重量％的DMAc水溶液等。此時(shí)，通過(guò)調(diào)整原液吐出量和中空內(nèi)液吐出量，可以將中 空纖維膜的內(nèi)徑和膜厚調(diào)整到所期望的值。中空纖維膜的內(nèi)徑在血液處理用途中為170 250 μ m即可，優(yōu)選為180 200 μ m。若膜厚過(guò)厚，則作為透過(guò)膜的物質(zhì)移動(dòng)阻力較大，擴(kuò)散 除去低分子量物質(zhì)的效率降低。因此本發(fā)明的中空纖維膜的膜厚需要低于40 μ m。與中空內(nèi)液一起從噴絲頭吐出的制膜原液在氣隙部移行，導(dǎo)入到設(shè)置于噴絲頭下 部的以水為主體的凝固浴中，浸漬一定時(shí)間，完成凝固。即所謂的干濕式紡絲法。氣隙是指 噴絲頭與凝固浴之間的空間。制膜原液通過(guò)同時(shí)從噴絲頭吐出的中空內(nèi)液中的不良溶劑成 分而由內(nèi)表面?zhèn)乳_(kāi)始凝固，并且在氣隙部移行期間該凝固向外側(cè)進(jìn)行。從中空內(nèi)液側(cè)供給 的不良溶劑主要通過(guò)擴(kuò)散而向制膜原液中滲透，并形成中空纖維膜的結(jié)構(gòu)，隨著向外側(cè)移 動(dòng)，不良溶劑的濃度逐漸變稀。因此，相對(duì)地外表面?zhèn)鹊哪趟俣扰c內(nèi)表面?zhèn)认啾染徛剡M(jìn) 行。若在氣隙部的移行時(shí)間變長(zhǎng)，則這種外表面?zhèn)染徛M(jìn)行的凝固繼續(xù)進(jìn)行，原纖維結(jié)構(gòu)較 粗地成長(zhǎng)。相反地，若在氣隙部的移行時(shí)間變短，則由中空內(nèi)液側(cè)供給的不良溶劑還未充分 擴(kuò)散至外表面?zhèn)染椭苯颖唤n到凝固浴中，未凝固的外表面?zhèn)扔捎谝圆涣既軇┘此疄橹黧w 的凝固浴液體而急劇發(fā)生凝固，抑制了孔的形成，其結(jié)果外表面?zhèn)鹊脑w維的結(jié)構(gòu)也較粗。本發(fā)明中，尤其是在膜厚部中，以外側(cè)平均粗度(To)與內(nèi)側(cè)平均粗度(Ti)的比 (To/Ti)為2以下的方式來(lái)配置原纖維是很重要的，發(fā)現(xiàn)為了實(shí)現(xiàn)這種膜結(jié)構(gòu)，優(yōu)選根據(jù)以 下的式(3)所示的關(guān)系式來(lái)控制氣隙長(zhǎng)、紡絲速度和中空纖維膜厚。-0. 18 彡 H/V-M/46. 6 彡 0. 18式(3)其中，H為氣隙長(zhǎng)(m)，V為紡絲速度(m/秒)，M為中空纖維膜厚(μ m)。H/V表示在氣隙部的移行時(shí)間，Μ/46. 6表示中空內(nèi)液的滲透速度。H/V-M/46. 6表 示在氣隙部的制膜原液的凝固平衡，是配置上述那樣的原纖維的關(guān)系式。在式(3)中若取 大于0. 18的值時(shí)有如下情況紡絲速度較慢，在氣隙部的移行時(shí)間變長(zhǎng)，進(jìn)行緩慢的凝固， 原纖維結(jié)構(gòu)變粗；或者膜厚較薄，中空內(nèi)液的滲透較快進(jìn)行，原纖維結(jié)構(gòu)變粗。另一方面，若 取小于-0. 18的值時(shí)有如下情況氣隙長(zhǎng)較短，氣隙部移行時(shí)間較短，瞬時(shí)被浸漬于凝固浴 中，外表面?zhèn)鹊脑w維結(jié)構(gòu)變粗；或者膜厚較厚，由中空內(nèi)液側(cè)供給的不良溶劑還未充分?jǐn)U 散至外表面?zhèn)染椭苯颖唤n到凝固浴中，原纖維的結(jié)構(gòu)變粗。若制膜原液種類和吐出量一定，則原纖維根數(shù)與原纖維粗度顯示出負(fù)相關(guān)。若原 纖維結(jié)構(gòu)變粗，則根數(shù)顯示出減少的傾向。
結(jié)束了在凝固浴中的浸漬后的中空纖維膜，接著利用熱水等進(jìn)行洗滌，從而除去 殘留在中空纖維膜上的溶劑，然后連續(xù)地導(dǎo)入干燥機(jī)內(nèi)，利用熱風(fēng)等進(jìn)行干燥，可以獲得中 空纖維膜。在不切斷中空纖維膜而連續(xù)干燥的情況下，當(dāng)然干燥由中空纖維膜的外表面開(kāi) 始進(jìn)行，與內(nèi)表面?zhèn)认啾瘸惺芨鼜?qiáng)的熱歷程。利用該原理，能夠僅使膜厚方向外側(cè)的原纖維 特異性收縮，從而將粗度調(diào)整得更細(xì)。此時(shí)，用于干燥的熱風(fēng)的溫度優(yōu)選為150°C至180°C 的范圍內(nèi)。然而，在這樣的高溫下，需要防止中空纖維膜整體的原纖維的收縮和軟化，必須 以短時(shí)間快速干燥。優(yōu)選在60秒以內(nèi)結(jié)束干燥，從而通過(guò)收縮能夠調(diào)整外表面?zhèn)鹊脑w維 的粗度。此時(shí)，從干燥效率的觀點(diǎn)出發(fā)，以與中空纖維膜的移動(dòng)方向?yàn)槟媪鞯姆绞教峁犸L(fēng) 是有效的，但為了控制本發(fā)明那樣的微細(xì)的原纖維結(jié)構(gòu)，從緩和急劇收縮的目的出發(fā)，優(yōu)選 交替提供逆流和并流。不僅是紡出部，通過(guò)并用這種干燥方法也可以控制原纖維的粗度，由 此，能夠控制總平均粗度和內(nèi)外粗度比這兩者。經(jīng)過(guò)以上工序而獲得的血液處理用多孔中空纖維膜，以調(diào)整了長(zhǎng)度和根數(shù)以形成 所期望的膜面積而成的束的形式被供到組件制造工序中。在該工序中，被填充于側(cè)面的兩 端部附近具有2根噴嘴(透析液的入口和出口噴嘴)的筒狀容器中，且兩端部用聚氨酯樹(shù) 脂包埋。通過(guò)人工或機(jī)械進(jìn)行這些操作時(shí)，對(duì)中空纖維膜施加了巨大的拉伸·彎曲·壓縮 作用，特別容易導(dǎo)致束外周附近的中空纖維膜的機(jī)械性損傷。為了吸收這些機(jī)械性的變形、 且緩和應(yīng)力，需要一定程度以上的伸長(zhǎng)率，本發(fā)明的多孔中空纖維膜通過(guò)原材料的選擇和 膜結(jié)構(gòu)(原纖維粗度、分布)的優(yōu)化而確保了充分的伸長(zhǎng)率，這些已經(jīng)進(jìn)行了說(shuō)明。接著，將固化后的聚氨酯部分切斷，加工成中空纖維膜開(kāi)口的端部。在該兩端部裝 填具有液體導(dǎo)入(導(dǎo)出)用的噴嘴(血液側(cè)噴嘴)的頭部帽，組裝成血液處理器的形狀。接 著，經(jīng)由放射線滅菌或電子射線滅菌等而制成血液處理器。[實(shí)施例]以下示出實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說(shuō)明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限制。首先， 對(duì)中空纖維膜或血液處理器的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行說(shuō)明。[中空纖維膜的伸長(zhǎng)率]在室溫20 25°C、濕度55 60RH%的室內(nèi)，使用夾盤將1根經(jīng)干燥的20cm的中 空纖維膜固定在拉伸試驗(yàn)機(jī)(島津制作所制，EZ Test series)的測(cè)定部。以30cm/分鐘 的速度拉伸，將斷裂時(shí)的伸長(zhǎng)除以測(cè)定前的中空纖維膜的長(zhǎng)度20cm再乘以100，將所得到 的值作為伸長(zhǎng)率(％)。[中空纖維膜的耐沖擊性(滲漏試驗(yàn))]作為假設(shè)血液處理器搬運(yùn)時(shí)的搖動(dòng)的試驗(yàn)，通過(guò)全部噴嘴安裝有聚丙烯制硬質(zhì)塞 的血液處理器來(lái)實(shí)施落下試驗(yàn)。以塞嚴(yán)血液側(cè)的狀態(tài)向中空外部(非血液側(cè))填充水，再次 塞嚴(yán)后，在使兩頭部為上下方向的狀態(tài)下，使其從75cm高處落下，由此施加沖擊。落下后進(jìn) 行中空纖維膜的滲漏試驗(yàn)，并重復(fù)落下 滲漏試驗(yàn)直至產(chǎn)生滲漏或者總次數(shù)達(dá)到10次。在 該條件下，中空內(nèi)部未被能夠形成緩沖的水充滿，由于落下時(shí)的水的搖動(dòng)，膜更容易損傷， 因此相當(dāng)于假設(shè)激烈搖動(dòng)的苛刻試驗(yàn)。關(guān)于中空纖維膜的滲漏試驗(yàn)，向上述血液處理器中填充水，以筒狀容器的2個(gè)噴 嘴朝上固定的狀態(tài)而將這些噴嘴打開(kāi)，進(jìn)而由一側(cè)頭部的噴嘴以0. 15MPa的壓縮空氣進(jìn)行 加壓(此時(shí)，另一側(cè)的頭部噴嘴關(guān)閉)。觀察30秒鐘，將期間無(wú)空氣滲漏到容器中的狀態(tài)判斷為無(wú)滲漏，將存在空氣滲漏的狀態(tài)判斷為有滲漏(NG)。[中空纖維膜的透水量]對(duì)中空纖維膜進(jìn)行取樣，制作有效長(zhǎng)度18cm的小型組件，中空纖維膜可以為 濕潤(rùn)狀態(tài)也可以為干燥狀態(tài)。所制作的小型組件在測(cè)定前的1小時(shí)浸漬于溫度調(diào)節(jié)為 37士0. 5°C的純水中。使溫度調(diào)節(jié)為37士0. 5°C的純水通過(guò)，同時(shí)在膜間壓力差200mmHg下 測(cè)定透過(guò)中空纖維膜的水量。[血液處理器在牛血漿體系中的透過(guò)性能]使用牛血漿進(jìn)行清除率測(cè)定，依據(jù)日本透析醫(yī)學(xué)會(huì)制定的血液凈化器的性能評(píng)價(jià) 法(佐藤威等透析會(huì)志1996年29卷pl231 1245，川口良人等透析會(huì)志1999年32卷 ρ 1465 1469)，以血液側(cè)入口流量QBin = 200mL/分鐘、透析液側(cè)入口流量QDin = 500mL/ 分鐘、濾液流量QF= IOmL/分鐘/m2來(lái)測(cè)定尿素和β2_微球蛋白的清除率。關(guān)于白蛋白漏出量，以QBin = 200mL/分鐘、QDin = 500mL/分鐘、QF = OmL/分 鐘的條件，在血液側(cè)循環(huán)總蛋白濃度6. 5士0. 5g/dL的牛血漿2L，同時(shí)在透析液側(cè)循環(huán)透析 液5L，采集循環(huán)1小時(shí)后的透析液。通過(guò)CBB法(PIERCE公司制CoomassiePlus Protein Assay Reagent)分析透析液中的白蛋白濃度，將1小時(shí)循環(huán)中漏出到透析液中的白蛋白量 作為白蛋白漏出量。實(shí)施例1制作由Bis-PSf (Solvay 公司制，P-1700) 17 重量份、PVP(ISP 公司制，K_90)4 重量 份、DMAc (矢ν夕‘化學(xué)，試劑特級(jí))79重量份構(gòu)成的制膜原液。中空內(nèi)液使用DMAC60重量％ 水溶液，從縫寬50 μ m的噴絲頭吐出。此時(shí)，吐出時(shí)的制膜原液的溫度為40°C。使吐出的原 液經(jīng)過(guò)用罩覆蓋的落下部而浸漬到由水形成的60°C的凝固浴中，使其凝固。此時(shí)，使氣隙長(zhǎng) 為400mm，紡絲速度為30m/分鐘。進(jìn)行水洗、干燥，得到血液處理膜。其中干燥溫度為160°C， 干燥時(shí)間為100秒，調(diào)整制膜原液、中空內(nèi)液的吐出量使得干燥后的膜厚為35μπκ內(nèi)徑為 185 μ m(以下的實(shí)施例、比較例也同樣地調(diào)整膜厚、內(nèi)徑)。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = 0. 05。由所得到的中空纖維膜組裝有效膜面積1. 5m2的血液處理器(人工腎臟)。以下的實(shí)施例和比較例中，一并將得到的中空纖維膜的膜厚、Tav、Ti、To、To/Ti、 ADav、伸長(zhǎng)率、尿素清除率(Urea CL)、β 2-微球蛋白清除率(β 2MG CL)、白蛋白漏出量(Alb 漏出量)、透水量示于表1中。實(shí)施總次數(shù)10次的耐沖擊性試驗(yàn)，但未觀察到滲漏。實(shí)施例2除了中空內(nèi)液使用DMAC50重量％水溶液以外，實(shí)施與實(shí)施例1同樣的方法。在該 紡絲條件下，H/V-T/4 = 0. 06。實(shí)施總次數(shù)10次的耐沖擊性試驗(yàn)，但未觀察到滲漏。實(shí)施例3中空內(nèi)液使用0獻(xiàn)020重量％水溶液，調(diào)整制膜原液、中空內(nèi)液的吐出量使得干燥 后的膜厚為40 μ m、內(nèi)徑為185 μ m,除此之外實(shí)施與實(shí)施例1同樣的方法。在該紡絲條件下， H/V-T/4 = -0. 05。實(shí)施總次數(shù)10次的耐沖擊性試驗(yàn)，但未觀察到滲漏。實(shí)施例4中空內(nèi)液使用DMAC50重量％水溶液，使氣隙長(zhǎng)為200mm、紡絲速度為2Im/分鐘，除 此之外實(shí)施與實(shí)施例1同樣的方法。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = -0. 17。實(shí)施例5
中空內(nèi)液使用DMAC 50重量％水溶液，使氣隙長(zhǎng)為600mm、紡絲速度為39m/分鐘， 除此之外實(shí)施與實(shí)施例1同樣的方法。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = 0. 17。實(shí)施例6中空內(nèi)液使用DMAC 50重量％水溶液，使氣隙長(zhǎng)為200mm、紡絲速度為25m/分鐘， 調(diào)整制膜原液、中空內(nèi)液的吐出量使得干燥后的膜厚為25 μ m、內(nèi)徑為185 μ m,除此之外實(shí) 施與實(shí)施例1同樣的方法。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = -0. 05。實(shí)施例7制作由PES(住友化學(xué)公司制，^ S力二夕七A 4800P) 17重量份、PVP(ISP公司 制，K-90)4重量份、DMAc(矢ν夕‘化學(xué)，試劑特級(jí))79重量份構(gòu)成的制膜原液。中空內(nèi)液使 用DMAC30重量％水溶液，從縫寬50 μ m的噴絲頭吐出。此時(shí)，吐出時(shí)的制膜原液的溫度為 40°C。使吐出的原液經(jīng)過(guò)用罩覆蓋的落下部而浸漬到由水形成的60°C的凝固浴中，使其凝 固。此時(shí)，使氣隙長(zhǎng)為400mm，紡絲速度為30m/分鐘。進(jìn)行水洗、干燥，得到血液處理膜。其 中干燥溫度為160°C，干燥時(shí)間為100秒，調(diào)整制膜原液、中空內(nèi)液的吐出量使得干燥后的 膜厚為35 μ m、內(nèi)徑為185 μ m。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = 0. 04。由所得到的中空纖維膜 組裝有效膜面積1. 5m2的血液處理器(人工腎臟)。[比較例1]中空內(nèi)液使用DMAC50重量％水溶液，使紡絲速度為25m/分鐘，除此之外實(shí)施與實(shí) 施例1同樣的方法。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = 0. 20。[比較例2]中空內(nèi)液使用DMAC50重量％水溶液，使紡絲速度為45m/分鐘，除此之外實(shí)施與實(shí) 施例1同樣的方法。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = -0. 21。[比較例3]中空內(nèi)液使用DMAC50重量％水溶液，使干燥溫度為120°C，除此之外實(shí)施與實(shí)施 例1同樣的方法。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = 0. 05。[比較例4]中空內(nèi)液使用DMAC50重量％水溶液，使干燥時(shí)間為250秒，除此之外實(shí)施與實(shí)施 例1同樣的方法。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = 0. 04。[比較例5]中空內(nèi)液使用DMAC50重量％水溶液，使干燥溫度為190°C，除此之外實(shí)施與實(shí)施 例1同樣的方法。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = 0. 06。[比較例6]中空內(nèi)液使用0獻(xiàn)050重量％水溶液，調(diào)整制膜原液、中空內(nèi)液的吐出量使得干燥 后的膜厚為45 μ m、內(nèi)徑為185 μ m,除此之外實(shí)施與實(shí)施例1同樣的方法。在該紡絲條件下， H/V-T/4 = -0. 16。[比較例7]制作由PES(住友化學(xué)公司制，^ S力二夕七A 4800P) 17重量份、PVP(ISP公司 制，K-90)4重量份、DMAc(矢〉夕‘化學(xué)，試劑特級(jí))79重量份構(gòu)成的制膜原液。中空內(nèi)液使 用DMAC30重量％水溶液，從縫寬50 μ m的噴絲頭吐出。此時(shí)，吐出時(shí)的制膜原液的溫度為 40°C。使吐出的原液經(jīng)過(guò)用罩覆蓋的落下部而浸漬到由水形成的60°C的凝固浴中，使其凝
15固。此時(shí)，使氣隙長(zhǎng)為200mm，紡絲速度為30m/分鐘。進(jìn)行水洗、干燥，得到血液處理膜。其 中干燥溫度為160°C，干燥時(shí)間為100秒，調(diào)整制膜原液、中空內(nèi)液的吐出量使得干燥后的 膜厚為35 μ m、內(nèi)徑為185 μ m。在該紡絲條件下，H/V-T/4 = -0. 35。由所得到的中空纖維 膜組裝有效膜面積1. 5m2的血液處理器(人工腎臟)。[比較例8]制作由PES (住友化學(xué)公司制，U * ”先A 4800P) 17重量份、PVP (ISP公司制， K-90) 0. 8重量份、PVP (ISP公司制，K-30) 3. 2重量份、DMAc (今ν夕‘化學(xué)，試劑特級(jí))79重 量份構(gòu)成的制膜原液。中空內(nèi)液使用DMAC30重量％水溶液，從縫寬50μπι的噴絲頭吐出。 此時(shí)，吐出時(shí)的制膜原液的溫度為40°C。使吐出的原液經(jīng)過(guò)用罩覆蓋的落下部而浸漬到由 水形成的60°C的凝固浴中，使其凝固。此時(shí)，使氣隙長(zhǎng)為200mm，紡絲速度為30m/分鐘。進(jìn) 行水洗、干燥，得到血液處理膜。其中干燥溫度為160°C，干燥時(shí)間為100秒，調(diào)整制膜原液、 中空內(nèi)液的吐出量使得干燥后的膜厚為30 μ m、內(nèi)徑為185μπι。在該紡絲條件下，H/V-T/4 =-0. 25。由所得到的中空纖維膜組裝有效膜面積1. 5m2的血液處理器(人工腎臟)。如表1和表2所示，總平均粗度(Tav)為100 200nm的原纖維以膜厚方向的外 側(cè)平均粗度(To)與內(nèi)側(cè)平均粗度(Ti)的比(To/Ti)在2以下的方式配置而成的中空纖維 膜，即便是膜厚低于40 μ m的薄膜，伸長(zhǎng)率也很高，為50 %以上，在假設(shè)了苛刻條件的滲漏 試驗(yàn)中也顯示出很高的耐沖擊性。尤其是對(duì)于Bis-PSf，這種傾向很顯著，同樣地，對(duì)PSf也 確認(rèn)到了聚合物固有的機(jī)械物性的影響。另外，分級(jí)性的指標(biāo)值也顯示出遠(yuǎn)超過(guò)100的較 高的分級(jí)性。另外，在表2中，存在原纖維的內(nèi)外粗度比(To/Ti)略微低于1、咋一看認(rèn)為均勻性 高的例子(比較例4和5)，但這是由于過(guò)度的干燥收縮的結(jié)果，或許是因?yàn)槠錈釟v程的影 響，伸長(zhǎng)率和分級(jí)性均受到了影響。[表1] 產(chǎn)業(yè)上的可利用件本發(fā)明的血液處理用多孔中空纖維膜在透析療法中使用時(shí)，中空纖維膜受到機(jī)械 性破損的危險(xiǎn)性較低，且對(duì)于尿毒物質(zhì)和有用蛋白的分級(jí)性優(yōu)異，因而在血液透析等體外 循環(huán)療法中可以安全且有效地使用。
權(quán)利要求
一種血液處理用多孔中空纖維膜，該血液處理用多孔中空纖維膜包含聚砜系聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮，且具有孔徑從膜厚方向的內(nèi)側(cè)向外側(cè)擴(kuò)大的梯度多孔結(jié)構(gòu)，其特征在于，該多孔結(jié)構(gòu)的膜厚為25μm以上且低于40μm，而且，總平均粗度為100～200μm的原纖維以膜厚方向的外側(cè)平均粗度To與內(nèi)側(cè)平均粗度Ti的比To/Ti在1以上、2以下的方式配置而成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的血液處理用多孔中空纖維膜，其中，所述原纖維的總平均面 密度ADav為2 60根/ μ m2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的血液處理用多孔中空纖維膜，其中，所述中空纖維膜的透 7K量為 5 450mL/m2/hr/mmHgo
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的血液處理用多孔中空纖維膜，其中，聚砜系聚合 物為雙酚型聚砜。
5.一種血液處理器，其通過(guò)如下方式制成將權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的多孔中 空纖維膜填充于筒狀容器中，其兩端部在用樹(shù)脂包埋后被加工成中空纖維膜的開(kāi)口端部， 然后在該兩端部裝填具有液體的導(dǎo)入或?qū)С鲇玫膰娮斓念^部帽。
全文摘要
提供一種血液處理用的多孔中空纖維膜，其即便為經(jīng)薄膜化的聚砜系中空纖維膜，在生產(chǎn)工序和輸送中或操作時(shí)也不易產(chǎn)生機(jī)械性損傷，而且分級(jí)性優(yōu)異。所述血液處理用多孔中空纖維膜包含聚砜系聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮，其具有孔徑從膜厚方向的內(nèi)側(cè)向外側(cè)擴(kuò)大的梯度多孔結(jié)構(gòu)，該血液處理用多孔中空纖維膜的特征在于，該多孔結(jié)構(gòu)的膜厚為25μm以上且低于40μm，而且，總平均粗度為100～200μm的原纖維以膜厚方向的外側(cè)平均粗度(To)與內(nèi)側(cè)平均粗度(Ti)的比(To/Ti)在2以下的方式配置而成。
文檔編號(hào)B01D69/08GK101888863SQ200880119280
公開(kāi)日2010年11月17日 申請(qǐng)日期2008年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者一貴浩, 日高秀敏 申請(qǐng)人:旭化成可樂(lè)麗醫(yī)療株式會(huì)社