專利名稱：高烏甲素作為催化劑制備手性α-羥基-β-二羰基化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種髙烏甲素作為催化劑制備手性a -羥基-3 -二羰基化合物的方法。
背景技術(shù)：
光學(xué)活性的a —羥基13 -二羰基結(jié)構(gòu)普遍存于天然產(chǎn)物及一些藥物分子和 農(nóng)藥分子結(jié)構(gòu)中；同時(shí)該結(jié)構(gòu)也是合成其它重要功能分子結(jié)構(gòu)中間體，如手性 二醇化合物的合成子。合成手性a -羥基-P -二羰基化合物最理想的方法是手 性催化氧化3 -二羰基化合物。
近年來，已有一些制備手性a -羥基-3 -二羰基化合物的方法。
有文獻(xiàn)報(bào)道了利用Davis試劑獲得手性ci-羥基-二羰基化合物的例子 (C力e瓜/fey. 1992， M， 919-934， /. As. C力e瓜5bc. 2000， M《8453-8463， ^rg yfeg". 2003， 0, 1-356.)，此方法操作較繁瑣，反應(yīng)條件較苛刻(-78 。C 0。C， NaHMDS為堿)，且所用的氧化劑為等量或過量的手性氧化劑，成本高， 不適合生產(chǎn)應(yīng)用。
文獻(xiàn)(尸roc. Jest/. 〃-SJ. 2004， 7W， 5810—5814， A/re^op丄
C/ e瓜2006， 7《391-396及/. ^7. O e瓜6bc 2006， 22《16488-16489) 報(bào)道了利用手性配體及金屬離子配合的Lewis酸為催化劑不對稱催化制備手性 a -羥基-f3 -二羰基化合物的方法，雖然用此方法可獲得高對映選擇性的產(chǎn)物 (〉90%^)，但所用手性配體及氧化劑價(jià)格昂貴，操作也較復(fù)雜。
W0 03/040083及J ^rg C力e瓜2004，8165-8167公開了直接使用不含金屬離子的金雞納生物堿及其衍生物為有機(jī)催化劑，有機(jī)過氧化物為氧化 劑，制備手性a-羥基-e-二羰基化合物的另一種方法，其中氧化產(chǎn)物收率一 般達(dá)80 90%，對映選擇性一般為50 80%ee。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種高烏甲素作為催化劑制備手性a-羥 基-二羰基化合物的方法，是利用一種二帖類生物堿一一高烏甲素為有機(jī)催 化劑，不對稱催化氧化P -二羰基化合物制備手性a -羥基-3 -二羰基化合物過 程的方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下<formula>formula see original document page 5</formula>
高烏甲素
e-二羰基化合物如下式(I )，
手性a -羥基-0 -二羰基化合物如下式(II )<formula>formula see original document page 5</formula>
式(I )和式(II)中
R,為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，節(jié)氧基，5或6元雜環(huán);
R2為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)垸基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán);R、為氫原子，烷基，垸氧基，環(huán)垸基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)； R4為氫原子，垸基，垸氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)； R,5為烷基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐基，5或6元雜環(huán)；
n為0 — 3的自然數(shù)，"*"表示化合物的手性中心。
本發(fā)明的制備過程如下
將e-二羰基化合物、高烏甲素和氧化劑在反應(yīng)溶劑中混合攪拌，薄層色
譜跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，分離得到手性a-羥基-二羰基化合物。 高烏甲素為催化劑，用量為O. 5 50mol%，優(yōu)選的為5 15moP/0。
氧化劑為有機(jī)過氧化物，包括叔丁基過氧化氫、異丙苯基過氧化氫、間氯 過氧化苯甲酸或過氧乙酸等。氧化劑與P-二羰基化合物用量摩爾比為1 20， 其中優(yōu)選的比例為氧化劑過量1 10倍。
所述的反應(yīng)溶劑為惰性溶劑，包括二氯甲烷、二溴甲烷、氯仿、二氯乙烷 或二溴乙烷等鹵代烴，苯、甲苯或二甲苯等芳香烴，正己烷或環(huán)己烷等烷烴； 其中，優(yōu)選的為鹵代烴。
反應(yīng)溫度在-78T: 25。C內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選的為0。C 2(TC。
本發(fā)明的有效效果是將易于獲得的二帖類生物堿高烏甲素開發(fā)為一種結(jié) 構(gòu)新穎的有機(jī)催化劑，提供了一種通過不對稱有機(jī)催化制備手性a -羥基-P -二羰基化合物的新方法。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合技術(shù)方案詳細(xì)敘述本發(fā)明的具體實(shí)施例，使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更 好的理解本發(fā)明。
實(shí)施例l: (-) 5-氯-l-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備將5-氯-l-茚酮-2-羧酸甲酯2. 24g (IO畫I)，高馬甲素O. 58g (l畫l) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15"C，加入叔丁基過氧化氫4. 50g (50mmo1)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉 水溶液50mL洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙 酸乙酯=3: 1)得白色固體2. 21g，收率92%， 65。/。ee。
'H NMR(400 MHz， CDCL) S 3.24 (d， /= 17. 6 Hz， 1H)， 3.71 (d， /=17. 6 Hz， 1H)， 3.75 (s， 3H)， 4.04 (bs， 1H)， 7.42 (d， / = 8.4 Hz， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.74 (d， /=8. 4Hz， 1H) ; MS (API-ES Positive) ， m/z (M+) : 240; HPLC(CHIRALCEL 0D-H， thexane/i-PrOH 二 90: 10， f low rate=l. OmL/min， 254nm) : Tl;(minor) = 13. 7min, "((major) 二 16. 9min.
實(shí)施例2: (-) 5-氯-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯2. 24g (lOmmol)，高烏甲素1.16g (2mmo1) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在12°C，加入叔丁基過氧化氫4. 50g (50rnmo1)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉 水溶液50mL洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙 酸乙酯二 3: 1)得白色固體2. 23g，收率93%， 66%ee。
實(shí)施例3: (-) 5-氯-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將5-氯-1-茚酮-2-羧酸甲酯2. 24g (lOmmol)，高烏甲素0. 29g (0. 5mmo1) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15。C，加入叔丁基過氧化氫4. 50g (50mmo1)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉 水溶液50mL洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙
酸乙酯二 3: 1)得白色固體2. 12g，收率89%， 62%ee。
實(shí)施例4: (-) 5-氯-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸乙酯的制備 將5-氯-1-茚酮-2-羧酸乙酯2. 38g (IO畫I)，高烏甲素0.58g (l腿ol) 加入到120raL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15°C，加入叔丁基過氧化氫9. OOg (lOOmmol)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10%亞硫酸氫 鈉水溶液50mLX2洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚 /乙酸乙酯=3: 1)得白色固體2.23g，收率88%， 65%ee。
NMR(400 MHz, CDC1》S 1.20 (t， /二 7. 2 Hz， 3H)， 3.23 (d， /= 17. 6 Hz, 1H), 3.70 (d' /二 17.6 Hz' 1H)， 4.01 (bs， 1H)， 4.19-4.25 (m， 2H)， 7.42 (d, /二8.4Hz， 1H) ， 7.50 (s， 1H) ， 7,74 (d， / = 8.4 Hz， 1H) ; MS
(API-ES Positive), m/z (M+) : 254; HPLC(CHIRALCEL 0D-H， / -hexane/j'-Pr0H =90: 10， flow rate二l. 0mL/min， 254nm) : 丁i'(minor) = 12. 2min， Tl((major) 二 15. 8min.
實(shí)施例5: (-) 5-氯-卜茚酮--2-羥基-2-羧酸異丙酯的制備
將5-氯-1-茚酮-2-羧酸異丙酯2. 52g(10mmo1)，高烏甲素0. 88g(l. 5mmo].) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15'C，加入叔丁基過氧化氫9.00g (lOOmmol)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10%亞硫酸氫 鈉水溶液50mLX2洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚 /乙酸乙酯二 3: 1)得白色固體2. 27g，收率85%， 68%ee。
'H NMR(400 MHz, CDC1:,) S 1.14 (d， /二6.4Hz， 3H) ， 1.21 (d， / = 6. 4Hz， 3H)， 3.22 (d' /=17.6Hz， 1H)' 3.67 (d， /=17.6Hz， 1H)， 4.06 (s， 1H)， 5.04-5.11 (m， 1H)， 7.41 (d, / 二 8.4 Hz， 1H) ， 7.50 (s， 1H) ， 7.73 (d， /=8.4Hz， 1H) ; MS (API-ES Positive), m/z(M+): 268; HPLC(CHIRALCEL 0D-H， /rhexane//-PrOH 二 90: 10， flow rate二l. 0mL/min， 254nm) : "'(minor) 二 8. 9min, tk (major) = 10. 8min.
實(shí)施例6: (-) 6-溴-l-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將6-溴-卜茚酮-2-羧酸甲酯2.68g (lO咖ol),高烏甲素O. 58g (l畫l) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15'C，加入叔丁基過氧化氫4. 50g (50mmo1)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉 水溶液50mL洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙 酸乙酯:3: 1)得白色固體2. 68g，收率95%， 78%ee。
'H雨R(400 MHz， CDCh) 5 3.20 (d， /二 17.6 Hz， 1H)， 3.67 (d， /= 17.6 Hz， 1H)， 3.75 (s， 3H)， 3.85 (bs， 1H)， 7.39 (d， / 二 8.4 Hz， 1H)， 7.78 (d， /=8.4Hz， 1H)， 7.93 (s， 1H) ; MS (API-ES Positive) ， m/z (M') : 284; HPLC (CHIRALCEL 0D-H， /Hiexane/i-PrOH 二 90: 10， flow rate=l. 0mL/min， 254nm) : "((minor) = 15. 5min， tk(major) = 19. Omin.
實(shí)施例7: (-) 6-溴-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸乙酯的制備
將6-溴-1-茚酮-2-羧酸乙酯2. 82g (IO翻I)，高烏甲素O. 58g (l翻l) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15t:，加入叔丁基過氧化氫9. 00g (lOOramol)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10%亞硫酸氫 鈉水溶液50mLX2洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙酸乙酯二 3: 1)得白色固體2. 53g,收率85%， 68%ee。 H醒R(400 MHz， CDC13) 5 1.19 (t， / = 7.2 Hz, 3H)， 3,19 (d， /二17.6 Hz， 1H)， 3.66 (d， /= 17.6Hz， 1H)， 4.05 (bs, 1H)， 4.20—4.26 (m， 2H)， 7.39 (d， /二8.4Hz， 1H)， 7.77 (d, / 二 8.4 Hz, 1H) ， 7.92 (s， 1H) ; MS (API-ES Positive), m/z (M+) : 298; HPLC(CHIRALCEL OD-H， /Hiexane/i-PrOH =90: 10， flow rate二l. OmL/min， 254nm) : tR(minor) =11.8min， tK(major) =14.2min.
實(shí)施例8: (-) 5-氯-6-溴-1-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將5-氯-6-溴-1-茚酮-2-羧酸甲酯3.02g (10,1)，高烏甲素0. 58g
(l醒ol)加入到120mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15。C，加入叔丁基過氧 化氫9.00g (lOOmmol)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10% 亞硫酸氫鈉水溶液50mLX2洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗 滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離
(石油醚/乙酸乙酯二 3: 1)得白色固體2.86g，收率90%， 75。/。ee。
'H固R(400 MHz， CDCl.,) 5 3.19 (d' /二 17.6 Hz， 1H), 3.66 (d， 17.6 Hz， 1H)， 3.76 (s， 3H), 3.96 (bs, 1H) ， 7.63 (s， 1H) ， 8.05 (s， 1H) ; MS (AP工-ES Positive), m/z (M+) : 318; HPLC(CHIRALCEL OD-H， /Hiexane/ -PrOH -:90: 10， flow mte二l. OmL/min， 254nm) : t K(minor) 二 16. 5min, t (major) 二 20. 9min.
實(shí)施例9: (-) l-茚酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將1--茚酮-2-羧酸甲酯1.90g (lO咖ol)，高烏甲素O. 58g (l翻l)加入到 150mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15°C，加入叔丁基過氧化氫4.50g (50mmol)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10%亞硫酸氫鈉
10水溶液50mL洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無水硫酸
鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油醚/乙
酸乙酯二 3: 1)得白色固體1.93g，收率94%， 68%ee。
'H麗R(400 MHz, CDC13) S 3.26 (d， 17. 6 Hz， 1H) ， 3.74 (d， /= 17.6 Hz， 1H)， 3.75 (s， 3H)， 3.94 (bs， 1H)， 7.44 (t， / 二 7.6 Hz， 1H)， 7.50 (d， /二7.6Hz， 1H)， 7.68 (t， /二7.6Hz' 1H), 7.81 (d， /二 7. 6 Hz， 1H); MS (API-ES Positive), m/z(M+): 206; HPLC(CHIRALCEL 0D—H ， /Hiexane: i-PrOH 二 95:5， flow rate 1. OmlVmin， 254nm) ， Tjminor) = 25.2min， tk (major) 二 28. 8min.
實(shí)施例10:(-)卜四氫萘酮-2-羥基-2-羧酸甲酯的制備
將l-四氫萘酮-2-羧酸甲酯2. 04g (IO畫I)，高烏甲素O. 88g (1.5,1) 加入到160mL氯仿中攪拌溶解，控制溫度在15。C，加入85%間氯過氧化苯甲酸 2.03g (lOmmol)，此混合物攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后用10%亞硫 酸氫鈉水溶液50mL洗滌反應(yīng)溶液，有機(jī)層分離，再分別用水和鹽水洗滌，無 水硫酸鈉干燥，過濾，真空下除去溶劑。固體產(chǎn)物通過硅膠柱色譜分離(石油 醚/乙酸乙酯二 3: 1)得白色固體1.91g，收率87%， 40%ee。
'H NMR(400 MHz, CDCl:i) 5 8.06 (d， /=7. 6Hz， 1H) ， 7.54 (t, /=7.4Hz， 1H)， 7.37 (t， /二7.6Hz， 1H) ， 7.28 (d' /二7.6Hz， 1H) ， 4.32 (bs， 1H)， 3.75 (s， 3H)， 3.12—3.16 (m， 2H)， 2.70-2.76 (m， 1H)， 2.22-2.29 (m， 1H); MS(API-ESPositive),m/z(M+):220;HPLC(CHIRALCEL0D-H ， n-hexane/i-PrOH = 90: 10， flow rate二l. 0mL/min， 254nm) : TR(minor)= 13. 2min, TR(major) 二 14. 8min.
權(quán)利要求
1. 一種高烏甲素作為催化劑制備手性α-羥基-β-二羰基化合物的方法，其特征在于制備過程如下將作為催化劑的高烏甲素、β-二羰基化合物和氧化劑在惰性溶劑中混合攪拌，薄層色譜跟蹤反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后，分離得到手性α-羥基-β-二羰基化合物；作為氧化劑的有機(jī)過氧化物與β-二羰基化合物用量摩爾比為1～20；反應(yīng)溫度在-78℃～25℃內(nèi)進(jìn)行；高烏甲素的用量為0.5～50mol％；β-二羰基化合物如下式(I)，手性α-羥基-β-二羰基化合物如下式(II)式(I)和式(II)中R1為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)；R2為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)；R3為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)；R4為氫原子，烷基，烷氧基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐氧基，5或6元雜環(huán)；R5為烷基，環(huán)烷基，芳環(huán)，芐基，5或6元雜環(huán)；n為0—3的自然數(shù)，“*”表示化合物的手性中心。
2 . 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于作為氧化劑的有機(jī)過氧化物是指叔丁基過氧化氫、異丙苯基過氧化氫、間氯過氧化苯甲酸或過氧乙酸。
3 . 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征還在于氧化劑與P -二羰基化合物用量比例為氧化劑過量1 10倍。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于惰性溶劑為鹵代烴、芳香烴或烷烴。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征還在于鹵代烴為二氯甲烷、二溴 甲烷、氯仿、二氯乙烷或二溴乙烷。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征還在于芳香烴為鹵代烴，苯、甲 苯或二甲苯；烷烴是指正己烷或環(huán)己烷。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于反應(yīng)溫度為0。C 2(TC。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征還在于高烏甲素的用量為5 15mol%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種高烏甲素作為催化劑制備手性α-羥基-β-二羰基化合物的方法，屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域。其特征是將β-二羰基化合物、高烏甲素和氧化劑在惰性溶劑中混合攪拌，薄層色譜跟蹤反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，分離得到手性α-羥基-β-二羰基化合物。惰性溶劑包括鹵代烴、芳香烴或烷烴等。作為氧化劑的有機(jī)過氧化物與β-二羰基化合物用量摩爾比為1～20，催化劑高烏甲素的用量為0.5～50mol％，反應(yīng)溫度為-78℃～25℃。高烏甲素從我國中西部的高烏頭中提取而得，臨床上作為鎮(zhèn)痛劑和局部麻醉藥使用，安全性高，無成癮性。將其開發(fā)為有機(jī)催化劑，是一種通過不對稱有機(jī)催化制備手性α-羥基-β-二羰基化合物的新方法。
文檔編號B01J31/02GK101503358SQ20091001068
公開日2009年8月12日 申請日期2009年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月10日
發(fā)明者孟慶偉, 斌 宮, 廉明明, 田 蘇, 健 都, 高占先 申請人:大連理工大學(xué)