專利名稱：一種福多司坦分子印跡聚合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種福多司坦分子印跡聚合物的制備方法，屬于新材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
福多司坦是一種新型的半胱氨酸衍生物。由日本SS制藥公司和Welfide共同研制 開(kāi)發(fā)。2000年，一種含有福多司坦的口服制劑組合物在日本獲得發(fā)明專利。2001年，作為 一種主要用于治療支氣管炎和呼吸道充血的新藥，福多司坦在日本首次上市銷售。目前，福 多司坦已經(jīng)在澳大利亞獲準(zhǔn)推薦使用。2003年，一種新的含有福多司坦的口服制劑組合物 已經(jīng)在中國(guó)獲得發(fā)明專利。但是由于福多司坦在體內(nèi)不易降解，代謝時(shí)間較長(zhǎng)，如果使用不 當(dāng)會(huì)造成殘留，因而對(duì)人、畜、環(huán)境造成損傷或污染。在52周的安全性評(píng)價(jià)研究中，研究者 觀察了福多司坦的長(zhǎng)期毒性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，持續(xù)給予毒性劑量(100，300，900mg ^kg-I), 300,900mg · kg-1劑量組雄性實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)攝水量增加，900mg · k_l劑量組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn) 腎臟重量增加，尿量增多，尿中Na+濃度上升等異常，以上不良反應(yīng)均可在4周恢復(fù)期內(nèi)緩 解或者恢復(fù)。在26周的安全性評(píng)價(jià)研究中，研究者觀察了福多司坦的長(zhǎng)期毒性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果 表明，持續(xù)給予毒性劑量(100，250，625mg · kg_l)，625mg · kg-1劑量組實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)部分 臨床檢查值異常，這些不良反應(yīng)均可在4周恢復(fù)期內(nèi)緩解或者恢復(fù)。目前，檢測(cè)福多司坦殘留方法中的分子印跡技術(shù)是一種基于分子識(shí)別基礎(chǔ)上化學(xué) 聚合物制備技術(shù)，因其內(nèi)部具有和目的分子互補(bǔ)的空間結(jié)構(gòu)和基團(tuán)，且具有“記憶”功能，所 以可特異的和模板分子發(fā)生作用，并可以通過(guò)相應(yīng)的方式洗脫，從而達(dá)到純化和富集目的 分子的作用。由于分子印跡聚合物是采用化學(xué)方法合成的，具有抵抗酸堿等惡劣環(huán)境的優(yōu) 點(diǎn)，可重復(fù)使用，所以應(yīng)用越來(lái)越廣泛。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的提供一種福多司坦分子印跡聚合物的制備 方法，該聚合物可以選擇性的結(jié)合福多司坦從而實(shí)現(xiàn)對(duì)福多司坦的濃縮，凈化，同時(shí)去除藥 品中雜質(zhì)影響，提高現(xiàn)有檢測(cè)方法的靈敏度。該分子的印跡聚合物可以用于固相萃取的固 定相，直接用于對(duì)福多司坦的分離和富集，同時(shí)也可以開(kāi)發(fā)成色譜的填料，用于痕量福多司 坦的檢測(cè)。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，其步驟為(1)將模板分子即福多司坦，功能單體甲基丙烯酸(MAA)和交聯(lián)劑乙二醇二甲基 丙烯酸酯(EGDMA)，按模板分子功能單體交聯(lián)劑摩爾比=1 2 8 20，混合溶解到 致孔劑中，致孔劑的成分是甲醇和甲苯的混合溶液，比例是1 1.4。當(dāng)模板分子為0.5mol， 時(shí)，致孔劑的體積為2. 5 5mL，加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN)；(2)通入氮?dú)? lOmin，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將反應(yīng)瓶封口，50 60°C水浴保溫反應(yīng) 24 48h，將合成的聚合物磨碎，除去細(xì)微的顆粒；(3)通過(guò)索氏萃取12 24h進(jìn)一步除去模板分子，萃取劑的組成為甲醇，醋酸混合液，比例為9 1 7 3，然后繼續(xù)用純甲醇提取去除乙酸分子；(4)提取結(jié)束后，將除去模板分子的聚合物的60°C真空干燥過(guò)夜至衡重，獲得福 多司坦的分子印跡聚合物。所述的制備的印跡聚合物表面具多孔結(jié)構(gòu)，平均孔徑均為4. 5nm.其中制備福多司坦印跡聚合物的最佳工藝條件為在上述步驟(1)和步驟(2) 中將模板分子即福多司坦，功能單體甲基丙烯酸(MAA)和交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯 (EGDMA)，按模板分子功能單體交聯(lián)劑摩爾比=1 2 8 20，混合溶解到甲醇和 甲苯的混合溶液2. 5 5mL，加入引發(fā)劑偶氮二異丁腈(AIBN)，密封后于55°C下聚合反應(yīng) 14h。所述的索氏萃取條件為，甲醇，醋酸混合溶液。比例為9 1 7 3萃取三次以上， 每次8 12個(gè)h，最后用純甲醇萃取1 2次，除去剩余的醋酸。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是制備的分子印跡聚合物表面具有多孔表面結(jié)構(gòu)，對(duì)福多司坦有 特異性吸附。通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)得該聚合物的最大吸附量為每克聚合物理論上吸附20. 19毫克福 多司坦。制備的福多司坦分子印跡聚合物可以作為固相萃取的填料，有效的凈化基質(zhì)，高效 富集福多司坦，結(jié)合已有檢測(cè)方法(如HPLC等)，顯著提高福多司坦殘留的檢測(cè)靈敏度和檢 測(cè)效率，其具有較大的推廣應(yīng)用價(jià)值。


下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。圖1是實(shí)施例1制得的福多司坦分子印跡聚合物掃描電鏡圖。圖2是實(shí)施例1制得的福多司坦分子印跡聚合物透射電鏡圖。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施 例。實(shí)施例1將福多司坦0. 5mmol, MAAlmmol, E⑶MAlOmmol混合，倒入甲醇，甲苯混合液2. 5ml 中，二者比例是1 1.4，室溫靜止半小時(shí)后，加入引發(fā)劑AIBN20mg。將以上混合液置入反應(yīng)瓶中，超聲脫氣lOmin。將脫氣的后的體系，通氮?dú)獬?5min。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下迅速封口。55°C水浴保溫反應(yīng)14h。得到反應(yīng)產(chǎn)物。反應(yīng)結(jié)束后，將制備的分子印跡聚合物磨碎，通過(guò)樣品篩分篩。通過(guò)丙酮沉降三次 后，干燥得到的聚合物，聚合物的粒徑在30-60um之間。通過(guò)索氏萃取12h，除去模板分子。 萃取的試劑為ISOmL甲醇，其中含醋酸10%。用甲醇洗脫殘留的醋酸。將除去模板分子的 分子印跡聚合物60°C真空干燥過(guò)夜，得到福多司坦分子印跡聚合物。所得福多司坦分子印 跡聚合物掃描電鏡圖見(jiàn)圖1。聚合物表面呈多孔結(jié)構(gòu)，孔徑分析測(cè)得聚合物的孔徑分布比較 集中于4. 5nm處。本實(shí)施例所用條件為制備福多司坦分子印跡聚合物的最佳條件。實(shí)施例2將福多司坦0. 5mmol, MAA2謹(jǐn)ol，E⑶MAl(tomol混合，倒入致孔劑甲醇，甲苯混合液 2.5mL中，二者比例是1 1.4，室溫靜止Ih后，加入引發(fā)劑AIBN20mg。將以上混合液置入反應(yīng)瓶中，超聲脫氣5min。將脫氣的后的體系，通氮?dú)獬?min。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下迅速封口。 60°C水浴保溫反應(yīng)Mh。反應(yīng)結(jié)束后，將制備的分子印跡聚合物磨碎，用標(biāo)準(zhǔn)篩分篩樣品。聚合物通過(guò)丙 酮沉降3次后，干燥得到的聚合物。通過(guò)索氏抽提萃取20h除去模板分子。萃取的試劑為 ISOmL甲醇，其中含醋酸20%。殘留的醋酸用甲醇洗脫1-2次。最后將除去模板分子的分 子印跡聚合物60°C真空干燥過(guò)夜，得到福多司坦分子印跡聚合物。所得到的聚合物的表面 呈現(xiàn)多孔結(jié)構(gòu)，其孔徑分布較集中，所得福多司坦分子印跡聚合物透射電鏡圖見(jiàn)圖2。實(shí)施例3將福多司坦0. 5mmol,MAA 4mol，E⑶MA IOmmol混合，倒入甲醇、甲苯混合液2. 5mL 中，二者的比例為1 1.4，室溫靜止Ih后，加入引發(fā)劑AIBN 20mg。將以上混合液置入反 應(yīng)瓶中，超聲脫氣lOmin。將脫氣后的體系，通氮?dú)獬鮨Omin。在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下迅速封口。 55 °C水域保溫反應(yīng)20h。反應(yīng)結(jié)束后，將制備的分子印跡聚合物磨碎，通過(guò)樣品篩分篩。通過(guò)丙酮沉降3次 后，干燥得到的聚合物。通過(guò)索式提取的方法萃取3 除去模板分子。萃取的試劑為180ml 甲醇，其中含醋酸30%。最后將除去模板分子的分子印跡聚合物60°C干燥過(guò)夜，得到福多 司坦分子印跡聚合物。電鏡觀察結(jié)果證明該聚合物是一種具有多孔結(jié)構(gòu)的物質(zhì)。實(shí)施例4將福多司坦0. 5匪ol，MAA 2mol，EGDMA IOmmol混合，倒入甲醇，甲苯混合液2. 5ml 中，二者的比例為2 3，室溫靜止Ih后，加入引發(fā)劑AIBN20mg。將以上混合液置入反應(yīng)瓶中，超聲振動(dòng)脫氣lOmin。將脫氣后的體系，通氮?dú)獬?IOmin0在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下迅速封口。60°C水域保溫反應(yīng)Mh。反應(yīng)結(jié)束后，將制備的分子印跡聚合物磨碎，通過(guò)樣品篩分篩。通過(guò)丙酮沉淀3次 后，干燥得到的聚合物。最后通過(guò)索式提取的方法除去模板分子。萃取的試劑為ISOmL的 甲醇，其中含醋酸30%，萃取的時(shí)間為20h。最后將除去模板分子的分子印跡聚合物60°C真 空干燥過(guò)夜，得到福多司坦分子印跡聚合物。實(shí)施例5將福多司坦0. 5mmol, MAA 2mol, E⑶MA IOmmol混合，倒入甲醇，甲苯混合液5mL 中，二者的比例為1 1.4，室溫靜止Ih后，加入引發(fā)劑AIBN 20mg。將以上混合液置入反應(yīng)瓶中，超聲振動(dòng)脫氣lOmin。將脫氣后的體系，通氮?dú)獬?IOmin0在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下迅速封口。55°C保溫反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，將制備的分子印跡聚合物磨碎，通過(guò)樣品篩分篩。通過(guò)丙酮沉淀3次 后，干燥得到的聚合物。最后通過(guò)索式提取的方法除去模板分子。萃取的試劑為ISOmL的 甲醇，其中含醋酸10%，萃取時(shí)間為15h。最后用甲醇洗脫殘留的醋酸。將得到的分子印跡 聚合物60°C真空干燥過(guò)夜。所得到的聚合物的表面多孔，且孔徑均一，具有實(shí)際意義。
權(quán)利要求
1.一種福多司坦分子印跡聚合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將模板分子即福多司坦，功能單體甲基丙烯酸和交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯，按 模板分子功能單體交聯(lián)劑摩爾比=1 3-4 10，混合溶解到致孔劑中，加入引發(fā)劑 AIBN (偶氮二異丁腈)；(2)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將反應(yīng)瓶封口，50-60°C水浴保溫反應(yīng)10-20h得到反應(yīng)產(chǎn)物；(3)將合成的聚合物磨碎后，通過(guò)索氏萃取，進(jìn)一步除去模板分子，然后繼續(xù)用純甲醇 提取去除乙酸分子；(4)提取結(jié)束后，將聚合物置于60°C真空干燥至衡重，最后獲得福多司坦的分子印跡 聚合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦分子印跡聚合物的制備方法，其特征是，當(dāng)模板分 子為0. 5mol時(shí)，致孔劑的體積為2. 5-5ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或者2所述的福多司坦分子印跡聚合物的制備方法，其特征是，所述 的致孔劑的成分為甲醇和甲苯的混合溶液，比例為1 1.4。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦分子印跡聚合物的制備方法，其特征是，所述的索 氏萃取，其條件為萃取三次以上，每次8-12h，最后用純甲醇萃取1-2次，除去剩余的醋酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦分子印跡聚合物的制備方法，其特征是，所述的索 氏萃取萃取劑的組成為甲醇，醋酸混合液，二者比例為10 1至6 3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的福多司坦分子印跡聚合物的制備方法，其特征是，所述的制 備的印跡聚合物，表面具多孔結(jié)構(gòu)，平均孔徑約為4. 5nm。
全文摘要
本發(fā)明提供一種福多司坦分子印跡聚合物的制備方法，屬于化學(xué)工程技術(shù)領(lǐng)域。具體為將模板分子福多司坦，功能單體甲基丙烯酸和交聯(lián)劑乙二醇二甲基丙烯酸酯按照摩爾比為1∶3-4∶10溶解，致孔劑為甲醇和甲苯的混合液，二者的比例為1∶1-3。加入引發(fā)劑AIBN(偶氮二異丁腈)后；50-60℃聚合反應(yīng)為10-20h。將產(chǎn)物磨碎，用甲醇醋酸溶液抽提數(shù)次除去模板分子，60℃真空干燥，得到福多司坦分子印跡聚合物。本發(fā)明制得的福多司坦聚合物可應(yīng)用于環(huán)境中或藥品中福多司坦殘留檢測(cè)及痕量福多司坦的富集，具有快速、靈敏、準(zhǔn)確、回收率高，重現(xiàn)性好，靈敏度高的優(yōu)點(diǎn)，較大的應(yīng)用價(jià)值和市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)B01J20/28GK102060958SQ20101054049
公開(kāi)日2011年5月18日 申請(qǐng)日期2010年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月11日
發(fā)明者代林楓, 劉冬青, 李愛(ài)梅, 董嬌嬌, 顏范勇 申請(qǐng)人:天津工業(yè)大學(xué)